La maladie d Alzheimer, décrite pour la première fois par le psychiatre du même nom en 1907, après avoir étudié le cerveau d une de ses patients

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1 Introduction 1

2 La maladie d Alzheimer, décrite pour la première fois par le psychiatre du même nom en 1907, après avoir étudié le cerveau d une de ses patients décédée à 56 ans, suite à la perte précoce et progressive de l ensemble de ses facultés mentales, est aujourd hui un problème majeur de santé publique dans les pays développés et sous développés. Aujourd hui, du fait du vieillissement de la population et des progrès diagnostiques, de plus en plus de personnes âgées -mais parfois plus jeunes également- sont les victimes de cette «épidémie silencieuse», dont le coût est pratiquement équivalent à celui des maladies cancéreuses et cardiovasculaires réunies. Il s agit d une maladie neurodégénérative qui détruit progressivement et de façon irréversible l'ensemble des fonctions intellectuelles. Les auteurs ont pu distinguer trois grandes étapes dans la connaissance et l'approche de cette pathologie dont la prévalence et l'incidence augmentent de façon exponentielle avec l'âge : la première étape depuis Alzheimer jusqu'aux années 1980 est la période descriptive. Elle démontre que les formes à début précoce et à début tardif sont caractérisées par deux types de lésions cérébrales : les plaques amyloïdes extracellulaires et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) intraneuronale. La seconde étape, de 1984 à 2004, est analytique. Elle met en évidence que la protéine amyloid protein precursor (APP) joue un rôle central dans l'étiologie. Cette période est marquée par la définition de critères diagnostiques rigoureux, le développement de techniques d'imagerie morphologique et métabolique, de marqueurs biologiques, l'apparition de traitements symptomatiques qui régulent mieux les taux d'acétylcholine et de glutamate. Parallèlement, la convergence des données épidémiologiques dans les pays développés permet de réaliser l'importance du fardeau socioéconomique de la MA et des syndromes apparentés : cas en 2

3 France en 2006, environ nouveaux cas chaque année. Cette prise de conscience par tous les acteurs de santé se manifeste par des mesures financières et sociales d'accompagnement et l'installation de réseaux de soins à partir des Centres mémoire de ressources et de recherche (CMRR). La dernière étape qui vient de démarrer correspond à une nouvelle ère, faite de diagnostics précoces associés au concept de mild cognitive impairment (MCI) et d'essais thérapeutiques issus du consensus selon lequel APP et la protéine tau sont les deux cibles thérapeutiques les plus pertinentes. Malgré les grands progrès thérapeutiques et cliniques qu elle a connue au cours de ces dernières décennies, avec l apparition de médicaments dont l efficacité est établie, bien que limitée, ainsi que des tests plus performants et une meilleure connaissance des facteurs en cause, cette démence représente toujours une énigme qui motive des groupes de chercheurs et praticiens du monde entier à dévoiler ses secrets et trouver le bon remède. La population marocaine est aussi concernée, bien que ce sujet ne bénéficie pas encore d une bonne information et sensibilisation dans notre société et connaît toujours des problèmes à cause de la sous médicalisation et le faible niveau sanitaire du pays. Les objectifs de ce travail seront l évaluation de la prise en charge médicamenteuse de la maladie d Alzheimer au Maroc en étudiant l évolution d une série de 109 cas de patients déments sous les différents traitements prescrits au centre de mémoire de Rabat, afin de reconnaître facilement, traiter efficacement et, bien sûr prévenir, améliorer la prise en charge des patients et les aider eux comme leurs familles, dans l épreuve de cette démence mystérieuse. 3

4 Rappel sur la maladie d Alzheimer 4

5 Historique de la maladie d Alzheimer 5

6 La maladie d Alzheimer est sortie de son ghetto, Pendant plus d un demi-siècle, ce nom n évoquait aux neuropsychiatres avertis (parmi lesquels il fallait compter quelques neuropathologistes) qu une démence dégénérative rare «du présénium» (c est-à-dire survenue avant 65 ans). La «démence sénile», plus tardive, était considérée comme une entité différente, dont le mécanisme relevait surtout (sinon exclusivement) de facteurs vasculaires. Depuis trente ans, une véritable révolution conceptuelle - qui s est révélée très fructueuse - s est opérée silencieusement. Alzheimer travaillait dans l un des meilleurs laboratoires de son temps, où avait exercé Nissl. Les techniques de coloration à l aniline, découvertes de la chimie y étaient appliquées aussi bien que les imprégnations argentiques des alchimistes italiens et espagnols. Alzheimer lui-même, son maître Kraepelin et toute son école, étaient en outre de remarquables neuropsychiatres, et les cas qu ils examinaient avaient été l objet d explorations cliniques aussi poussées qu il était 6

7 possible de l imaginer au début du siècle. L histoire de la découverte de la maladie d Alzheimer suggère aussi que des critères peu scientifiques (voire totalement extrascientifiques) peuvent intervenir dans la définition d une maladie et influencer durablement les conceptions à son sujet. Il existait au début du siècle, deux grandes écoles de neuropsychiatrie et neuropathologie en Europe centrale : celle de Kraepelin à Munich, dont l élève était Alzheimer, et celle de Pick à Prague, où travaillait Fisher. Alzheimer décrivit en 1907 une patiente atteinte d une démence dont les premiers symptômes étaient apparus à 51 ans, et chez laquelle il avait observé des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires. Plusieurs auteurs avaient déjà observé les plaques séniles, notamment Fisher qui les avait vues dans 12 cas d une démence survenant chez les sujets âgés (et qu il avait appelée «presbyophrénie»), publiant lui aussi ses observations en Alzheimer et les membres de son équipe hésitèrent sur la signification qu ils pouvaient donner à leur observation. Devaientils la considérer comme une maladie autonome du sujet jeune, ou bien comme un cas particulier de la «presbyophrénie» décrite par Fisher, et donc une «maladie de Fisher», comme on commençait à le dire. Dès 1911, il fut montré (par des élèves de Kraepelin) que des dégénérescences neurofibrillaires étaient aussi présentes chez les sujets âgés atteints de «maladie de Fisher».Rien ne s opposait dès lors à ce que les deux maladies soient reconnues comme voisines, ou tout au moins appartenant au même groupe. Et pourtant, Kraepelin sépara formellement, dans son traité de Psychiatrie de 1912, la maladie d Alzheimer et les démences séniles. Les écoles de Kraepelin et de Pick se disputaient une chaire importante à Breslau (aujourd hui Wroclaw, en Pologne). Ce fut Alzheimer (et donc Kraepelin) qui l emporta. Des facteurs de politique médicale ne sont probablement pas seuls à rendre compte de l opposition entre démence sénile et maladie d Alzheimer faite 7

8 par Kraepelin, et reprise sans discussion par la majorité des écoles européennes, mais il est possible qu ils soient intervenus. Il est possible aussi que l opposition entre la maladie d Alzheimer, rare démence dégénérative incurable, et la démence sénile, maladie de mécanisme vasculaire bien plus fréquente, ait été perpétuée car elle était commode : elle justifiait les tentatives de traitement des démences séniles par des médicaments «à effet vasculaire», les seuls disponibles pendant longtemps. 8

9 Données épidémiologiques et facteurs de risque de la M.A 9

10 La maladie d Alzheimer (MA) est fréquente, surtout chez les personnes âgées. Les études de prévalence et d incidence annuelle fournissent en effet les chiffres des démences, toutes causes confondues, et dans certains cas seulement, concernent la MA. Les chiffres obtenus au cours d une enquête épidémiologique doivent donc être considérés avec réserve, tant les biais méthodologiques sont nombreux, ce qui rend difficile la comparaison d une étude à l autre. Épidémiologie : On estime entre à le nombre de personnes démentes en France, toutes étiologies confondues, dont 70 % de femmes et 64 % de personnes âgées de plus de 80 ans [71, 184]. Globalement, on estime ainsi que 1 % de la population âgée de 60 ans et 30 % de la population âgée de plus de 85 ans sont atteints de la MA. [70] Il est important de réaliser l augmentation considérable du nombre des sujets âgés de plus de 65 ans (en France, de 14 % en 1990 à 20 % en 2015). Aux États- Unis, on estime que cette population, actuellement de 35 millions, aura doublé d ici environ 40 ans et, parallèlement, le nombre de sujets déments [1]. La dernière analyse internationale reposant sur une méthodologie de consensus entre experts (Delphi consensus) (Ferri et coll., 2005) donne une estimation au niveau mondial du nombre de cas de démence, avec 24,3 millions de cas et près de 4,6 millions de nouveaux cas chaque année, correspondant à un nouveau cas toutes les 7 secondes. Le nombre de cas attendus va doubler tous les 20 ans, avec plus de 80 millions de cas en 2040 [184]. Au Maroc, on peut estimer le nombre de malades atteints d Alzheimer à cas si on estime le nombre de personnes de plus de 65 ans de et la prévalence de 5% au-delà de cet âge. 10

11 Les données épidémiologiques les plus reproductibles, issues de populations européennes et américaines, sont aujourd hui l augmentation exponentielle de prévalence et d incidence avec l âge, qui doublent par tranches de 5 ans entre 65 ans et 85 ans, la plus forte prévalence est féminine, la plus grande fréquence des débuts précoces est dans les formes familiales [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. Dans ces cohortes, la MA représente environ deux tiers des cas de démences et seul le Japon fait exception avec une proportion de démences vasculaires proche de 50%. Certaines variantes épidémiologiques peuvent être attribuées à des facteurs ethniques. - La prévalence varie selon les pays entre 1 et 5,8 % d une population âgée de 65 ans et plus, cette variation étant en partie liée à des différences de définition et d identification des cas. Elle augmente considérablement avec l âge, pour passer de moins de 0,1 % avant 50 ans à 1-2 % à 65 ans, et % après 85 ans. [9, 3, 7]. - L incidence des démences est estimée à nouveaux cas par an en France dont cas de maladie d Alzheimer, [71] cette dernière augmenterait très fortement avec l âge, pour varier de 100 à pour habitants par an entre 65 et 95 ans [2, 6]. On peut donc estimer que la probabilité pour un individu d être atteint de MA varie de 3 à 30% entre 70 et 85 ans. Dans les registres où l affection «démence sénile et présénile» est la cause principale du décès, le taux annuel de mortalité est de 4 pour 1 million aux États- Unis, et augmente régulièrement avec l âge [10]. L influence de l âge précoce de survenue de la maladie sur son évolutivité est controversée, mais plusieurs études ont conclu à une diminution de l espérance de vie dans les formes de MA à début précoce. Dans l étude de Rochester, les femmes 11

12 atteintes de MA ont une durée de vie supérieure à celle des hommes atteints de la même démence [5]. La plupart des auteurs s accordent pour distinguer deux formes de MA, sporadique et familiale. Les études de jumeaux suggèrent que l affection n est pas expliquée par un seul gène à transmission dominante autosomique. Il a été montré que le risque cumulatif, augmentait de façon exponentielle de 5 % à 70 ans à 40 % à 95 ans chez les apparentés au premier degré [11]. Chez les individus ayant des antécédents familiaux de démence, le risque, toujours nettement supérieur aux sujets contrôles, est estimé à 2-5 % à partir de 70 ans pour les parents au premier degré, et atteindrait près de 50 % après 85 ans [12]. Facteurs de risque : Comme nous l avons vu précédemment, l âge constitue le principal facteur de prédisposition de la MA. Les facteurs génétiquement déterminés comme les antécédents familiaux de démence et de trisomie 21, l homozygotie ε4 ε4 de l apoe sont devenus des facteurs de risque établis. La prépondérance féminine de l affection est signalée dans de nombreux travaux mais non dans tous, cette discordance reflétant probablement des biais de recrutement. On retrouve la même discordance pour le rôle de l âge de la mère à la naissance, les antécédents de traumatisme crânien, et de pathologie thyroïdienne, dysimmunitaire, virale ou psychiatrique. [71] De multiples autres facteurs de risque ont été décrits : - Des facteurs vasculaires sont incriminés, ainsi il semblerait que le risque de MA augmente avec le degré d athérome carotidien, que le traitement de l HTA systolique réduit significativement le risque de démence, et que la présence de 12

13 lésions vasculaires influencent le cours évolutif de la MA. Il faut aussi dire que, par le seul effet du hasard, les deux processus d altération du fonctionnement cognitif (dégénératif et vasculaire), coexistent chez un grand nombre de sujets âgés. [174] - De façon surprenante, plusieurs études concordantes, ont révélé une grande fréquence de la démence dans les groupes de faible niveau socioculturel. Une telle constatation a fait naître bien des réserves. De nombreux biais méthodologiques sont en effet possibles. Rappelons, par exemple, que les tests psychométriques utilisés pour le dépistage des démences au cours des enquêtes épidémiologiques (et notamment le MMSE de Folstein) sont très sensibles au niveau d éducation. Il a été suggéré que ces tests dépisteraient plus rapidement le dément de faible niveau d éducation que les autres. Un gain de quelques mois -ou même de quelques années- pourrait conduire à des différences de prévalence importantes, d autant plus que les taux de morbidité augmentent rapidement avec l âge. Certains auteurs ont suggéré que l apprentissage permettrait, en favorisant le développement de nombreuses connexions neuronales, de retarder les conséquences de la désorganisation des réseaux induite par la MA. Certains facteurs de risque ont été suggérés par quelques études, sans pourtant être confirmés par l ensemble des auteurs. Citons, sans être exhaustifs : - Les traumatismes crâniens : pourraient être un facteur causal en raison de la surexpression du précurseur de la protéine Aβ, l APP, démontrée au décours de traumatismes mortels ; les boxeurs peuvent développer une affection voisine de la maladie d Alzheimer, souvent associée à un syndrome extrapyramidal (démence pugilistique) ; - La vie en milieu rural (mais l âge et l éducation peuvent constituer des biais importants) ; 13

14 - La gaucherie : il n est pas exclu qu elle puisse perturber certains tests psychométriques ; - Les antécédents psychiatriques, notamment de dépression. Nous verrons que la dépression est très fréquente au début de la MA, dont le développement est particulièrement insidieux. On peut donc penser que la dépression n est souvent que révélatrice. Il a aussi été suggéré qu elle est associée à la MA parce qu elle est liée à certains des déficits en neurotransmetteurs survenant dans cette affection ; - L aluminium (susceptible d induire expérimentalement des anomalies neurofibrillaires voisines des dégénérescences neurofibrillaires de la MA, mais qui en sont différentes ; de plus, il s agit d un métal ubiquitaire, difficile à doser sans que des contaminations se produisent et la grande majorité des études sont entachées de biais méthodologiques) ; - Les solvants organiques : depuis plusieurs années, la plus grande fréquence de manifestations neurologiques ou neuropsychiatriques chez les personnes exposées aux solvants organiques a été rapportée. Une prévalence élevée de MA (risque relatif de 2,3 dans l ensemble de la population, de 6 chez les hommes) a été rapportée dans les études cas témoin américaine de Kukull et al. (1995). Les résultats de cette équipe pourraient toutefois n être dus qu à un simple biais de sélection ; - Le stress oxydatif est aussi considéré comme facteur favorisant l atteinte de la maladie d Alzheimer. Dans la majorité des cas, pourtant, aucun facteur de risque ne peut être mis en évidence. Les faibles effectifs de la plupart des études, qui n auraient souvent permis de reconnaître que des facteurs de risque très puissants, la méthodologie 14

15 parfois insuffisante, sont responsables des incertitudes persistant sur de nombreux points. [13] Facteurs protecteurs : Actuellement, aucune preuve solide ne démontre qu'il existe des moyens de prévenir la maladie d'alzheimer. Certaines pistes de recherche sont cependant encourageantes. On cite à titre d exemple: - Le régime méditerranéen parait jouer un rôle protecteur contre la MA comme le signale une nouvelle étude américaine [173] : une réduction de 20 à 40% du risque de la maladie d Alzheimer. Ce dernier est caractérisé par : une forte consommation de légumes, légumineuses, fruits et céréales, d'acides gras insaturés (sous forme d'huile d'olive dans les vinaigrettes et pour la cuisson) associée à une faible consommation de graisses saturées ; une consommation modérée de poisson ; une consommation faible à modérée de produits laitiers (fromages ou yaourts); une faible consommation de viande et de volaille ; une consommation régulière et modérée d'alcool, surtout sous la forme de vin et en général aux repas. Il englobe ainsi la plupart des composants alimentaires potentiellement bénéfiques pour la MA et les performances cognitives. Dans cette étude portant sur l'association entre régime méditerranéen et risque de MA, sujets âgés, non déments, vivants dans une communauté de New York, ont été évalués tous les18 mois, 262 sujets ont développé une MA durant les 4 années de suivi. Il a été montré qu'une meilleure adhérence au régime méditerranéen est associée à un moindre risque de MA. L'analyse des composants alimentaires individuels montre que les 2 éléments majeurs de l'effet protecteur du régime méditerranéen seraient représentés par une consommation faible à modérée 15

16 d'alcool et une forte consommation de légumes. Cependant, d'autres analyses suggèrent que le régime méditerranéen dans sa globalité serait plus efficace que la somme de ses composants individuels... [173]. - Un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens paraît avoir un rôle protecteur encore plus puissant comme viennent de le montrer plusieurs études rétrospectives [173], le plus souvent transversales. Le risque relatif était réduit à 0.65 après un traitement de moins de 2 ans, à 0.40 lorsque le traitement avait dépassé cette durée. La réduction de risque associée à un traitement par l aspirine était aussi significative, mais plus faible (risque relatif : 0.74), alors qu un simple antalgique (l acétaminophène) n avait pas d effet. Ces résultats très intéressants, qui pourraient être expliqués par la réduction du processus inflammatoire chronique mis en évidence au sein des plaques séniles, font espérer une prévention efficace (permettant au moins le ralentissement du processus pathologique) ; - Le traitement par les antioxydants ; une étude sur 4570 personnes âgées montre que la prise conjointe de vitamine E (400UI = 266mg) et de vitamine C (500mg), par leurs propriétés anti-oxydantes, réduirait de 70 % le nombre de nouveaux cas de maladie d'alzheimer. Des doses plus faibles ou les vitamines prises isolément, n'auraient pas d'efficacité. Les recherches se poursuivent pour confirmation et précision des doses optimales (e-santé 27/02/04). - Le traitement par les œstrogènes : plusieurs études transversales et utilisant la technique des cas témoins (quatre ont été publiées) ont montré que le risque relatif de la MA était abaissé d au moins 45 chez les femmes traitées par œstrogènes après la ménopause. L ensemble de ces observations encourageantes peuvent être critiquées, car les personnes suivies au cours d études prospectives différent souvent de la population générale transversale en ce qui concerne les liens de causalité entre une maladie et 16

17 un traitement. L information n est certainement pas recueillie aussi facilement chez un patient de MA et chez une personne de contrôle. Ces résultats devront être vérifiés par les études contrôlées en cours. [13] - Entraînement mental : Des recherches indiquent que le fait de rester en forme mentalement pourrait retarder la démence. C'est le cas notamment de la fameuse «Nun Study» portant sur la maladie d'alzheimer [179]. Cette étude est en cours depuis 1986 auprès de 678 religieuses de l'ordre des School Sisters of Notre Dame, une communauté où l'âge moyen est de 85 ans et où plusieurs ont plus de 90 ans. Chez ces religieuses, le taux de la maladie d'alzheimer est nettement plus bas que celui de la population en général et, fait significatif, beaucoup d'entre elles sont très instruites et mènent des activités intellectuelles fort exigeantes pour leur âge. Des chercheurs croient donc que le fait de garder un esprit actif tout au cours de sa vie favorise le maintien et la croissance de connexions entre les neurones, ce qui retarderait la démence. Par ailleurs, certains estiment qu'un haut degré d'instruction aiderait à réussir plus facilement les tests cognitifs utilisés pour diagnostiquer la démence et permettrait ainsi de dissimuler plus longtemps la présence de la maladie. 17

18 Données génétiques de la M.A 18

19 Anomalies génétiques et formes cliniques des M.A familiales Tableau I : Facteurs génétiques et maladie d Alzheimer. Gènes APP PS1 PS2 APOE Chromosome Transmission AD AD AD +/- POLY Mutation (N) Âge de début > 40 Fréquence (N familles) > 20 > 100 < 10 (Volga) AD : Autosomique dominant Le tableau I résume les caractéristiques des principales formes de MA à transmission génétique connues à ce jour. Quatre gènes sont aujourd hui impliqués dans le développement de la MA. Trois semblent favoriser le développement précoce de la maladie chez des sujets de moins de 60 ans : le gène de l APP (amyloid precursor protein) lié au chromosome 21 ; le gène de la préséniline 1 (PS1) lié au chromosome 14 ; le gène de la préséniline 2 (PS2) lié au chromosome 1. Le gène de l APP est classiquement associé aux formes précoces de MA avec sept mutations de pénétrance complète rapportées dans une vingtaine de familles. Les gènes des présénilines sont associés à environ la moitié des formes précoces de MA avec actuellement 54 mutations décrites pour PS1 et seulement trois pour PS2. 19

20 Environ 70 % des mutations des gènes présénilines semblent génétiquement spécifiques à un individu ou une famille, ce qui rend irréaliste tout dépistage systématique des formes précoces de MA [14]. En France, on estime à environ 1000 le nombre des cas de MA précoce à transmission dominante autosomique. Le quatrième gène, lié au chromosome 19, détermine les trois isoformes ε 2, ε 3, ε 4 de l apolipoprotéine E (Apo E), protéine impliquée dans le métabolisme lipidique, dont l allèle ε 4 est associé aux formes tardives de MA. L allèle ε 4 est présent chez 45 à 60 % des MA contre 20 à 30 % dans la population générale, et la forme homozygote dans 12 à 15 % contre 2 à 3%, respectivement [14]. Le risque de MA est plus élevé pour les homozygotes E4E4 et varie pour certains en fonction de l âge : plus élevé entre 60 et 69 ans (x4) qu avant 60 ans ou après 80 ans (x2). L apoe4 n étant ni nécessaire, ni suffisant pour développer la MA, il n est pas recommandé de l utiliser à des fins de dépistage diagnostique [15], bien que le génotypage augmente la sensibilité et la spécificité du diagnostic de MA chez les déments. Contrairement aux précédents, le gène de l apoe4 est considéré comme un facteur de risque majeur de la maladie chez les Caucasiens, indépendant du sexe, rendant compte d une agrégation familiale importante. L allèle ε 4 pourrait influencer la sévérité des troubles mnésiques, du déficit cholinergique, de l atrophie hippocampique, ainsi que la rapidité du déclin cognitif [16]. Il pourrait aussi jouer un rôle dans la modulation de l âge de survenue des formes génétiquement déterminées. L allèle ε 2 semble jouer un rôle protecteur quels que soient les groupes ethniques, mais les populations afro-américaines et hispaniques auraient un risque accru de MA, indépendant du génotype de l apoe. Dans la trisomie 21, le sexe mâle et la présence d un allèle apoe4 favoriseraient un début 20

21 précoce de la maladie [17].Un autre gène de susceptibilité lié au chromosome 12 a été rapporté. Cette hétérogénéité génétique indique que la MA peut découler d anomalies génétiques différentes selon les cas, qu elle peut paraître génétiquement simple ou complexe, qu elle peut comporter des gènes déterminants et d autres de susceptibilité ou de protection. On ne peut donc exclure que la MA soit liée à plusieurs gènes, ou que l expression de ce ou ces gènes et leur pénétrance soient variables. On ne peut pas davantage écarter le rôle de facteurs liés à l environnement [18]. 21

22 Données neuropathologiques 22

23 Dans ce chapitre, nous nous proposons de décrire la neuropathologie clinique, ainsi que les caractéristiques des principales lésions observées au cours de la maladie d Alzheimer, du point de vue histologique et moléculaire. A/ Critères neuropathologiques de la M.A : Les premiers critères de diagnostic neuropathologique de la maladie d Alzheimer ont été élaborés par le National Institute on Aging (NIA) Workshop en 1985 [19]. Peu discriminatifs, ils furent peu utilisés. Le CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease) entreprit une nouvelle étude qui aboutit à la constitution de nouveaux critères [20]. L établissement du diagnostic dépendait des informations cliniques et d un score dépendant de l âge et du nombre de plaques séniles néocorticales. L année de la sortie du rapport du CERAD, Braak et Braak (1991) publièrent une étude démontrant qu il était possible de distinguer des stades (I à VI) associant le nombre de lésions neurofibrillaires, leur localisation et trois degrés de sévérité de la démence [21]. Finalement la NIA-Reagan Consensus Conference redéfinit une stratégie considérant à la fois les critères du CERAD et ceux de Braak et Braak. Les lésions types de la maladie d Alzheimer doivent être comptées dans différentes aires corticales, dans la formation hippocampique, dans la substance noire et le locus coeruleus. La présence de corps de Lewy mis en évidence par immunohistochimie peut compléter les données neuropathologiques [22]. 23

24 B/ Caractéristiques histologiques de la M.A : Les principales lésions de la maladie d Alzheimer sont les plaques séniles, les lésions neurofibrillaires et les dégénérescences granulovacuolaires (fig. 1, 2, 3, 4, 5). D autres altérations sont aussi fréquemment observées, telles que les filaments neuritiques dans le neuropile (threads) et l angiopathie dyshorique. Une importante atrophie corticale (fig. 6), une perte neuronale et une prolifération astrogliale réactionnelle sont généralement associées à ces lésions. Notons que le diagnostic neuropathologique de la maladie d Alzheimer reste encore aujourd hui principalement fondé sur une quantification des lésions neurofibrillaires et des plaques séniles [23, 22] Lésions neurofibrillaires Ces lésions sont composées de filaments protéiques arrangés en «faisceaux» à l intérieur des neurones en voie de dégénérescence (fig. 1, 5). Il existe de nombreuses façons de les mettre en évidence en histologie classique ; les imprégnations argentiques (Bielschowsky, Gallyas, Globus (fig. 1)) et la thioflavine S (fig. 2, 5) sont largement utilisées ; plus récemment, la mise au point d anticorps dirigés contre certains composants moléculaires des lésions neurofibrillaires a ouvert la voie à des études plus détaillées de la structure fine et de la distribution de telles lésions [24,25]. À l échelle ultrastructurale, les lésions neurofibrillaires sont composées de paires de filaments hélicoïdaux résultant de l agrégation de filaments pathologiques d environ 20 nm de largeur et présentant des rétrécissements de 10 nm, espacés de 80 nm (fig. 3A). Du point de vue moléculaire, une grande variété de protéines sont associées à ces filaments 24

25 pathologiques. L un des composants principaux de la lésion est la protéine tau [26], codée par un gène localisé sur le chromosome 17, elle existe sous six isoformes dans le système nerveux humain. Dans la maladie d Alzheimer et d autres maladies neurodégénératives, elle constitue l élément majeur des lésions fibrillaires neuronales et gliales par sa phosphorylation anormale qui contribue à son agrégation, mécanisme cause des lésions. D autres composants du cytosquelette sont également impliqués dans la formation de lésions neurofibrillaires ainsi que l ubiquitine et le précurseur de l amyloïde [27]. Il existe cependant des particularités biochimiques et des différences dans les répartitions régionales et laminaires de ces lésions qui devraient permettre de caractériser les différentes maladies neurodégénératives. Une corrélation directe a été démontrée entre leur apparition progressive dans les zones néocorticales et l augmentation de la sévérité de la maladie. [26] (fig. 4A). 25

26 A) B) C) D) Figure 1 : Lésions neurofibrillaires [172] A : échelle = 40 μm ; B : échelle = 20 μm ; C, D : échelle = 1 μm. A. Typiques lésions neurofibrillaires et plaques neuritiques dans le néocortex mises en évidence par immunohistochimie (anti-«tau»). B. Lésions neurofibrillaires de la couche II du cortex entorhinal : noter leur aspect volontiers multipolaire, typique des neurones formant le faisceau perforant qui projette à l hippocampe. C. Lésions neurofibrillaires typiques du CA1 de l hippocampe. D. Lésions neurofibrillaires sous-corticales (noyau basal de Meynert). Dans ces structures, les lésions présentent un aspect plutôt globoïde. Imprégnation argentique. 26

27 Plaques séniles, dépôts d amyloïde et angiopathie dyshorique : Les plaques séniles représentent l autre marqueur pathologique prépondérant dans la maladie d Alzheimer. Leurs propriétés tinctoriales sont bien connues : les plaques séniles sont visibles à l acide périodique Schiff, aux imprégnations argentiques et à la thioflavine S, avec toutefois des degrés variables de coloration entre ces différentes techniques. De plus, des anticorps dirigés contre le précurseur de l amyloïde se sont ajoutés à la batterie des techniques classiques (fig. 4B). Il existe en fait plusieurs types de lésions que l on peut regrouper sous l appellation de «plaque sénile». La plaque sénile classique (fig. 2A, 5) est composée d une couronne fibrillaire argyrophile constituée de neurites dégénérées (Fig. 3B) et d un centre amorphe typiquement biréfringent en lumière polarisée après coloration au rouge Congo. Le second type de plaques séniles est essentiellement fibrillaire et se présente comme un amas sphérique de neurites en voie de dégénérescence (fig. 2B, 5). Il existe troisièmement un type de plaque ne présentant qu un noyau de substance amyloïde, intensément marqué par la thioflavine, sans couronne fibrillaire au voisinage (fig. 2C). En plus de ces différents types de plaques séniles, il existe de plus vastes dépôts d amyloïde, également nommés «plaques diffuses», et formant des plages plus faiblement marquées par la thioflavine S que les trois autres types (fig. 2D, 5). Il convient de noter que la biochimie de l amyloïde et de son précurseur est fort complexe et que différentes formes moléculaires se rencontrent dans les lésions. 27

28 L un des composants de l amyloïde, la protéine A4, ou protéine βa4, n est qu une petite partie (43 acides aminés) d un précurseur beaucoup plus grand appelé «précurseur de la protéine amyloïde» (APP) (fig. 4B) dont la fonction n est pas totalement élucidée. On lui a découvert une activité enzymatique de type inhibiteur de protéases [27]. Une autre forme de dépôt d amyloïde fréquemment observée au cours de la maladie d Alzheimer est l angiopathie dyshorique (fig. 2E). Elle affecte particulièrement les artérioles et les capillaires de la couche IV du cortex visuel primaire, mais peut être rencontrée dans d autres régions du cortex cérébral [28]. 28

29 Figure 2 : Différents types de plaques séniles [172] A, B: thioflavine S, échelle = 100 µm ; C: Globus modifié, échelle = 100 µm ; D: immunohistochimie anti-a4, échelle = 80 µm ; E : Globus modifié, échelle = 100 µm ; F : hématoxyline-éosine, échelle = 1 µm. A. Plaque sénile classique montrant un centre intensément fluorescent à la thioflavine composé d amyloïde et sa couronne. B. Plaque fibrillaire formée de neurites anormaux. C. Noyau de substance amyloïde sans couronne fibrillaire, représentant le troisième type de plaques (flèche). D. Large dépôt de préamyloïde : noter la différence d intensité du marquage. E. Angiopathie dyshorique de la couche IV du cortex visuel primaire : noter la présence d amyloïde dans la paroi des vaisseaux. F. Dégénérescence granulovacuolaire dans un neurone pyramidal de l hippocampe : la lésion est caractérisée par la présence de relativement grandes vacuoles comportant de fines granulations. 29

30 A) B) Figure 3 : Lésions neurofibrillaires et plaques séniles en microscopie électronique [172] A. Lésion neurofibrillaire en microscopie électronique : remarquer l aspect hélicoïdal des filaments pathologiques formant la lésion (40 000). B. Plaque sénile en microscopie électronique. Cette vue montre la périphérie d une plaque classique : la couronne fibrillaire et la plaque contiennent de nombreux neurites dystrophiques (40 000). A) B) Figure 4 : Immunohistochimie des lésions neurofibrillaires et des plaques séniles [172] A : échelle = 20 μm ; B : échelle = 50 μm. A. Lésions neurofibrillaires marquées au moyen d un anticorps dirigé contre la protéine «tau» anormalement phosphorylée. De nombreuses lésions sont visibles dans le néocortex temporal (couche V). B. Dépôts de préamyloïde marqués par un anticorps dirigé contre le précurseur de l amyloïde. Ces dépôts sont en général faiblement fluorescents à la thioflavine S. 30

31 Figure 5 : Distribution typique des lésions dans l hippocampe dans un cas de MA. [172] Noter la forte densité de lésions neurofibrillaires et de plaques dans l ensemble de neurones pyramidaux systématiquement atteints au cours de la maladie d Alzheimer. Échelle : 60 μm A) B) C) Figure 6 : Aspects de l atrophie cérébrale au cours de la MA [172] A. Vue supérieure des deux hémisphères. B. Vue latérale des deux hémisphères : noter la prédominance de l atrophie corticale dans les régions frontales et temporales. C. Coupes sagittales des deux hémisphères d un cas de maladie d Alzheimer : noter la forte dilatation ventriculaire (échelle= 2 cm) 31

32 Dégénérescence granulovacuolaire Cette lésion s observe particulièrement dans les neurones de la couche pyramidale de l hippocampe, mais on peut aussi la trouver occasionnellement dans le néocortex. Les cellules affectées présentent une ou plusieurs vacuoles, généralement de 3 à 5µm de diamètre avec, en leur milieu, de petites granulations argyrophiles de 0,5 à 1 µm de diamètre (fig. 2F). Leur composition moléculaire est inconnue, ainsi que leur signification pathologique. Filaments neuritiques du neuropile : Ces structures se rencontrent fréquemment dans le cortex cérébral des cas d Alzheimer, accompagnées de lésions neurofibrillaires. Elles sont intensément marquées par les imprégnations argentiques et distinguées par des anticorps contre la protéine tau. On les observe aussi en association avec les plaques séniles. Ces lésions correspondent probablement à des segments de dendrites neuronaux dégénérés et prédominent dans les couches superficielles de l écorce cérébrale. Il faut rappeler que la maladie d Alzheimer comporte aussi une perte neuronale massive corrélée avec la présence de lésions neurofibrillaires et de façon variable avec celle de plaques séniles [29, 30]. Il serait cependant faux d expliquer la perte neuronale corollaire de la maladie d Alzheimer par le seul mécanisme d apoptose. Rappelons que l apoptose est une forme de mort cellulaire programmée qui survient normalement dans le développement du système nerveux mais qui peut aussi se manifester dans différentes maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, Huntington) [31,32,33,34,35]. L ischémie transitoire survenant après 32

33 accidents vasculaires cérébraux ainsi que certaines toxines peuvent aussi induire une apoptose [36]. Pour une maladie chronique comme celle d Alzheimer, qui peut durer 10 ans et plus, il a été estimé que moins de cellules sur l ensemble des neurones devraient être en phase apoptotique à un moment donné. Cette observation diminue considérablement la probabilité d observer des cellules en apoptose [37, 38]. Distribution des lésions neurofibrillaires et des plaques séniles dans la maladie d Alzheimer : Les lésions neurofibrillaires et les plaques séniles ne sont pas distribuées de façon homogène dans le cerveau des patients atteints de maladie d Alzheimer. En effet, dans le cortex, certaines régions sont préférentiellement atteintes alors que d autres ne sont que peu ou pas impliquées dans le processus dégénératif. Dans l écorce cérébrale, il a aussi été démontré que les lésions neurofibrillaires et les plaques séniles ont chacune une distribution régionale et laminaire caractéristique. De plus, certaines structures sous corticales sont spécifiquement le siège d une dégénérescence importante [29, 39, 40, 41, 42, 43]. Cependant il existe une corrélation entre le nombre de lésions histologiques (plaques séniles et lésions neurofibrillaires) corticales et la gravité clinique de la démence [44, 45]. Cette relation est toutefois moins nette pour les plaques séniles et la littérature fournit à ce sujet des résultats contradictoires [46, 47]. L analyse de plus de cerveaux a permis de comparer, à différents âges, les modifications morphologiques entre patients sans déficit cognitif et ceux atteints de la maladie d Alzheimer [47]. Les résultats suggèrent que les changements neuropathologiques associés au vieillissement normal sont distincts dans l étendue 33

34 et la localisation de ceux observés dans la maladie d Alzheimer. Les atteintes de l hippocampe sont corrélées avec les déficits de mémoire liés à l âge. L apparition massive des lésions neurofibrillaires dans les aires d association néocorticales des lobes temporaux est indissociable de l établissement de la maladie d Alzheimer. Bien que de nombreuses études aient démontré une implication de la protéine β- amyloïde dans la maladie d Alzheimer et le syndrome de Down, il n a pas été obtenu de corrélation entre nombre de plaques séniles et sévérité des démences. À l inverse des patients âgés (80-85 ans), il a été remarqué que chez les personnes très vieilles ( ans), ce sont surtout les aires pariétales et cingulaires qui sont affectées dans la maladie d Alzheimer et la densité des plaques séniles est fortement corrélée avec l intensité de la démence. Chez ces très vieux patients, on dénombre beaucoup de lésions neurofibrillaires dans la partie antérieure de l hippocampe (CA1), mais pas dans le cortex entorhinal ni dans le cortex temporal inférieur [47]. En outre, il existe des cas sans démence où uniquement l hippocampe contient un certain nombre de lésions neurofibrillaires et/ou de plaques séniles [44, 45]. Cette situation se trouve compliquée par le fait que certains patients, souffrant de troubles ischémiques chroniques souvent liés à des cardiopathies, à une hypertension systolique ou à une forte artériosclérose, peuvent montrer à l autopsie une quantité variable de lésions neurofibrillaires (mais non de plaques) dans le gyrus parahippocampal, sans que leur examen neuropsychiatrique n ait révélé de dysfonction mnésique majeure. Enfin, il existe un grand nombre de patients âgés dont le cerveau ne présente que peu ou aucun signe d encéphalopathie. Des études épidémiologiques, cliniques et neuropathologiques ont montré que les caractéristiques du vieillissement cérébral différaient considérablement entre très vieux patients et patients de moins de 90 ans. Chez les patients très âgés, la 34

35 prévalence de la démence est beaucoup plus faible et cela pourrait correspondre à un groupe génétiquement distinct [46, 47]. Sous-groupes cliniques et histologiques de la maladie d Alzheimer : Une corrélation directe entre la densité des lésions neurofibrillaires et la gravité de la démence semble bien établie, mais une pareille corrélation entre la distribution corticale des plaques séniles et des lésions neurofibrillaires avec les déficits fonctionnels spécifiques est plus difficile à démontrer. De très rares cas de maladie d Alzheimer avec une atrophie corticale asymétrique ont été décrits (fig. 7A) [49]. Dans ces cas, on trouve que pour les patients chez qui l atrophie prédominait dans l hémisphère gauche, la symptomatologie neurologique majeure était un syndrome aphasique, alors que le cas présentant une localisation de l atrophie à droite était caractérisé par des troubles apraxiques et des difficultés visuomotrices (tous ces cas étaient droitiers). Il faut aussi noter que, dans ces cas, la distribution de certains neuropeptides (substance P et somatostatine) dans des structures souscorticales recevant une importante innervation du cortex cérébral était altérée et que l immunoréactivité se trouvait augmentée en particulier dans le locus niger et le globus pallidus du côté le plus atrophique (fig. 7B). Il est possible que ces modifications représentent une réaction adaptative locale à la disparition d afférences corticales spécifiques [49, 29]. 35

36 A) B) Figure 7 : Atrophie corticale asymétrique dans la maladie d Alzheimer [172] A. Section frontale au niveau de l amygdale et de l hippocampe antérieur démontrant la nette asymétrie de l atrophie corticale (coloration : Luxol van Gieson). B. Terminaisons contenant la neuropeptide substance P dans le mésencéphale d un cas présentant une atrophie corticale asymétrique. Noter l augmentation de l immunoréactivité dans le locus niger du côté le plus atrophique. A : échelle = 1 cm ; B : échelle = 0,5 cm. (Publiées dans Bouras et al [49]). Maladie d Alzheimer et corps de Lewy Une autre pathologie dégénérative, la démence à corps de Lewy, est souvent associée à la maladie d Alzheimer dans des pourcentages variant entre 10 et 55 % selon les auteurs [50, 51]. Cette forme de démence est caractérisée sur le plan neuropathologique par la présence d inclusion intra cytoplasmiques appelées corps de Lewy corticaux, bien connus dans le locus niger lors de la maladie de Parkinson. Pendant longtemps, on a pensé que la démence à corps de Lewy était une forme de la maladie d Alzheimer. Aujourd hui, la démence à corps de Lewy est en soi une pathologie bien différente de la maladie d Alzheimer, même s il n est pas toujours facile de la distinguer de la maladie d Alzheimer sur le plan clinique, car il y a beaucoup de superpositions entre les deux formes de démence. Il existe cependant 36

37 certains signes cliniques particuliers, grâce auxquels on peut suspecter la présence d une démence à corps de Lewy, comme la fluctuation des performances cognitives, la présence fréquente d hallucinations visuelles, la sensibilité accrue aux neuroleptiques et l existence plus fréquente de signes extrapyramidaux. Le déclin cognitif progressif et les troubles proéminents ou persistants de la mémoire sont présents dans les deux formes démentielles. La distinction macroscopique seule de la démence à corps de Lewy n est pas aussi évidente que celle de la maladie d Alzheimer. Souvent le cerveau semble être normal, et il ne montre qu une légère atrophie. Le diagnostic n est confirmé que sur le plan histologique, grâce à la présence des corps de Lewy corticaux (fig. 8) [52, 53, 54, 55, 56] A) B) Figure 8: Corps de Lewy [172] A. Corps de Lewy corticaux dans les neurones du cortex cingulaire antérieur (échelle = 40 μm). B. Présence d un corps de Lewy dans un neurone de petite taille (échelle = 5 μm). 37

38 Spécificité de la perte neuronale dans la maladie d Alzheimer L étude de cas représentant des sous-groupes permet de démontrer l existence de relations entre l étendue des lésions (et leur distribution dans des systèmes neuronaux bien définis) et un tableau neuropsychologique englobant une constellation de signes cliniques dont la fréquence peut être fort variable, allant d une désorientation spatiotemporale massive avec aphaso-apraxo-agnosie à des symptômes plus discrets impliquant un système fonctionnel en particulier. Il convient toutefois de déterminer au niveau cellulaire quels composants des circuits neuronaux apparemment impliqués sont affectés par le processus dégénératif. Dans la maladie d Alzheimer, tous les neurones ne sont pas atteints. Seuls certains groupes particuliers de neurones sont vulnérables comme les grands neurones pyramidaux des couches III et V de l écorce cérébrale qui représentent une population neuronale «cible» (fig. 9). Mais, ceci ne présente qu une vue simplifiée du problème : par exemple, des neurites peptidergiques ont été observés à l intérieur de la couronne neuritique des plaques séniles, démontrant par-là une participation de certains interneurones, bien que l on considère généralement que les interneurones sont moins sévèrement atteints (fig. 9 A, B, C, D), et que les lésions neurofibrillaires ne s observant dans le cortex cérébral que dans les neurones pyramidaux [57, 29]. Dans des cas de maladie d Alzheimer, ces cellules riches en neurofilaments non phosphorylés sont sévèrement affectées (Fig. 9E, F) [29]. Il existe de plus une relation entre la taille de ces cellules et le degré auquel elles sont atteintes : en effet, ce sont les plus gros neurones (d une taille supérieure à µm³) qui ont tendance à être le plus gravement touchés (en moyenne 60%), 38

39 le nombre des plus petits neurones (d une taille inférieure à µm³) n étant que fort peu atteint. La perte de ces neurones est aussi corrélée, indépendamment de leur taille, avec le nombre de lésions neurofibrillaires observées dans les mêmes couches. Les cas présentant un grand nombre de lésions neurofibrillaires montraient toujours une perte beaucoup plus impressionnante de ces neurones [29]. Une analyse du cortex visuel primaire et secondaire a révélé que cette population de neurones était, à peu d exceptions près, épargnée dans les cas de maladie d Alzheimer (fig. 9 G, H) [29]. Alors que dans l aire visuelle secondaire, les neurones les plus sensibles au phénomène dégénératif sont ceux situés dans la troisième couche, où sont observées les plus fortes densités de lésions neurofibrillaires des aires visuelles occipitales. En particulier, il a été montré récemment que ces mêmes neurones représentent une sous population d un groupe plus vaste de neurones pyramidaux riches en acétylcholin-estérase, aussi dévasté au cours de la maladie d Alzheimer [58]. Enfin, le fait que la plupart des neurones pyramidaux utilisent probablement l acide aminé excitateur glutamate comme neurotransmetteur principal a été mis en relation avec une vulnérabilité accrue au cours de la maladie d Alzheimer et de leur propension à former des lésions neurofibrillaires [59, 60]. D autres facteurs ont été liés à une plus grande vulnérabilité neuronale, tels que la présence de glutaminase, de taurine et de certaines enzymes comme la protéine kinase calcium/calmoduline-dépendante de type II et la cuivre/zinc superoxyde dismutase [61, 62]. Il est toutefois possible de cerner des sous-populations neuronales résistantes au processus dégénératif au moyen d anticorps dirigés contre certaines protéines liant le calcium et un grand nombre de neuropeptides. 39

40 Ces protéines sont observées dans l ensemble du système nerveux central. Les plus étudiées du point de vue anatomique sont la parvalbumine et la calbindine [172]. 40

41 A) B) C) D) E) F) G) H) (Échelle =100µm) Figure 9 : Sensibilité neuronale différentielle au cours de la maladie d Alzheimer [172] 41

42 A, B. Distribution des neurones contenant la calbindine dans les couches II-IV du cortex temporal inférieur d un cas contrôle (A) et d un cas de maladie d Alzheimer (B) : noter la persistance des interneurones de la couche II et la disparition massive des neurones pyramidaux de la couche III. C, D. Distribution des interneurones contenant la parvalbumine dans les mêmes cas. Noter la conservation de ces interneurones et l intensité des fibres marquées dans le neuropile. E, F. Neurones pyramidaux marqués par un anticorps dirigé contre un épitope non phosphorylé des sous-unités moyennes et lourdes des protéines formant les neurofilaments. Le cas d Alzheimer montre une perte de cette population neuronale et un marquage moins intense du neuropile (F). Ces neurones sont à l origine de connexions corticocorticales particulières. G, H. Mêmes cas que (E, F), couches V-VI du cortex visuel primaire. Les gros neurones intensément marqués sont les neurones de Meynert qui projettent au cortex pariétal postérieur et au collicule supérieur. Ces neurones ne sont pas atteints par le processus dégénératif. 42

43 Données physiopathologiques et neurochimiques 43

44 A/ Lésions cérébrales de la M.A : Le diagnostic clinique de MA est confirmé lorsque l examen neuropathologique permet de démontrer la présence de deux types de lésions cérébrales : les plaques séniles et les neurones en dégénérescence neurofibrillaire (DNF), en abondance dans la substance grise du néocortex [64]. Ces lésions ont été identifiées au début du siècle, grâce aux techniques histologiques d imprégnation argentique [170]. La caractérisation immunochimique de ces lésions, à partir des années 1984, permet de distinguer deux processus dégénératifs distincts à l origine de ces lésions : l amyloïdogenèse et la DNF. En parallèle à ces lésions, on peut observer d autres modifications cérébrales, macroscopiques (atrophie, dilatation ventriculaire) et microscopiques (perte neuronale, réaction gliale et micro-gliale, altération des micro-vaisseaux). Amyloïdogenèse (fig. 10) D une manière générale, la nature des protéines formant la substance amyloïde varie en fonction du type de pathologie (la plaque prion de la maladie de Creutzfeldt Jakob est formée de protéines PrP; la transthyrétine peut s accumuler dans le tissu nerveux périphérique sous forme de dépôts amyloïdes, etc.). Dans le cas de la MA, la substance amyloïde est constituée d un polypeptide de 39 à 43 résidus d acides aminés, appelé peptide Aβ (amyloïde bêta). Ce peptide Aβ est un fragment protéolytique d une protéine de grande taille nommée APP (amyloid protein precursor) (fig. 11), L APP peut être clivée par un groupe de protéases ou sécrétases qui agissent soit à l intérieur de la séquence Aβ (α sécrétase) empêchant ainsi l apparition du peptide amyloїde, soit près des extrémités N et C terminales de la séquence Aβ (β et γ sécrétases) [174]. Des anticorps dirigés contre le peptide 44

45 Aβ synthétique détectent avec une grande sensibilité les plaques amyloïdes, ainsi que des dépôts diffus nommés dépôts pré-amyloïdes puisqu ils ne possèdent pas encore les propriétés physicochimiques de la substance amyloïde (fig. 10B). Ces dépôts pré-amyloïdes et amyloïdes envahissent la presque totalité du cortex cérébral et diffusent essentiellement dans la substance grise corticale, et plus particulièrement dans les couches néocorticales II et III. Ils sont également présents dans la région hippocampique. Dans le cervelet, seuls les dépôts Préamyloïdes sont observés. Le peptide Aβ s accumule également, à des taux variables, dans la paroi des artérioles et des capillaires pour former l angiopathie amyloïde [65]. L utilisation combinée de techniques histologiques et immunochimiques permet de distinguer des plaques neuritiques, constituées d une plaque amyloïde entourée par une couronne de neurites en DNF (fig. 10 C). L utilisation histologique d autres marqueurs indique que les cellules microgliales, cellules similaires à des macrophages, sont souvent au contact des plaques séniles, ainsi que des astrocytes hypertrophiés. À l échelle moléculaire, on constate que d autres protéines sont également présentes dans les plaques séniles. Certaines sont les témoins d une réaction inflammatoire : il s agit d antiprotéases tels l α1-antichymotrypsine, des facteurs du complément (C1q, membrane attack complement ou MAC). Une trentaine d autres composés ont été décrits, en particulier la protéine amyloïde P, la protéine pré-synaptique NACP nommée également α-synucléine, des héparanes sulfates protéoglycanes, l apoe, etc., [66]. En fonction de tous ces éléments, on peut proposer un scénario sur la cinétique de formation et de catabolisme des plaques séniles : le peptide Aβ s agrège progressivement dans le domaine extracellulaire sous forme de dépôts diffus, avec une prédominance du peptide Aβ1-42. Puis ces dépôts deviennent de plus en plus 45

46 compacts, pour former des plaques amyloïdes denses, constituées du peptide Aβ majoritairement Enfin, autour de ces plaques «matures» sont observés des neurites en DNF, formant la plaque sénile telle que décrite par Alzheimer. Ces plaques seront «digérées» progressivement par les cellules micro-gliales et les astrocytes, tandis que d autres plaques se formeront en parallèle. Un point important reste à élucider, qui fait l objet de controverses intenses : la relation entre la formation des dépôts d Aβ d une part, et la dégénérescence neuronale ou la mort neuronale d autre part. Ce point sera abordé après la description du deuxième type de lésion : la DNF. 46

47 A) B) C) Figure 10 : Immunochimie des plaques amyloïdes [171] Coupes de cortex cérébral d un patient atteint par la maladie d Alzheimer. A. Plaques amyloïdes colorées par la thioflavine (fluorescence jaune). Certaines plaques ont un coeur dense de substance amyloïde. B. Coloration immunochimique des dépôts amyloïdes avec un anticorps antipeptide amyloïde Aβ. Noter la disposition laminaire des dépôts. Certains dépôts sont diffus. Il s agit de la substance préamyloïde (flèche). C. Plaque sénile révélée par une double coloration. Le dépôt amyloïde central est marqué par la thioflavine. Les neurites dystrophiques périphériques sont immunomarqués par un anticorps dirigé contre les protéines tau-phf. 47

48 Figure 11 : Protéine APP et peptide amyloïde Aβ [171] - Protéine APP : le gène de l APP est situé sur le chromosome >21q22.1. Il comporte 18 exons. Suite à un épissage alternatif, plusieurs ARN messagers de la protéine APP sont exprimés dans les neurones. Les mutations pathologiques directement responsables de formes familiales autosomiques dominantes portent sur des changements d acides aminés situés dans la région du peptide Aβ (flèches). L α-sécrétase est une activité protéolytique qui libère la partie extracellulaire de l APP, nommée sapp (solubleapp). Plusieurs régions de la sapp possèdent une activité neurotrophique. Dans la partie C-terminale, il y a une région d interaction potentielle avec une protéine Go. Ceci suggère que l APP pourrait être un récepteur couplé aux protéines G. [175] - Peptide Aβ : la région de l ARN messager qui code pour le peptide Aβ est située à cheval sur les exons 16 et 17. Les mutations pathologiques situées dans la région codante de Aβ sont indiquées. Suite à une coupure enzymatique par des bêta et gamma-sécrétases, le peptide Aβ est libéré. Il est constitué de 39 à 43 acides aminés, c est un produit normal du métabolisme cellulaire. Il existe deux formes majeures : le peptide 1-40 et le peptide La production de la forme 1-42 est augmentée dans les formes familiales de la maladie d Alzheimer [176, 94]. 48

49 Dégénérescence neurofibrillaire (fig. 12) La DNF correspond à une accumulation intra neuronale de fibrilles formées de filaments très caractéristiques, appelés les paires de filaments appariées en hélice ou PHF (paired helical filaments) (fig.12a). Ces filaments pathologiques sont d excellents marqueurs ultra structuraux du processus dégénératif de type Alzheimer (fig. 12B). Les PHF sont également observés dans les neurites en dégénérescence qui sont abondent dans le neuropile et à la périphérie des plaques séniles. Les protéines micro-tubulaires Tau sont les constituants majeurs des PHFs. Dans le neurone normal, ces protéines stabilisent les microtubules qui sont des filaments du cytosquelette jouant un rôle prépondérant dans les mécanismes de transport intraneuronal [67]. Au cours de la MA, les protéines Tau s agrègent sous forme de PHF. Ces protéines sont anormalement phosphorylées sur quelques sites. Des anticorps dirigés contre ces sites de phosphorylation anormale permettent une visualisation et une quantification spécifiques de la DNF sur les plans histologiques (fig. 12 D, E) et biochimiques. Au total, les protéines Tau sont d excellents marqueurs immunochimiques du processus de DNF [68]. La DNF est un processus dégénératif qui s installe progressivement dans les différentes aires cérébrales, selon une séquence et une hiérarchie qui ont été précisées par les neuropathologistes [72, 68]. Tout d abord, la DNF est un processus qui semble être lié à l âge et à la région hippocampique (cortex transentorhinal, entorhinal et CA1 de l hippocampe). Des neurones en DNF peuvent être visualisés parfois dès l âge de 50 ans et le sont systématiquement dans la population normale à l âge de 75 ans [73]. Il existe une phase infraclinique de la MA avec une extension de la DNF dans les régions temporales (pôle temporal, 49

50 temporal inférieur, temporal moyen) [74]. La phase clinique correspond à la présence de la DNF dans les régions corticales associatives (temporal supérieur, pôle frontal, cortex pariétal) [68]. Aux derniers stades de la maladie, la DNF peut envahir la totalité des aires cérébrales et de nombreux noyaux sous corticaux (fig. 13). Les anticorps anti-tau permettent également de révéler une signature biochimique de la DNF et d en établir une cartographie biochimique cérébrale [75]. La technique des immunoempreintes met en évidence un triplet de protéines Tau pathologiques dans la MA (Tau 55, 64, 69). L approche biochimique permet de distinguer 10 stades qui correspondent à 10 régions cérébrales qui sont touchées successivement par la DNF au cours de la MA et de distinguer trois groupes : le vieillissement «normal» (stades S0 à S3) avec une atteinte systématique de la région entorhinale pour les témoins non déments âgés de plus de 75 ans (S1 à S3) ; une phase infraclinique allant jusqu au stade S6, pour les patients qui possèdent de nombreuses plaques amyloïdes, et une phase clinique (stades 7 à 10) [74] (fig. 13) 50

51 A) B) C) D) E) Figure 12 : Aspects histologiques et immunochimiques de la dégénérescence neurofibrillaire [171] A. Coloration du tissu cérébral par une imprégnation argentique. Coloration des neurones en DNF et des plaques neuritiques (flèche). B. Paires de filaments en hélice (PHF) de la DNF. Observation en microscopie électronique. Noter la périodicité des hélices (têtes de flèches). Les filaments appariés ont un diamètre de 10 nm. C. Immunomarquage du cortex entorhinal par un anticorps contre les protéines Tau pathologiques (PHF-tau). D. Immunomarquage avec le même anticorps dans la région CA1 de l hippocampe (flèches). De nombreuses cellules pyramidales, ainsi que des plaques neuritiques sont immunomarquées. E. Même immunomarquage dans la région frontale du cortex cérébral. On peut observer un réseau de neurites en DNF, ainsi que des corps cellulaires marqués et quelques plaques neuritiques. 51

52 Figure 13 : Distribution des lésions de la MA au cours du vieillissement cérébral et de la MA. [177] Au cours de la maladie d Alzheimer, les dépôts de substance amyloïde diffusent d une manière hétérogène dans les différentes régions corticales, bien avant les manifestations cliniques. En revanche, le processus de DNF progresse dans les régions corticales selon un chemin précis, selon 6 ou 10 stades [177]. Jusqu au stade 6, la DNF peut rester asymptomatique. Le stade 7 correspond à l atteinte simultanée de nombreuses régions associatives ; il est toujours associé à des troubles cognitifs. Le stade 9 est hétérogène, avec une atteinte du cortex moteur (S9a) ou du cortex occipital (S9b et c). La DNF peut envahir toutes les régions corticales au dernier stade de la pathologie. Perte neuronale Elle est, pour diverses raisons méthodologiques, difficile à quantifier. L épaisseur du cortex est peu modifiée, ce qui suggère qu il y a plutôt disparition de colonnes corticales et une diminution de la longueur du ruban cortical [76]. L examen histologique ne donne qu une vue très imparfaite de la perte neuronale, puisque l on voit ce qui reste, plutôt que ce qui a disparu. Il n en demeure pas moins que la souffrance neuronale est souvent extrême, visualisée par la DNF qui 52

53 affecte les réseaux neuronaux dans de nombreuses aires cérébrales, et par une diminution importante de la concentration en terminaisons synaptiques Gliose réactionnelle Une réaction gliale importante est observée parallèlement à la perte neuronale. Elle est visualisée sur coupe histologique par la présence d astrocytes hypertrophiques, et démontrée biochimiquement par l augmentation considérable des taux de GFAP (glial fibrillary acidic protein), protéine de base des filaments gliaux. Le rôle des astrocytes au cours de la gliose est principalement de phagocyter les neurones morts. On observe également une importante concentration de cellules micro-gliales, qui ont un rôle de phagocytose des lésions cérébrales et participent à la réaction inflammatoire. B/ Données neurochimiques Systèmes de neurotransmetteurs Système cholinergique C est le système qui est atteint le plus précocement. L activité de l enzyme de synthèse de l acétylcholine, la choline-acétyltransférase (ChAT), est anormalement basse dans le cerveau des patients Alzheimer, surtout dans les régions affectées par la maladie comme l hippocampe et le cortex cérébral. L acétylcholinestérase (AchE) dégrade l acétylcholine au niveau de la fente synaptique (fig. 14). Les molécules qui inactivent cette enzyme augmentent les taux d acétylcholine, avec un effet bénéfique sur la stimulation des fonctions 53

54 cognitives, voire comportementales, des patients Alzheimer. Ces molécules (tacrine, rivastigmine, donépézil) sont la base des traitements symptomatiques actuels contre la MA [77]. Cette action bénéfique est possible parce que les récepteurs muscariniques situés sur les neurones postsynaptiques sont relativement épargnés. Les récepteurs muscariniques sont liés aux protéines G. Ils jouent un rôle important dans la mémoire de travail. Les récepteurs nicotiniques sont des canaux ioniques, situés essentiellement du côté présynaptique, avec une action sur le relargage d acétylcholine. Les agonistes muscariniques et nicotiniques pourraient avoir une activité pharmacologique intéressante [78], en cours d exploration actuellement. À noter qu il semble exister un lien entre le métabolisme de l APP et de l acétylcholine, qui fonctionne dans l un des deux sens suivants : la production d Aβ bloque la fonction cholinergique : le peptide Aβ soluble semble bloquer le relargage de l acétylcholine tandis que le peptide Aβ agrégé bloque le transport des lipides et le flux de choline [79] ; Aβ peut jouer également une action neurotoxique sur les cellules cholinergiques ; Inversement, la stimulation des récepteurs muscariniques M1 augmente la libération de sapp et diminuerait la production de Aβ; la partie soluble de l APP (sapp), libérée dans le domaine extracellulaire après coupure par l α-sécrétase (fig. 11, 14), stimule l acétylcholine-transférase et exerce son action neurotrophique. 54

55 Figure 14 : Relation entre le métabolisme de la protéine APP et le système cholinergique [171] Le métabolisme de l acétylcholine est régulé par deux enzymes: l acétylcholine-transférase (ChAT) qui permet sa synthèse à partir de la choline et de l acétylcoenzyme-a, et l acétylcholinestérase qui coupe la molécule en acétate et choline. Les anticholinestérasiques (tacrine, ENA 713, donépézil, metrifonate, etc) inhibent le catabolisme de l acétylcholine, et augmentent les concentrations d acétylcholine dans la fente synaptique. L acétylcholine active les récepteurs muscariniques et nicotiniques des neurones postsynaptiques [78]. Cette activation semble interférer sur le métabolisme de l APP, en favorisant la libération de sapp dans le domaine extracellulaire. La sapp possède des domaines à activité neurotrophique et active la ChAT. Lorsque le métabolisme de l APP provoque la libération du peptide Aβ en excès, une action négative est observée au niveau du catabolisme de l acétylcholine : il y a inhibition du relargage d acétylcholine, diminution du transport des lipides et du flux de choline, ainsi qu une neurotoxicité probable vis-à-vis des neurones cholinergiques. 55

56 Autres systèmes de neurotransmetteurs La DNF va s étendre rapidement à de nombreuses régions corticales et sous corticales, ce qui explique que de nombreux systèmes de neurotransmetteurs soient atteints. Ainsi, aucun système ne semble être épargné, qu il soit glutamatergique, monoaminergique ou GABAergique. Les neurones corticaux pyramidaux de projection (projections corticocorticales ou sous-corticales) synthétisent des aminoacides excitateurs, comme le glutamate ou l aspartate, qui leur servent de neurotransmetteurs. Les grandes cellules pyramidales atteintes par la DNF sont glutamatergiques. Parmi les systèmes de neurones corticaux intrinsèques, plusieurs catégories semblent être atteintes, comme les neurones synthétisant des neuropeptides tels la somatostatine ou le CRF. Les neurones GABAergiques les plus atteints sont ceux qui contiennent de la somatostatine [80]. Il existe un déficit des systèmes monoaminergiques dont les corps cellulaires d origine sont situés dans le tronc cérébral (systèmes noradrénergiques ou sérotoninergiques). Ces systèmes appartiennent, comme les voies cholinergiques, à la catégorie des systèmes à projections diffuses. En effet, ces réseaux neuronaux innervent de vastes régions du cerveau, dont le cortex et l hippocampe. Leur atteinte semble moins constante que l atteinte des systèmes cholinergiques, et peut être limitée aux formes à début précoce, toujours sévèrement affectées. Les taux de noradrénaline sont abaissés dans le cortex et il existe une perte neuronale variable, parfois importante dans le locus coeruleus, où sont situés les corps cellulaires d origine des voies noradrénergiques. Cette perte neuronale a été corrélée avec l existence clinique d une dépression. De même, une perte neuronale dans les noyaux du raphé entraîne une baisse de taux de sérotonine dans le cortex. 56

57 Au total, on observe un effondrement progressif des systèmes de neurotransmetteurs qui suit la progression du processus dégénératif. Cette progression s effectue en fonction de la vulnérabilité de certaines populations neuronales (cortex entorhinal, hippocampe, amygdale et noyau basal de Meynert), selon des voies corticocorticales puis cortico-sous-corticales [81]. 57

58 Données cliniques 58

59 Ce sont les troubles de mémoire qui sont le plus souvent révélateurs de la maladie d Alzheimer. Ces troubles peuvent être méconnus ou sous-estimés par l entourage, en raison parfois d une compensation des déficits par le patient encore capable de mettre en place des stratégies pour pallier ses difficultés. La maladie débute ainsi par une atteinte de la mémoire épisodique, résultant d une incapacité à enregistrer, à fixer des informations nouvelles de nature autobiographique. Les oublis deviennent de plus en plus fréquents. Par la suite apparaissent une désorientation temporelle et spatiale, un manque de mots, des troubles de l attention et des difficultés à gérer ou à planifier les tâches complexes de la vie quotidienne. Les capacités conceptuelles ou de jugement sont progressivement altérées. Le patient devient plus dépendant de son entourage, qui prend conscience de ses difficultés. A- Description clinique de la MA 1/ Manifestations cognitives de la M.A : Les signes de la maladie s installent progressivement et se caractérisent avant tout par des signes de détérioration cognitive qui suivent la progression des lésions histologiques. Les difficultés de mémorisation des faits récents, reflétant l atteinte des formations hippocampiques, initient la maladie. [156] Ils s accompagnent secondairement d une atteinte des fonctions instrumentales : apraxie, agnosie, aphasie, reflétant alors la diffusion des lésions au néocortex associatif. [157] La chronologie de l installation des symptômes cognitifs est donc déterminante dans la discussion diagnostique. [71] 59

60 a) Troubles mnésiques : Les troubles de mémoire sont constants au cours de l évolution de la MA et constituent dans la plupart des cas les premiers symptômes de la maladie, qu il s agisse des formes préséniles ou séniles. Les performances mnésiques de ces malades diffèrent quantitativement et qualitativement de celles des sujets normaux ou atteints de troubles mnésiques sans démence [93]. Excepté la mémoire immédiate, liée à la vigilance et longtemps intacte, les deux types de mémoire, à court et long termes, sont affectés dans la MA. Le défaut de mémoire à court terme ou mémoire de travail résulterait d une diminution globale des capacités de traitement de l information. La mémoire à long terme, qui concerne les souvenirs directement accessibles à la conscience, qui code des événements vécus dans le temps et dans l espace, est très déficitaire. Les tests de mémoire verbale montrent que l effet de primauté (qui reflète la mémoire à long terme) est précocement altéré, alors que l effet de récence (qui reflète la mémoire à court terme) reste plus longtemps conservé. Les scores du rappel libre à long terme et de la sensibilité à l indiçage sont précocement déficitaires [94, 95]. L atteinte de la mémoire sémantique est plus tardive que celle de la mémoire épisodique, révélant une dégradation hiérarchisée avec troubles des fluences catégorielles, déficit des tâches de connaissance générale, déficit aux épreuves d appariement, avec des troubles du langage oral et écrit [96, 97, 98]. Cette atteinte mnésique épisodique et sémantique se reflète dans les troubles de mémoire autobiographique. La mémoire implicite, procédurale, serait moins touchée que la mémoire explicite, déclarative, comme en témoigne la possibilité qu ont les malades de réaliser et mémoriser des apprentissages et programmes moteurs dans des conditions semblables aux sujets contrôles jusqu à un stade avancé de la maladie [99]. 60

61 En fonction des différents stades évolutifs de la maladie, on a pu proposer un profil hiérarchisé des déficits mnésiques touchant successivement mémoire épisodique, mémoire de travail, mémoire sémantique et mémoire procédurale [74, 101]. Le déficit de la mémoire observé dans la MA débutante est principalement dû à un trouble de la consolidation de la trace mnésique (atteinte hippocampique). Il se distingue d une part du trouble de l encodage par défaut d enregistrement des informations lié à un trouble attentionnel et, d autre part, du trouble du rappel par défaut de stratégies de récupération des informations pourtant correctement stockées. Il a été ainsi possible de définir le profil des troubles de mémoire de la MA : [158, 159] Effondrement des performances en rappel libre ; Aide insuffisante de l indiçage ; Performance affaiblie en rappel total (libre + indicé) ; Nombre important d intrusions en rappel indicé (la réponse fournie n appartient pas à la liste apprise) ; Présence de fausses reconnaissances (reconnaît un item qu il croit avoir appris alors qu il n appartenait pas à la liste fournie). Cette configuration décrite sous le nom de «syndrome amnésique hippocampique» diffère de celle observée lors du vieillissement normal ou dans les troubles fonctionnels, pour lesquels le rappel libre est nettement moins affaibli et le rappel total après indiçage est normal ou quasi normal. En revanche, ce profil est similaire à celui observé dans les cas de maladie d Alzheimer au stade de démence. Pour ces raisons, il est possible d identifier la maladie sur la base d un examen neuropsychologique. Le test des cinq mots, rapide à faire passer et réalisable aisément en consultation ou au lit du patient permet de tester les capacités de 61

62 mémorisation et de repérer la présence d une amnésie de type hippocampique (Tableau II). [160, 161] Tableau II : Test des cinq mots [71] Liste de mots : limonade ; passoire ; camion ; musée ; sauterelle. Consignes : 1. Montrer la liste : «lisez cette liste de mots à voix haute et essayez de les retenir, je vous les redemanderai tout à l heure.». 2. Interroger le patient : «Pouvez-vous me dire, tout en regardant la liste, quel est le nom de la boisson, de l ustensile de cuisine, du véhicule, du bâtiment, de l insecte?». 3. Retourner la liste et interroger à nouveau le patient : «Pouvez-vous me redonner les mots que vous venez de dire?» 4. Pour les mots non rappelés, et seulement pour ceux-ci, demander : «Quel était le nom de...?» (en fournissant l indice correspondant). Compter le nombre de réponses correctes = score d apprentissage (maximum = 5) 5. Si score < 5 : remontrer la liste et indiquer du doigt les mots non rappelés puis retourner la liste et redemander au patient les mots non rappelés en réponse à l indice. Le but est de s assurer que la patient a bien enregistré les mots. 6. Poursuivre la consultation médicale ou faire d autres tests pour détourner l attention pendant 3 à 5 minutes. 7. Interroger de nouveau le patient : «Pouvez-vous me redonner les 5 mots?» Puis, pour les mots non rappelés, demander : «Quel était le nom de...?» (en fournissant l indice correspondant). Compter le nombre de bonnes réponses = score de mémoire (maximum = 5). Score global = score d apprentissage + score de mémoire = normalement à

63 b) Troubles du langage oral et écrit : (Annexe 4) Signalés dès la description princeps d Alzheimer, les troubles du langage touchent environ un tiers des cas au début, et la quasi-totalité des malades au stade de démence sévère, leur fréquence et leur sévérité s accentuant avec l évolution [100]. Dans la MA, le langage spontané reste longtemps fluent, sans erreur phonologique ou syntaxique majeure, mais devient moins informatif par appauvrissement sémantique avec paraphasies, puis jargon. Plusieurs auteurs ont insisté sur l anomie (difficulté à nommer les objets présentés visuellement), indépendamment des capacités de reconnaissance visuelle, rapportée à une perte d accès à la mémoire lexicale et/ou à une erreur de discrimination sémantique [98]. En situation de test, la réduction de la fluence verbale contraste avec la relative aisance du langage spontané. L étude du discours narratif (description d une image complexe, d une situation imagée) révèle sa détérioration au cours de l évolution, mais cette situation met en jeu d autres concepts (abstraction, reconnaissance visuelle...). La répétition est longtemps préservée pour les mots et les phrases simples, alors qu elle s altère progressivement pour les phrases complexes. La compréhension auditivoverbale et visuelle élémentaire et la lecture de mots à voix haute restent longtemps possibles, alors que les stades plus complexes de traitement de l information sont partiellement altérés et évoluent parallèlement aux tests de détérioration [101]. Les troubles de l écriture s observent spontanément et en copie chez la plupart des malades. Ils peuvent être précoces. Les caractéristiques de l agraphie associent à des degrés divers des agraphies aphasiques avec substitutions, dysorthographie, erreurs grammaticales, des perturbations spatiales du graphisme ou encore une réduction du discours narratif, avec des intrusions sémantiques et des 63

64 persévérations [102]. L agraphie, où les perturbations lexico-sémantiques précèdent l atteinte phonologique et syntaxique, est corrélée à la sévérité du syndrome démentiel. De plus, les différents aspects des troubles linguistiques (dénomination, compréhension, expression orale et écrite) sont corrélés entre eux [100]. D une façon générale, les troubles du langage évoluent parallèlement aux autres déficits neuropsychologiques et leur sévérité est corrélée [101, 103, 104] (fig. 15). 64

65 A) B) Figure 15: Caractéristiques de l aphasie, de l agraphie et de l apraxie constructive à trois stades évolutifs différents de la maladie d Alzheimer [171]. A. Caractéristiques de l aphasie et de l agraphie. B. Caractéristiques de l apraxie constructive. 65

66 c) Manifestations apraxiques Les manifestations apraxiques peuvent toucher à des degrés divers l ensemble des fonctions qui constituent l organisation gestuelle. L apraxie constructive est probablement l une des manifestations les plus constantes de ce domaine, souvent précoce. Elle s objective par l écriture et des épreuves de dessin plus ou moins complexes. Les anomalies le plus fréquemment rencontrées sont le défaut de placement ou d organisation spatiale, la négligence d une partie de l espace, les simplifications, la perte de perspective, de parallélisme ou de concentricité, le recouvrement ou closing in [105] (fig. 15B). La fréquence des apraxies idéatoire et idéomotrice est controversée, en fonction des formes cliniques et du stade évolutif [106, 107, 104]. Les autres formes d apraxie ont été moins étudiées : l apraxie réflexive serait particulièrement précoce, l apraxie bucco-linguale peut être associée à certaines formes aphasiques, l apraxie de l habillage n est pas rare à un stade évolué de la démence [108]. Ces apraxies reflètent un dysfonctionnement hémisphérique partiellement latéralisé qui rend compte des corrélations entre apraxie constructive et désorientation spatiale ou métabolisme cortical de l hémisphère droit, mais les corrélations anatomiques sont encore insuffisamment établies. d) Manifestations agnosiques La fréquence de l anosognosie dans la MA a été confirmée dans des études spécifiques et sa signification a été rapportée par certains à la prééminence de dysfonctionnements frontaux [109]. Les troubles de reconnaissance visuelle pour les images complexes, les visages, les objets, indépendants des lésions oculaires dues au vieillissement toucheraient 66

67 environ un tiers des cas [108, 104]. Quelques cas d agnosie visuelle, d asimultagnosie, de négligence visuospatiale ou de syndrome de Balint ont été signalés à un stade précoce de la maladie et peuvent représenter la sémiologie dominante pendant plusieurs années [111, 110]. e) Troubles des fonctions exécutives Définis par une perte de l initiative, des capacités de jugement et de raisonnement, des fonctions de planification et de régulation des tâches, les troubles des fonctions exécutives caractérisent la démence mais ne sont pas spécifiques de la MA. Cliniquement, une évaluation succincte fait appel aux capacités d abstraction du malade dans les épreuves de définition ou de catégorisation de mots, et consiste à lui faire trouver des similitudes ou résoudre des problèmes simples et réaliser des tâches où interviennent attention, catégorisation, programmation. Ces troubles sont évalués au mieux par des échelles standardisées comme la WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale), les matrices de Raven, les temps de réaction, le Trail making Test, le test de Stroop, le Wisconsin. Dans la MA, les troubles des fonctions exécutives reflètent la sévérité de la démence, le degré d anosognosie, la sévérité des lésions frontales [112]. f) Désorientation temporospatiale La désorientation temporospatiale est précoce. [157] La désorientation temporelle peut précéder la désorientation spatiale. Celle-ci entraîne des «pseudo-fugues», le patient se perd et erre dans les lieux non familiers, puis dans son quartier, et finalement dans son propre domicile. 67

68 g) Degré de sévérité de la démence Le mini mental test (MMS), qui évalue l efficience cognitive globale, permet d apprécier le niveau de sévérité de la démence (Fig. 16) et de repérer aisément un désordre cognitif. Ce n est ni un test diagnostique spécifique, ni un test de dépistage. Facile et rapide à réaliser au lit du patient, il fournit un score sur 30 points. Le score que l on retient habituellement comme pathologique est inférieur à 24. Cependant, un score supérieur à 24 n élimine pas une démence (surtout chez les sujets ayant un niveau socioculturel élevé), et un score inférieur à 24 peut s observer dans des états confusionnels isolés (en raison de trouble attentionnel majeur). Enfin le score au test du MMS permet un suivi évolutif cognitif global. Les suivis de cohorte de patients montrent une perte de deux à quatre points annuels. [157] L échelle de CDR (clinical dementia rating scale) est une échelle qui repose sur une évaluation globale de l état du patient. Elle est surtout utilisée dans les protocoles pharmacologiques. [71] 68

69 Figure 16 : Mini mental test examinatoir version Greco [71] 69

70 70

71 Figure 17 : Mini mental test examinatoire version arabe (El Alaoui faris et al, 2002) 71

72 2) Troubles psycho-comportementaux : Caractéristiques générales Les symptômes neuropsychiatriques (SNP) sont observés chez plus de 60 % des patients déments et sont corrélés aux stades de sévérité de la démence. [114, 113] Les SNP favorisent l apparition de stress et de dépression chez les accompagnants du patient. [114, 115] Ils peuvent rendre difficile le maintien des aides à domicile, ils allongent les durées d hospitalisation et sont une des causes de placement en institution. [114,116] Environ 30 % du coût médicosocial de la maladie est attribué aux SNP [117]. Les SNP sont évalués par l échelle de NPI (neuropsychiatric inventory) qui repose sur une approche multidimensionnelle. L intensité et la fréquence des SNP augmentent avec l évolution de la MA, parallèlement à l aggravation du déficit cognitif. [118] Contrairement au déclin cognitif, l évolution des SNP est moins stéréotypée et plus fluctuante. Troubles de l humeur : anxiété et dépression L anxiété et la dépression sont très fréquentes dès les stades débutants de la maladie et peuvent s observer à tout moment pendant l évolution. La dépression majeure reste cependant plus rare. Quand elle est présente, elle semble plus persistante que la dépression mineure. L entourage familial a tendance à surestimer les signes dépressifs, attribuant les symptômes propres de la maladie à des signes de dépression. Dans la MA, la dépression se manifeste par un ou plusieurs des signes suivants : une tristesse de l humeur, un retrait social avec isolement, une diminution de l appétit, des troubles du sommeil, des modifications psychomotrices (agitation ou 72

73 inertie), une irritabilité et une impulsivité, une sensation de fatigue généralisée et de perte d énergie, un sentiment d impuissance et de fragilité, un pessimisme, un sentiment de culpabilité, des idées de mort et de suicide [118]. Les études analysant les corrélats neurofonctionnels apportent des données assez hétérogènes. Globalement, il a été observé : Une association entre dépression et hypersignaux de la substance blanche souscorticale à prédominance antérieure; [118] Une association entre dépression et hypométabolisme cortical dans les aires frontales, temporales et pariétales ; [119] Une perte neuronale plus sévère dans le locus coeruleus chez les patients atteints de la maladie d Alzheimer déprimés ; [118] Une réduction du taux de norépinephrine et des récepteurs sérotoninergiques corticaux. [118] Apathie L apathie est le SNP le plus fréquemment observé. L apathie se caractérise par une perte d intérêt pour les activités habituelles et les relations sociales et familiales, une perte de la motivation nécessaire pour initier une action, et un désengagement émotionnel et affectif [118]. Elle se distingue de la dépression par l absence de ressenti douloureux, de pessimisme ou de tristesse de l humeur. L apathie n est donc pas nécessairement le signe d une dépression. Même si elle peut survenir à des stades précoces de la maladie, elle augmente avec la sévérité de la MA. Sur un plan neurofonctionnel, elle est associée à un hypométabolisme et/ou une hypoperfusion des régions frontales médianes et du cingulum antérieur. [120] 73

74 Troubles d allure psychotique : hallucinations, délires, agitation, agressivité Les SNP d allure psychotique apparaissent dans les stades avancés de la MA (stades modérément sévères à sévères) et sont corrélés à l importance du déficit cognitif. [113, 118, 121] Ils doivent faire remettre en cause le diagnostic de MA s ils surviennent à des stades débutants et précoces. Dans l évolution de la MA, l agitation et/ou l agressivité sont observées chez plus de 70 % des patients et peuvent se manifester par des attitudes physiques opposantes, menaçantes, violentes (coups), ou des cris et des injures. [113, 118] Les délires et hallucinations sont attribués à la MA s ils apparaissent à un stade avancé de la démence et s ils ne peuvent être attribués à une cause psychiatrique antérieure, à une comorbidité ou à une iatrogénie. Leur prévalence combinée est de 40 à 65 %. [118] Les idées délirantes se manifestent par des fausses croyances en particulier de vols et d infidélité, des fausses reconnaissances (le patient attribue un caractère de familiarité et de proximité à un inconnu, une célébrité ou un professionnel de santé), ou de non-reconnaissance d un proche (le patient pense qu un membre de sa famille n est pas celui qu il prétend être). Les patients peuvent ne plus reconnaître leur propre domicile, demandant avec conviction à rentrer chez eux. Parfois, la conviction délirante se construit autour d une dyschronologie des souvenirs secondaires à l amnésie sévère. Des thématiques persécutives et paranoïaques sont possibles. Les hallucinations, lorsqu elles surviennent, sont plus souvent à modalité visuelle, parfois d aspect effrayant. Elles surviennent dans les stades sévères et sont souvent associées à la survenue d un syndrome extrapyramidal tardif. Elles sont favorisées par l existence de troubles de l acuité visuelle. Les études en scintigraphie cérébrale ont surtout confirmé, dans la MA, 74

75 que les délires et les hallucinations sont associés à la sévérité de l hypoperfusion corticale, reflet de la sévérité de la maladie. À un même degré de sévérité, les patients présentant des troubles d allure psychotique ont une hypoperfusion plus marquée dans les régions frontales (aires dorsolatérales droite et gauche) et temporales. [122] Les comportements d agressivité observés chez les patients atteints de la maladie d Alzheimer (MMS = 17/30) sont associés à une hypoperfusion plus marquée des régions temporales médianes, surtout droites. [123] Concernant les données neuropathologiques post-mortem, quelques études ont montré, chez les patients ayant présenté des délires et/ou des hallucinations par rapport à des patients sans délires et/ou hallucinations, une augmentation du nombre de plaques séniles dans les régions temporales médianes, une augmentation du nombre des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) dans les régions frontales médianes et une perte neuronale accrue dans les aires parahippocampiques temporales internes. [118] Globalement, les patients Alzheimer avec signes d allure psychotique ont une densité en DNF corticale plus importante. Syndrome frontal comportemental : désinhibition et euphorie Les signes frontaux comportementaux sont plus rares dans la MA. À un stade précoce et débutant, ils orientent plutôt vers un diagnostic de démence frontotemporale. Les états maniaques sont exceptionnels (moins de 5 %) alors que l euphorie est relativement plus fréquente (10 %). [113] Lorsqu ils sont présents, ils sont associés à une perturbation des fonctions cognitives exécutives et à un hypométabolisme frontal. [118] La désinhibition peut survenir à un stade déjà 75

76 avancé de la maladie, avec des propos grossiers, une attitude inconvenante, une brusquerie inadaptée. Les excès de familiarité et de confiance sont fréquents. Plus rarement, on peut observer un comportement de séduction excessif et inadapté du patient. Autres troubles psychocomportementaux : [113,118] Les troubles de la sexualité sont fréquents. Chez 70 % des patients, on constate une réduction de la sexualité avec indifférence. Les troubles du sommeil peuvent gêner le maintien au domicile lorsqu il s agit d inversion du rythme veille-sommeil (environ 15 % des patients). Plus souvent, les patients et leur entourage signalent une somnolence accrue dans l après-midi et une augmentation du temps du sommeil pendant la sieste. Les troubles du comportement alimentaire sont habituels dans les stades sévères de la maladie avec anorexie, perte de poids et dénutrition. Plus rarement, une boulimie peut s observer. Les comportements stéréotypés et répétitifs de rangement par exemple sont fréquents, et peuvent fatiguer l entourage. Les comportements moteurs aberrants incluent les déambulations sans but et les agitations psychomotrices. Ils surviennent dans les stades déjà avancés de la maladie. Le risque est que le patient se mette involontairement en danger. 3/ Troubles neurologiques : Plusieurs études standardisées et prospectives, portant soit sur des malades relativement jeunes et modérément déments, soit sur des sujets âgés à un stade plus avancé de la maladie, ont précisé la sémiologie neurologique de la MA [124,125,126,127]. 76

77 Troubles de la marche Les troubles de la marche ne font pas partie de la sémiologie de la MA au début, même dans les formes séniles, mais la fréquence de ces troubles atteint 30 à 50 % des cas après plusieurs années d évolution, quel que soit l âge. Il est vraisemblable que ces troubles correspondent à une apraxie de la marche [124]. Signes extrapyramidaux La classique triade parkinsonienne akinésie-rigidité-tremblement n a été observée que dans de rares cas. Ceci n exclut pas que ces malades aient des lésions anatomiques des noyaux gris, proches de celles observées dans la maladie de Parkinson. La rigidité constitue le signe le plus fréquent et est particulièrement fréquente dans les formes évoluées de la maladie où elle s associe significativement aux troubles de la marche [124]. Le tremblement d attitude n est pas rare, contrairement au tremblement de repos typiquement parkinsonien. Les dyskinésies bucco-linguo-faciales paraissent plus fréquentes dans les formes sévèrement évoluées de la maladie, de même que les réflexes de grasping ou de préhension et de la moue, classiquement associés à une souffrance frontale [124]. Myoclonies et épilepsie La fréquence des myoclonies est faible dans la MA, inférieure à 10 % [124, 126, 127]. Leur survenue précoce pourrait avoir une valeur pronostique péjorative. Des crises d épilepsie s observeraient dans 10 à 30 % des cas, à un stade évolutif avancé de la maladie [108]. 77

78 Déficits sensoriels Les troubles visuels de la MA sont, nous l avons vu, d origine centrale car la dégénérescence du nerf optique semble particulièrement tardive. L handicap auditif, lorsqu il existe, pourrait contribuer à aggraver l évolutivité du déclin intellectuel dans la MA [128]. La perception olfactive est sévèrement altérée, en liaison avec les lésions neuropathologiques qui affectent la voie olfactive. Autres signes La rareté des signes pyramidaux et cérébelleux est en accord avec les critères diagnostiques de MA. Les anomalies du diamètre pupillaire après anticholinergiques ont peu de spécificité. [171] B/ Évolution et pronostic Le diagnostic de MA est souvent fait avec retard, 1 à 2 ans après le début réel des troubles, ceux-ci étant aisément minimisés par l entourage, surtout après 70 ans. Les formes à début focal, aphasique, apraxique ou agnosique, beaucoup plus rares, sont reconnues plus précocement. Il est habituel de voir le syndrome démentiel progresser régulièrement, les déficits cognitifs évoluer parallèlement aux troubles du comportement et à la perte d autonomie, ce qui se reflète dans les échelles globales de l handicap comme dans les tests psychométriques ou les batteries d évaluation plus spécifiques [146]. 78

79 Schématiquement, on peut distinguer trois phases évolutives durant respectivement environ 2 à 4 ans : Stade I de démence légère avec troubles mnésiques dominants mais modérés, autres fonctions cognitives peu altérées, autonomie conservée, absence de signes neurologiques, imagerie peu contributive ; Stade II de démence modérée avec troubles mnésiques importants et invalidants, atteinte manifeste d une ou plusieurs autres fonctions cognitives, autonomie partiellement limitée, imagerie contributive ; Stade III de démence sévère avec syndrome aphaso-apraxo-agnosique, perte d autonomie, troubles de la marche, rigidité, incontinence, atrophie cortico-souscorticale et hypométabolisme étendus [153]. L évolutivité de la maladie reste imprévisible, variant d un sujet à l autre et chez le même sujet d une période à l autre, la mortalité et l institutionnalisation ne semblant plus représenter des critères satisfaisants pour juger l évolution de la MA. Le pronostic est considéré comme plus péjoratif en cas de myoclonies, de signes extrapyramidaux, de manifestations psychotiques précoces [147, 148, 154]. La durée de survie de la MA est inférieure à celle de la population générale de même âge. Estimée à 7-10 ans après les premiers symptômes, elle a presque doublé ces 30 dernières années, probablement par meilleure efficacité de traitement des affections intercurrentes. Celles-ci restent les principales causes, non spécifiques, de décès (infections, traumatismes, complications de décubitus, etc.), alors que les pathologies associées sont relativement rares. L influence de l âge précoce de survenue de la maladie, du sexe, des antécédents familiaux et d autres facteurs sur son évolutivité reste controversée [149]. 79

80 C/ Critères de diagnostic Le diagnostic de démence de type Alzheimer repose sur les critères définis par le DSM IV [82] (Annexe2). Il peut être suspecté à l aide de tests simples d évaluation de l état mental. Le Mini Mental State (MMS) de Folstein et Al (Annexe 1) est l un des plus robustes et des plus universellement employés aussi bien à des fins diagnostiques qu épidémiologiques, évolutives ou thérapeutiques. On retiendra cependant que le MMS permet un dépistage de la démence, mais non un diagnostic de MA, a fortiori au stade prédémentiel. Sa sensibilité et sa spécificité ont été optimisées par plusieurs équipes, comme ont été précisées les limites de son utilisation [83]. Les scores sont principalement dépendants de l âge et du niveau d instruction [84]. D autres tests d évaluation de l état mental ont été proposés durant ces 20 dernières années sans avoir plus de sensibilité et de spécificité que le MMS pour le diagnostic de démence [85, 86]. On peut rapprocher de ces tests les batteries neuropsychologiques simplifiées qui incluent des subtests de mémoire de Wechsler ou de Buschke, des épreuves de fluence verbale, de catégorisation de mots, les tests de Benton de rétention visuelle et d orientation. Ces épreuves plus sélectives d évaluation du déficit cognitif n ont qu une valeur de dépistage pour le diagnostic de maladie d Alzheimer. Leur reproductibilité, leur simplicité se prêtent à des évaluations séquentielles comparatives pour juger de l évolutivité de la maladie. Les critères NINCDS/ADRDA [87] définissant les formes probables, possibles et certaines du diagnostic (Annexes 3). Pour ces derniers qui n ont pas varié en plus de 10 ans, c est spécifiquement le terme de maladie d Alzheimer qui a été retenu pour éviter toute confusion avec d autres démences dégénératives. 80

81 Ces trois niveaux de probabilité (certaine, probable et possible) rappellent la difficulté de conclure cliniquement en l absence de marqueur spécifique biologique ou d imagerie, seule l étude pathologique ayant une valeur formelle pour un diagnostic «certain». Le diagnostic «probable» qui a le meilleur niveau de fiabilité en l absence de vérification anatomique suppose l apparition insidieuse de troubles mnésiques et d une autre fonction cognitive, une évolution progressive, l absence de troubles de vigilance, l exclusion de toute autre cause de démence. On remarquera que le NINCDS et le DSM IV font référence au concept clinique de démence qui est en fait rarement présent au début de la maladie, à un stade où les perturbations sont perceptibles cliniquement et font de plus en plus souvent l objet d une consultation. Les informations nécessaires au diagnostic font appel à l interrogatoire, à l examen clinique et aux examens complémentaires. Les manifestations les plus fréquentes, bien explorées par les échelles type IADL (Instrumental Activities of Daily Living) sont les oublis, les erreurs topographiques, les difficultés quotidiennes dans les activités demandant une stratégie (utiliser les transports, le téléphone, bricoler, etc.), les problèmes d adaptation aux changements d environnement, les troubles de la lecture, de l écriture, la manipulation de sommes d argent, la gestion de médicaments. Très rapidement, ces troubles conduisent à un isolement social ou à un arrêt de l activité professionnelle pour les sujets les plus jeunes. Les modifications de la personnalité, des troubles psychiques ou du comportement encore mineurs sont fréquemment associées. Contrairement à l examen neuropsychologique qui est déterminant, il n y a pas grand-chose à attendre de l examen clinique traditionnel où aucun signe physique n est habituellement présent au début de la maladie. C est seulement la recherche de signes ou symptômes orientant vers une autre cause (psychiatrique, vasculaire, 81

82 infectieuse, néoplasique, etc.) qui importe. Pour les sujets les plus âgés, la prise en compte des déficits perceptifs élémentaires (vision, audition), des carences nutritionnelles, mais aussi affectives contribue à la fiabilité du diagnostic. De même, toute sémiologie organique atypique, neurologique (épilepsie, troubles de la marche, troubles sphinctériens précoces, signes de localisation) ou non (altération de l état général, douleurs, fièvre, troubles digestifs, insuffisance cardiaque, etc.) incitent à placer des indicateurs de suspicion. Quant aux examens complémentaires, ils sont plus utiles au diagnostic différentiel qu au diagnostic de MA. Le diagnostic probable ou possible de MA est donc le plus souvent fait, après examen clinique et examens complémentaires, par exclusion d autres causes de démences, curables, vasculaires ou dégénératives, la certitude n étant donnée, actuellement, que par l examen neuropathologique [88,89]. Plusieurs études anatomiques prospectives ont validé, à l aide de l imagerie, les critères cliniques, ceux du DSM III, du CERAD, du NINCDS. La validité du diagnostic n a pratiquement jamais été inférieure à 70 %, le plus souvent située entre 80 et 90 %, une fois égale à 100 %. [90]. Deux études [91, 92] ont bien montré que selon les critères anatomiques retenus, le diagnostic de MA pouvait être discuté au profit du diagnostic de démence mixte ou, plus rarement, vasculaire, ce qui a conduit à proposer le concept de MA avec lésions vasculaires. Néanmoins, les critères neuropathologiques eux-mêmes doivent être mieux standardisés pour réaliser un réel consensus clinicopathologique [64]. 82

83 D/ Diagnostic différentiel Dans la plupart des arbres de décision proposés dans la littérature, c est encore le critère «démence» qui sert de mode d entrée dans la démarche étiologique, ce qui suppose souvent un processus déjà évolué. Dans la réalité, des outils diagnostiques plus performants incitent à une approche plus sélective. Ne pas attendre la démence constituée, savoir distinguer une sémiologie cognitive corticale d une atteinte sous-corticale, reconnaître un processus confusionnel chronique, rassembler un faisceau d arguments cliniques et paracliniques constituent une démarche de bonne pratique clinique. Sur le plan pratique, le problème le plus fréquemment posé consiste à éliminer les causes potentiellement curables [155]. Les examens complémentaires permettent de reconnaître deux groupes d affections : les affections cérébrales organiques (tumeurs, hématomes, abcès, hydrocéphalie, etc.) qui donnent souvent des signes neurologiques focaux et sont reconnues au scanner qui constitue ici le meilleur examen de dépistage ; les affections systémiques, métaboliques, infectieuses et apparentées, reconnues par une batterie d examens biologiques simples. En pratique de routine, les examens à recommander sont d abord le scanner afin d éliminer une lésion expansive, en particulier frontale, donnant rarement des signes focaux, des lésions vasculaires, un hématome sous-dural chronique, une hydrocéphalie. L existence d une leucoaraïose incite à rechercher des facteurs de risque vasculaire. L EEG, généralement anormal dans la MA sous forme d un ralentissement diffus, peut, s il est normal, contribuer au diagnostic de démence frontotemporale ou maladie de Pick en cas de sémiologie corticale ou à celui de 83

84 dépression pseudo-démentielle en cas de sémiologie sous-corticale. Inversement, de grandes ondes lentes peuvent suggérer une encéphalopathie métabolique devant un syndrome confusodémentiel. Plus rarement, des pointes pseudopériodiques orientent vers une maladie de Creutzfeldt Jakob. Les examens biologiques sont réduits aux plus courants, complétés des sérologies de la syphilis et du virus VIH. Dans certaines unités spécialisées ou dans des cas particuliers, l enquête d imagerie ou de biologie sera plus approfondie, soit pour détecter en IRM des lésions vasculaires infraradiologiques, soit pour objectiver un hypométabolisme focal en cas d imagerie normale, soit encore pour reconnaître une cause rare de démence (hypothyroïdie, carence en vitamine B12, etc.) parfois suspectée sur des antécédents ou des signes cliniques particuliers, des anomalies d un premier bilan biologique. Deux problèmes diagnostiques plus difficiles sont relativement fréquents : le diagnostic de dépression en raison de l association fréquente de ce syndrome à la MA, surtout si le traitement antidépresseur, qui doit toujours être tenté, s avère inefficace ou aggravant ; le diagnostic «de déclin cognitif lié à l âge», évoqué par des troubles mnésiques isolés le contexte est cependant différent : la personnalité est préservée, la plainte mnésique réelle, le retentissement sur la vie sociale ou l autonomie quotidienne minime ou nul ; ce diagnostic s avère plus délicat lorsque se surajoutent des facteurs aggravants comme un état dépressif, des troubles visuels ou auditifs. Reste le diagnostic différentiel des démences dégénératives où dominent démences frontotemporales et démences à corps de Lewy diffus qui répondent aujourd hui à des critères diagnostiques bien définis [150]. 84

85 E/ Annoncer le diagnostic Après l étape de l enquête étiologique et avant celle de l introduction d un traitement se pose la délicate question de l annonce du diagnostic. Selon les témoignages recueillis auprès de soignants, de patients et d acteurs associatifs, l annonce du diagnostic est essentielle parce qu elle contribue à augmenter l adhésion au projet de soins et au traitement, comme elle aide les patients et leurs entourages à mieux comprendre, à faire face et à anticiper les situations difficiles associées à la maladie, et enfin parce qu elle permet d éviter que le diagnostic ne soit appris de façon fortuite au décours d une conversation ou à la lecture des notices des médicaments prescrits. Quelle que soit l attitude du médecin sur ce sujet, l annonce du diagnostic doit nécessairement s entourer d un certain nombre de précautions : être à l écoute des souhaits et des sentiments du patient et de son entourage ; explorer les représentations sociales et les croyances du patient et de son entourage sur la maladie d Alzheimer et la santé ; éviter d aller trop vite pour ne pas générer de situations de rupture. Certains auteurs recommandent une «vérité au pas à pas, respectueuse des mécanismes d adaptation de chacun» ; Ne rien dire qui ne soit vrai et ne pas supprimer tout espoir. En France, une démarche éducative centrée sur le patient spécifiquement élaborée pour la maladie d Alzheimer est disponible auprès de l Institut national de prévention et d éducation pour la santé (INPES) : 85

86 Etude paraclinique 86

87 Imagerie cérébrale : L imagerie a profondément modifié l approche diagnostique des démences et de la MA depuis l apparition du scanner. Ces deux dernières décennies ont vu se développer d autres techniques d imagerie comme l IRM, la tomographie d émission monophotonique (TEMP), passées dans la pratique, ou la tomographie d émission de positons (TEP), réservée à la recherche. Cependant, aucune de ces techniques, aussi précise et sensible soit-elle, ne peut aujourd hui faire le diagnostic de démence ou de MA. Imagerie anatomique par scanner et IRM : La contribution du scanner au diagnostic de MA consiste avant tout à exclure les causes curables de démence. En effet, les caractéristiques morphologiques observées sont difficilement quantifiables et non spécifiques. La comparaison de groupes de sujets contrôles et déments correctement appariés pour l âge et le sexe révèle une atrophie par perte de substance grise corticale, une dilatation ventriculaire et un volume de LCR supérieurs aux témoins. Ces anomalies, particulièrement la dilatation ventriculaire, sont liées à la sévérité et à l évolutivité de la démence et non à de simples variations non spécifiques dues à l âge. Dans certains cas, l atrophie cérébrale peut manquer, surtout dans les formes vues précocement. Dans d autres, l atrophie est asymétrique, souvent en rapport avec une sémiologie focale, aphasique ou apraxique, orientant vers des lésions prédominant à l un des hémisphères cérébraux. L existence d une leucoaraïose (raréfaction de la substance blanche) s observerait dans 30 à 50 % des cas de MA, mais sa signification reste 87

88 discutée : facteurs de risque vasculaires associés ou pathologie intrinsèque ou secondaire de la substance blanche. Par définition, le scanner ne visualise pas de lésions ischémiques dans la forme «pure» de MA. L IRM définirait l atrophie mieux que le scanner, mais elle s avère surtout plus performante pour la distinction entre substance grise et substance blanche, pour l identification de petites lésions de la substance blanche, ou encore pour distinguer des hypersignaux non spécifiques observés chez des sujets normaux. L IRM peut être employée pour quantifier l atrophie de l hippocampe et d autres structures du lobe temporal [2,129, 130]. L atrophie hippocampique objectivée en IRM (fig. 18) a pu être corrélée à l atrophie anatomique [131], à certains troubles mnésiques de la MA [132, 133] et serait un facteur prédictif de démence chez les sujets âgés atteints de troubles mnésiques [134]. Sa spécificité pour le diagnostic de MA reste discutée. Les études de spectroscopie au 31P ont montré qu il existerait une altération des phospholipides membranaires dans la MA. 88

89 Figure 18 : IRM cérébrale, séquence T1, coupe coronale. [171] Maladie d Alzheimer avec atrophie corticale et atrophie hippocampique (têtes de flèche). Imagerie fonctionnelle et métabolique ou de perfusion : Plusieurs techniques isotopiques en tomographie (TEP, TEMP) sont aujourd hui disponibles pour mesurer les débits sanguins et les métabolismes globaux ou régionaux, mais leur sensibilité et leur spécificité pour le diagnostic de MA restent à optimiser [151]. Les études s accordent sur la baisse du débit sanguin cérébral (DSC) et de la consommation d oxygène et de glucose dans la MA, indépendamment de l atrophie, corrélée au déficit neuropsychologique. Cette baisse du DSC est en général diffuse, survient secondairement au processus 89

90 démentiel et ne s accompagne pas d une perte de réactivité au CO2, caractéristiques qui distinguent la MA des démences vasculaires. L imagerie métabolique peut révéler des déficits de perfusion ou de métabolisme, là où l imagerie morphologique paraît encore normale. La plupart des études (TEMP ou TEP) ont rapporté un hypométabolisme bitemporopariétal postérieur dans la MA (fig.19). Les mesures de métabolisme régional sont en faveur de la prédominance du déficit au cortex associatif pariéto-occipital et du respect des cortex primaires visuel, moteur et sensitif, ainsi que des noyaux gris et du cervelet, sauf à un stade très avancé de la maladie [135]. L hypométabolisme postérieur démontré en TEP est corrélé à l atrophie hippocampique [136] et la coexistence des deux augmente leur valeur diagnostique propre [137]. Au cours de l évolution de la démence, on observe une majoration et une extension topographique du déficit métabolique qui peut avoir une prédominance frontale, en particulier dans les formes sévères. Des asymétries métaboliques, corrélées à la prédominance de certains déficits neuropsychologiques, sont observées en regard des cortex associatif postérieur ou préfrontal dans certains cas de MA [135]. Des perturbations métaboliques plus sélectives ont pu être corrélées à certains déficits neuropsychologiques, comme les troubles mnésiques ou de l orientation, les troubles du langage, les troubles visuospatiaux [152, 111, 138, 139]. 90

91 Figure 19 : Etude du métabolisme cérébral par tomographie d émission monophonique [171] Étude du métabolisme cérébral par tomographie d émission monophotonique à l HMPAO à trois stades évolutifs différents de maladie d Alzheimer. Électroencéphalogramme : Les études récentes sont en faveur de l anormalité du tracé de l électroencéphalogramme dans la quasi-totalité des cas de MA dès le début de la maladie. L analyse visuelle des tracés et les études quantifiées révèlent des anomalies non spécifiques mais distinctes des tracés de sujets contrôles appariés : la fréquence de l activité rythmique alpha, sa réactivité et les cohérences diminuent [140]. Certaines altérations EEG ont été corrélées à la sévérité du déficit intellectuel. Leur aggravation dans le temps n est pas toujours parallèle à celle de la maladie. L activité EEG est aussi anormale durant le sommeil, avec perturbation du sommeil paradoxal. 91

92 Potentiels évoqués Le potentiel P300 est le plus utilisé en clinique, après stimulations visuelles ou auditives. Plusieurs études ont conclu à un allongement de latence et à une diminution d amplitude du P300 dans la MA, mais seul le premier paramètre a été corrélé au déficit neuropsychologique, et ces anomalies ne sont pas spécifiques [141]. Marqueurs biologiques La recherche de marqueurs biologiques de la maladie s est développée dans des directions très variées. Dans la majorité des cas, les résultats peuvent certes montrer des différences entre patients Alzheimer et contrôles si l on considère l ensemble des groupes, mais il existe toujours un recouvrement considérable entre les valeurs individuelles des deux groupes. Des travaux récents, révélant des modifications des isoformes de l APP plaquettaire corrélées à la progression des signes cliniques, ont relancé l intérêt pour les marqueurs diagnostiques périphériques [142]. Dans le LCR, une élévation significative des concentrations de protéine Tau semble confirmée [143]. Cependant, des très nombreux résultats publiés, on retiendra qu ils n ont pas démontré de sensibilité et spécificité supérieures à la clinique pour le diagnostic de MA [144, 145]. 92

93 Examens biologiques [13] : Les examens biologiques complémentaires ont pour but essentiel d éliminer les affections non dégénératives pouvant rendre compte des altérations du fonctionnement cognitif, c'est-à-dire, d exclure les cas de «démences secondaires», parfois dites «curables». Ils peuvent aussi montrer des perturbations susceptibles d aggraver le syndrome démentiel sans être suffisantes pour l expliquer à elles seules. - Les examens qui sont effectués dans tous les cas, en cabinet médical comme en milieu spécialisé, doivent comporter au minimum une NFS plaquettaire, un ionogramme et un bilan thyroïdien. La majorité des auteurs proposent deux autres examens : Le dosage des vitamines B12 et des folates en plus d un bilan phosphocalcique, surtout chez les sujets très âgés. - Les examens que l on peut demander, si l on a une idée précise, en fonction du contexte, et d une manière plus systématique chez les patients les plus jeunes, sont des prélèvements pour les sérologies syphilitiques et HIV. Dans d autres cas, lorsqu une pathologie systématique inflammatoire et/ou dysimmunitaire est évoquée, la réalisation d une ponction lombaire pour analyse du liquide céphalorachidien (LCR) est nécessaire. Les techniques d examen standard seront alors complétées par une électrophorèse des protéines du LCR à la recherche d une éventuelle synthèse intrathécale. Lorsque la présentation clinique est atypique car l évolution est soit très fluctuante, soit trop rapide, l EEG est important, et ce d autant plus qu un certain nombre de démences s accompagnent de crises comitiales. 93

94 Tableau III : Bilan minimum recommandé dans le cas d une suspicion clinique de MA [13] Examens complémentaires : Bilan minimum - NFS plaquettaire, VS - Ionogramme, créatinine, urée - TSH us - Dosage de : Vitamine B12, Folates - Calcémie, phosphorémie, protidémie - Scanner cérébral 94

95 Prise en charge de la maladie d Alzheimer 95

96 Matériel et méthodes 96

97 Il s agit d une étude descriptive d une série de cas de malades Alzheimer, ayant consulté au sein du centre de mémoire de Rabat au cours de la période allant du 1er Janvier 2000 jusqu au 31 Mai 2007, pour une plainte mnésique. Ainsi c est une étude qualitative rétrospective. La population étudiée est constituée de 109 cas de patients déments, dont 64 Femmes et 45 Hommes, avec un âge extrême de 87 ans chez les femmes et 83 ans chez les hommes. L âge minime est de 50 ans chez les femmes et 48 ans chez les hommes ; ce qui nous donne une moyenne d âge d atteinte de maladie d Alzheimer d environ 68.5 ans pour les femmes et 65.5 ans pour les hommes avec un écart type de 18.5 chez les femmes et 17.5 chez les hommes. Les critères d inclusion de cette étude sont les patients ayant consulté au cours de la période de l étude pour une plainte mnésique et chez qui on a retenu une démence type Alzheimer selon les critères DSM IV et NINCDS/ADRDA avec un score inférieure à 26 pour le MMSE. Ces patients ont tous eu une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) avec bilans biologiques. On a exclu de cette étude les cas présentant différentes autres démences du sujet âgé. Le critère de jugement sur lequel l évaluation a porté pour notre étude, est l évolution de l état des patients échantillons sous les différents traitements prescrits au centre de mémoire de Rabat en cas de démence type Alzheimer, et qui sont comme suivant dans notre série : - Traitement symptomatique spécifique de la MA : - Inhibiteurs de l acétylcholine estérase : - Donépézil ARICEPT - Rivastigmine EXELON 97

98 - Antagonistes des récepteurs glutamatergiques : - Mémantine EBIXA - Traitement du déficit cognitif et neurosensoriel du sujet âgé : - Ginkgo biloba (extraits) TANAKAN - Traitement pharmacologique des troubles neuropsychiatriques : - Les antidépresseurs : - Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine : - Fluoxétine SERDEP PROZAC TUNELUZ - Sertraline ZOLOFT - Les imipraminiques : - Maprotiline LUDIOMIL - Les apparentés aux imipraminiques : - Tianeptine STABLON - Les neuroleptiques : - Les butyrophénones : - Halopéridol HALDOL - Les phénothiaziniques : - Lévomépromazine NOZINAN - Chlorpromazine LARGACTIL - Les benzodiazépines : - Bromazépam LEXOMIL - Alprazolam XANAX 98

99 - Les esters carbamiques : - Méprobamate EQUANIL - Les anxiolytiques : - Zolpidem STILNOX - Les anticonvulsivants : - Acide valproïque DEPAKINE - Les antiparkinsoniens : - Les dopaminergiques : - L-Dopa + Bensérazide MODOPAR - Agonistes dopaminergiques: - Piribedil TRIVASTAL - Autres : - Traitement neuroprotecteur (préventif) : - Vitamine E TOCO500 - Traitement des troubles de mémoire et des déficits cognitifs et neurosensoriels du sujet âgé : - Piracetam NOOTROPYL. 99

100 Résultats 100

101 Tableau IV : Répartition du niveau d instruction des cas étudiés : Illettré Bas Moyen Haut Non connu Femmes Hommes ,08% 13,75% 17,42% 45,86% Illetré Bas Moyen Haut Non connu 12,83% Figure 20 : Graphique représentant la distribution en pourcentage du niveau d instruction concernant les deux sexes au sein de l échantillon étudié. Le délai d évolution de la maladie avant la première consultation des patients étudiés est : - Extrême : 7 ans - Minime : 4 mois - Moyenne : 44 mois (3ans et 8 mois) 101

102 Le nombre de patients qui ont eu une imagerie cérébrale (TDM / IRM) et bilans biologiques dans notre série est : - TDM : 77 cas - IRM : 26 cas - TDM + IRM : 3 cas - Et les 3 derniers sont perdus de vue après la demande de l imagerie cérébrale. 3% 3% 24% TDM IRM TDM+ IRM Perdus de vue 70% Figure 21 : Graphique représentant les pourcentages d imageries cérébrales faites dans notre série. - Tous nos patients ont fait des bilans biologiques, excepté 8 cas qui ont été perdus de vue après la prescription du bilan. 102

103 Notre étude a été faite sur une série de 109 patients déments dont environ 61 malades n ont pas bénéficié du suivis et sont soit : - Perdus de vue sans traitement prescrit (18 cas) - Perdus de vue après prescription de donépézil Aricept (18 cas) - Perdus de vus après prescription de la mémantine Ebixa (3 cas) et de l extrait de ginkgo biloba TANAKAN (3cas) - Et finalement 19 malades ont été réadressés à leurs médecins traitants avec proposition de donépézil (Aricept ) pour 7 cas et proposition de l extrait de ginkgo biloba (TANAKAN ) pour 2 autres cas. Pour les 48 patients restants qui ont bénéficié du suivi, on a retenu les résultats suivants : Concernant le donépézil ARICEPT, on trouve : - Pour les 20 patients qui l ont reçu comme traitement seul : - 4 patients ont eu une amélioration des troubles cognitifs - 7 ont gardé un état stationnaire - 5 ont présenté une aggravation de leur état - Et 4 cas ont présenté une amélioration au début du traitement, suivie d une détérioration de leur état (rechute) - Pour les 11 cas chez qui on a prescrit le donépézil en association avec un traitement des troubles psychocomportementaux, on a : - Les 9 patients qui ont reçu une association du donépézil avec les antidépresseurs ont présenté les résultats suivants : 103

104 - 1 cas a présenté des effets secondaires du donépézil ; - 2 cas ont gardé un état stationnaire, avec amélioration des troubles dépressifs ; - 2 cas ont eu une légère amélioration des troubles cognitifs; - 2 autres ont présenté une aggravation des troubles comportementaux et cognitifs ; - Et finalement, 2 cas ont gardé leur état inchangé, donc sans aucun effet du traitement. - Le patient qui a reçu le donépézil en association avec un anticonvulsivant et un antidépresseur a gardé son état stable avec contrôle des crises épileptiques. - L association du donépézil avec les neuroleptiques a été prescrite chez 1 malade qui a eu une aggravation des troubles mnésiques, du langage et de la compréhension avec apathie, parfois déambulation et perte d autonomie. Concernant la mémantine EBIXA, elle a été prescrite chez 4 patients qui ont présenté les résultats suivants : - Chez les 3 patients à qui on a donné la mémantine en second choix après le donépézil, on a : - 2 cas n ont pas présenté d amélioration avec persistance des troubles mnésiques - Et le dernier cas a présenté une amélioration des troubles du comportement. 104

105 - L association de la mémantine avec des neuroleptiques et antidépresseurs, n a pas entraîné d amélioration chez le patient qui l a reçu en premier lieu avant toute autre médication spécifique de la MA, et même ses troubles du sommeil et du comportement ont persisté ; L extrait de ginkgo biloba (TANAKAN ) a été prescrit dans notre série chez 5 personnes, qui ont présenté les résultats suivants : - Seul 1 patient a présenté une amélioration des troubles du comportement avec régression des éléments délirants ; - Les 2 autres cas ont gardé leur état inchangé et donc aucun effet à noter de l association ; - Et finalement les 2 derniers cas ont par contre eu une aggravation de leur état neurologique avec une agressivité persistante. Les autres associations entre neuroleptiques et antidépresseurs ont été prescrites chez 8 patients, mais n ont pas donné des résultats intéressants à noter puisque la majorité des cas sont soit perdus de vue ou ont gardé leurs états inchangés. 105

106 Discussion 106

107 Les découvertes se succèdent et les avancées de la recherche ont permis de mieux comprendre les mécanismes de la maladie d Alzheimer et, dès lors, de mettre au point des médicaments porteurs d espoir. Si, à l heure actuelle, ils ne guérissent pas, ils peuvent néanmoins atténuer les symptômes et ralentir l évolution de la maladie, procurant à la personne malade et à son entourage une meilleure qualité de vie. Etude de la population échantillon : L analyse descriptive de la population échantillon de notre étude qualitative effectuée au centre de mémoire de Rabat, nous permet de faire les remarques suivantes: - Les résultats obtenus de la description qualitative de notre population présentent une concordance avec les données théoriques mondiales récentes publiées, puisqu on trouve qu une forte proportion des patients sont du sexe féminin, environ 58.72% (64 femmes contre 45 hommes), ce qui confirme la théorie de la prépondérance féminine déjà signalée dans plusieurs études [2,3,4,5,6,7,8], la moyenne d âge au sein de la série étudiée est de 68.5 ans chez les femmes et 65.5 ans chez les hommes avec un écart type de 18.5 pour les femmes et 17.5 pour les hommes ; ce qui est toujours conforme aux données mondiales concernant l âge moyen d atteinte (cf. chapitre II). - Les résultats de la répartition du niveau d instruction dans la population étudiée (fig. 20), montrent qu une forte proportion des sujets déments sont illettrés (environ 45,87%, sans prendre en considération les 11 sujets chez qui on n a pas pu préciser ce critère et qui sont fort probablement illettrés), ceci 107

108 s accorde avec l hypothèse déjà proposée par plusieurs auteurs sur la considération du faible niveau intellectuel comme facteur de risque de la maladie d Alzheimer (cf. chapitre II). Mais, il faut signaler que la fréquence d analphabétisme au Maroc est encore très élevée en particulier après 60 ans (60% chez les hommes et 90% chez les femmes) ce qui ne nous permet pas de juger ce critère. - Cependant, on remarque que la moyenne du délai d évolution de la maladie avant la première consultation pour les 109 cas étudiés est de 44 mois (environ 3 ans et 8 mois), durée qui paraît assez longue, mais reste normale quand il s agit d une démence chronique du sujet âgé qui progresse le plus discrètement possible comme la maladie d Alzheimer, sans oublier que cette dernière au Maroc ne bénéficie pas encore de la part qu elle mérite d information et sensibilisation comme tous les différents autres problèmes de santé publique (cancers, MST, etc.) dont elle fait partie. Mais, il est intéressant de signaler que la consultation à un stade avancé des patients diminue le bénéfique thérapeutique des traitements prescrits ce qui va influencer sur la fiabilité des résultats obtenus de notre étude dont l objectif principale est d évaluer l évolution de ces patients sous les traitements prescrits. - Tous nos patients ont eu recours avant toute médication à des examens biologiques complémentaires et une imagerie cérébrale (70% ont fait une TDM, 24% une IRM et 3% ont fait les deux), afin d exclure les cas de «démences secondaires», parfois dites «curables» (fig.21). 108

109 Stratégie des traitements médicamenteux de la MA : Traitement symptomatique spécifique de la maladie d Alzheimer a) Inhibiteurs de l acétylcholinestérase (Tableau V) La détérioration cognitive caractéristique de la maladie d Alzheimer (MA) est associée à une réduction progressive de la transmission cholinergique cérébrale. Le déficit cholinergique est constant et est corrélé à la sévérité de la démence. [162] Les inhibiteurs de l acétylcholinestérase (IACh-E) ont pour effet de restaurer ou d améliorer la transmission cholinergique en inhibant la cholinestérase, enzyme de dégradation de l acétylcholine. Ces traitements sont symptomatiques au sens où ils n interviennent pas sur le mécanisme étiopathologique de la maladie mais sur les conséquences de la perte neuronale : le déficit cholinergique. Les molécules commercialisées dans cette indication sont le donépézil (Aricept ) (Annexe5-1), la rivastigmine (Exelon ) (Annexe5-3) et la galantamine (Reminyl ) (Annexe5-2). Outre son action inhibitrice sur l acétylcholinestérase, la rivastigmine inhibe la butiryl-cholinestérase et la galantamine a une action modulatrice allostérique sur les récepteurs nicotiniques. Beaucoup d études ont démontrés l efficacité de ces molécules dans le traitement symptomatique de la MA, on cite à titre d exemple : 109

110 - Pour le donépézil ARICEPT : une étude publiée en 2004 confirme qu'aricept (chlorhydrate de donépézil en comprimés) améliore la cognition et le fonctionnement général des malades atteints de démence type Alzheimer. Il s agit d un essai thérapeutique randomisé multicentrique en double-aveugle qui a été effectué sur 565 patients avec un MMS initial de 10 à 26, comparant un groupe traité par donépézil (5 ou 10 mg) et un groupe sous placebo, ce dernier a été réalisé en Grande Bretagne indépendamment des firmes pharmaceutiques. La procédure de randomisation a été effectuée en deux temps : les sujets ont été initialement randomisés en deux groupe : donépézil (Do) 5 mg et placebo, puis après une période initiale de 12 semaines de traitement, le groupe de 486 sujets restants a à nouveau été randomisé en 3 groupes : 244 dans le groupe placebo (P), 125 dans le groupe Do 5 mg, et 117 dans le groupe Do 10 mg. Les sujets ont été suivi pendant au moins 3 ans. Pour l'analyse des données, les groupes Do 5 et 10 mg sont réunis, aucune différence n'ayant été observées entre ces deux groupes. Aucune différence significative n'était notée pour les deux critères de jugement principaux : taux d'entrée en institution (Do 42% vs P 44% à 3 ans) et progression de l'incapacité (Do 58% vs P 59%). Par contre, les performances cognitives mesurées par le MMS (0,8 points de gain) et les capacités fonctionnelles (1 point de gain) étaient meilleures dans le groupe traité par donépézil et cette différence persiste après deux ans de suivi [185] les mêmes conclusions ont été confirmées par beaucoup d études suivantes. 110

111 - L efficacité de la rivastigmine EXELON, dans le traitement symptomatique de la MA a été évaluée dans des essais cliniques multicentriques internationaux, contrôlés en double aveugle contre placebo. Ces essais ont montrés que le produit était efficace non seulement sur les symptômes cognitifs et l état fonctionnel, mais aussi sur le comportement des patients dans la vie quotidienne. Parmi ces études un essai a été effectué sur 100 patients atteints de maladie d Alzheimer forme légère à modérée (60 patients ont reçu la rivastigmine contre 40 placebo). La comparaison avec le placebo était en faveur de la rivastigmine qui a permis une amélioration des fonctions cognitives, des activités de la vie quotidienne, et de la sévérité de la démence avec les doses quotidiennes de 6 à 12 mg. [186] - Concernant la galantamine REMINYL, elle a montré des effets bénéfiques claires et prolongés sur les domaines cognitifs et non cognitifs lors d un essai multicentrique en double aveugle avec un traitement de 6 mois de 512 patients déments ( n = 396 cas ont eu 24mg/j de galantamine et n = 196 cas placebo). L effet de la galantamine était nettement supérieur a celui du placebo [187] L autorisation de mise sur le marché (AMM) est la même pour ces molécules et a pour indication «maladie d Alzheimer forme légère à modérée». La substitution de l un à l autre de ces produits est possible en cas d intolérance ou d inefficacité. Il faut signaler que prescrire tôt ces produits permet d infléchir davantage la courbe d évolution, d où l intérêt d un diagnostic et d un traitement précoces. 111

112 Ces traitements améliorent ou stabilisent les activités de la vie quotidienne et le fonctionnement global du patient, évalué par le médecin et par la famille. Tout en permettant d améliorer ou de retarder l apparition des troubles du comportement évalués par l échelle de NPI, où on trouve que certains paramètres comme les hallucinations, les épisodes délirants, les états d agitation et l apathie sont modifiés. L arrêt du traitement semble casser la courbe d évolution, dont le ralentissement semble se maintenir après 3 à 4 ans de suivi, et faire disparaître l effet bénéfique [71]. Il n y a donc pas de raison d arrêter le traitement sauf en cas de mauvaise tolérance du produit ou d association médicamenteuse indispensable. Les molécules disponibles ont toutes une action cholinergique centrale attendue et une action cholinergique périphérique associée qui peut entraîner des effets indésirables : le plus souvent inappétence, nausées, diarrhées, et plus rarement vomissements (surveillance du poids régulière). Il est nécessaire de rester prudent chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire ou sous β-bloquants en raison du risque potentiel de bradycardie, et chez les patients asthmatiques ou ayant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère en raison d un risque de bronchospasme. Les effets secondaires des trois molécules sont tous dosedépendants L augmentation de la posologie se fait donc toujours lentement, elle permet de diminuer la fréquence des effets secondaires. Il faut éviter la prescription des molécules ayant une action anticholinergique (traitement de l instabilité vésicale, antidépresseurs tricycliques, certains neuroleptiques etc.) qui peuvent aggraver le déficit cognitif ou provoquer des syndromes confusionnels. Les benzodiazépines, par leur action sédative centrale, peuvent avoir les mêmes conséquences. 112

113 Tableau V : schéma posologique des traitements [71] Posologie Posologie Posologie maximale initiale minimale efficace - Donépézil Aricept 5mg/j, soit : 1cp à 5 mg/j 10mg/j, soit : 1cp à 10mg/j Cp 5 et 10 mg 1 prise par jour 5mg/j, de préférence le soir pour éviter les de préférence le soir Efficacité dose-dépéndante nausées - Rivastigmine Exelon 3 mg/j, soit : 1cp 6mg/j, soit : 12mg/j, soit : 1cp à 6mg Cp 1,5mg ; 3mg ; 4,5mg et à 1,5mg le matin 1cp à 3mg le matin et soir 6mg et le soir pendant matin et le soir Efficacité dose-dépendante 2 prises par jour les repas (pour éviter les nausées) - Galantamine Réminyl 8mg/j, soit : 1cp à 16mg/j, soit : 24mg/j, soit : 1cp à 12mg le Cp 4 mg ; 8mg et 12mg 2 prises par jour 4mg le matin et le soir pendant les repas (pour éviter 1cp à 8mg le matin et le soir matin et le soir La posologie de 24mg/j n est pas systématique et les nausées) est réservée aux patients dits «non répondeurs» à la dose précédente. 113

114 Pour notre étude effectuée au centre de mémoire de Rabat, la prescription du donépézil (Aricept ) seul ou associé en cas de MA probable ou possible chez 33 patients a donné les résultats suivants : - Chez les 20 patients qui l ont reçu seul comme traitement de la démence on trouve: - 4 cas ont eu une amélioration des troubles cognitifs - 7 ont gardé un état stationnaire - 5 ont présenté une aggravation de leur état - Et 4 cas ont présenté une amélioration au début du traitement, suivie d une détérioration de leur état (rechute). o On remarque ainsi que sur 20 patients seuls 4 ont présenté une amélioration des troubles cognitifs et 7 ont gardé leur état stationnaire, alors que les autres cas ont eu soit une aggravation ou rechute ; résultats qui semblent discutables dans le cas d un médicament préconisé dans le traitement symptomatique spécifique de la maladie d Alzheimer, et qui a prouvé son efficacité dans plusieurs études dont les plus récentes sont les essais cliniques randomisés versus placebo qui ont confirmé qu il y a amélioration ou retardement de la dégradation des fonctions cognitives après 3 à 4 ans de suivi des patients Alzheimer mis sous les inhibiteurs de la cholinestérase [163, 71], 114

115 - Concernant les 11 cas ayant reçu le donépézil en association avec un traitement des troubles psychocomportementaux, à savoir les neuroleptiques, les anti-dépresseurs et les stabilisateurs de l humeur, on trouve les résultats suivants : - L association du donépézil avec des antidépresseurs chez 9 patients, a donné les résultats suivants: - 1 cas a présenté des effets secondaires du donépézil ; - 2 cas ont gardé un état stationnaire, avec amélioration des troubles dépressifs ; - 2 cas ont eu une légère amélioration des troubles cognitifs; - 2 autres ont présenté une aggravation des troubles comportementaux et cognitifs ; - Et finalement, 2 cas ont gardés leur état inchangé, donc sans aucun effet du traitement. o Ici encore on remarque qu il y a surtout amélioration des troubles dépressifs avec un faible effet de l IAC-E sur les troubles cognitifs puisque sur 9 patients seuls 2 ont présenté une amélioration de ces derniers; - Le patient qui a reçu le donépézil en association avec un anticonvulsivant et un antidépresseur a gardé son état stable avec contrôle des crises épileptiques. - L association du donépézil avec les neuroleptiques chez 1 malade a donné comme résultats une aggravation des troubles mnésique, du langage et de la compréhension avec apathie, parfois déambulation et perte d autonomie. 115

116 La vitamine E pour son effet neuroprotecteur reconnu, a elle aussi été prescrite dans notre série en association avec l IAC-E (donépézil pour notre étude). Le stress oxydatif est discuté comme facteur étiologique dans la MA, il est donc logique de proposer comme approche thérapeutique la protection cellulaire à l aide de substances antioxydantes. Ainsi une série de molécules ont été suggérées et les vitamines A, C, E, la sélègiline, l idébenon, ou leurs combinaisons ont été testés. Les résultats semblent encourageants au vu d un effet favorable démontré surtout de la vit E (α- tocophérol) et la sélègiline, seuls ou en association, sur des paramètres comme la mortalité, la nécessité d institutionnalisation ou les capacités fonctionnelles dans les activités quotidiennes. Ces substances semblent donc avoir montrés un effet bénéfique sur le déclin générale ou fonctionnel des patients atteints de la MA. Ainsi, l académie américaine de neurologie recommande l utilisation de la vitamine E à des doses très élevées de 1000 UI peros 2 fois/j, dans le but de repousser le délai de l aggravation clinique [178]. - Pour notre étude les 2 patients chez qui on a prescrit le donépézil en association avec la vitamine E ont présenté une amélioration des troubles cognitifs et comportementaux, ce qui s accorde avec les données de l étude américaine publiées [178]. 116

117 On constate alors, de ces observations concernant la prescription du donépézil chez les patients atteints de la maladie d Alzheimer, que ce dernier en traitement seul n est pas très efficace face aux troubles cognitifs, car les cas qui ont eu une aggravation ou rechute sont plus nombreux que ceux ayant présenté une amélioration ; En association avec les antidépresseurs et neuroleptiques on trouve qu il y a plus amélioration des troubles du comportement d allure psychotique, alors que les troubles cognitifs restent presque sans aucune modification. Cependant ces résultats restent relatifs, vu que des études longitudinales de suivi en ouvert ont confirmé que le ralentissement de la pente évolutive semble se maintenir après 3 à 4 ans de suivi des patients Alzheimer mis sous IAC-E [71], alors que dans notre étude, la plupart des patients n ont pas bénéficié d un suivi assez prolongé pour permettre des jugements fiables. Cependant, il semble intéressent de savoir qu en raison de l évolution lentement progressive de la maladie d Alzheimer, une amélioration ou une stabilisation du tableau clinique sous un anticholinestérasique fait du patient un répondeur au traitement. Même un ralentissement de la détérioration correspondrait à une réponse favorable. Dans l ensemble, l effet thérapeutique des inhibiteurs de l acétylcholinestérase est modeste et un certain nombre de patients, ne répond pas à ce traitement, il n est pas possible de prédire qui répondra au traitement, bien qu il ait été suggéré que les patients porteurs de génotype ApoE 3 soient de meilleurs répondeurs que les porteurs du génotype ApoE 4 [178]. En cas de non réponse d un patient, l attitude à suivre est encore contreversée. En particulier, la question du possible remplacement par un autre IAC-E reste ouverte. Les fonctions cognitives les plus significativement améliorées par les médicaments procognitifs semblent être les capacités attentionnelles et les fonctions mnésiques, avec une répercussion cliniquement significative sur le fonctionnement global. 117

118 L effet sur d autres fonctions cognitives semble plus discutable, comme par exemple sur l anosognosie (absence de conscience des troubles). Toutefois, tant que le patient est traité par un anticholnestèrasique, il n est pas toujours possible d en connaître les effets thérapeutiques, car la MA est un processus dégénératif qui continuera inexorablement à aggraver l état du patient, avec ou sans médicament. Il est donc toujours envisageable que la médication ralentisse un processus et le patient serait donc répondeur malgré que la détérioration continue dont la rapidité évolutive naturelle ne peut plus être jugée valablement, de même que l efficacité réelle de la substance ce qui explique les résultat obtenus de notre étude. b) Antagonistes des récepteurs glutamatergiques: mémantine La suractivité des neurones glutamatergiques intervient dans les mécanismes d excitotoxicité et de mort neuronale. [163] Aux trois médicaments par IAC-E indiqués dans les formes légères à modérées s ajoute un médicament antagoniste des récepteurs glutamatergiques N-méthyl-D-aspartate (NMDA), la mémantine Ebixa. Les essais randomisés en double aveugle dans les formes modérées à sévères de la MA (MMS<14/30) ont montré un bénéfice thérapeutique sur les échelles d autonomie fonctionnelle et les troubles cognitifs, sans effet sur les échelles d évaluation globale de la démence, et une possibilité de bithérapie avec les IAC-E. Il n y a pas d argument suffisant à l heure actuelle pour proposer ce traitement au stade léger de la maladie, d autant plus que les récepteurs glutamatergiques sont impliqués dans les mécanismes de potentialisation à long terme (base cellulaire de la formation d une trace mnésique). La posologie est de 20 mg/ j à atteindre de manière progressive par paliers de 5 mg/ j, en comprimés ou 118

119 en gouttes. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale et au dosage de la clairance de la créatinine [71]. La mémantine est connue depuis les années C'est chimiquement un dérivé du noyau adamantane, l'amino-diméthyl-adamantane. Sa structure se rapproche de celle de l'amantadine ou Mantadix*, utilisée comme antiparkinsonien et antigrippal. Sur le plan pharmacologique, la mémantine a d'abord été considérée comme myorelaxant puis son effet antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA du glutamate à l'état ouvert (il s'agit d'un canal) a été mis en évidence. On admet qu'une activité excessive des récepteurs glutaminergiques NMDA, en laissant entrer dans la cellule trop de calcium, entraîne une destruction des cellules nerveuses au cours de diverses manifestations pathologiques, dont la maladie d'alzheimer. D'où l'intérêt d'inhiber ces récepteurs. La mémantine a été essayée expérimentalement et cliniquement dans divers troubles neurologiques dont la maladie de Parkinson. Son activité dans la maladie d'alzheimer a été démontrée dans plusieurs études dont un essai thérapeutique randomisé multicentrique en double-aveugle contrôlée de 1991 comparant un groupe traité par mémantine à un groupe sous placebo. Cette étude a été effectuée 119

120 sur 66 patients âgés entre 65 et 80 ans souffrant principalement de maladie d Alzheimer modérée à sévère. Les paramètres additionnels d évaluation utilisés étaient l'impression globale du médecin, le MMSE, et l ADL. 59 des 66 patients inclus dans l'étude ont terminé l'épreuve (29 dans le placebo et 30 dans le groupe de mémantine). Une amélioration statistiquement significative des troubles cognitifs et du manque de commande a été remarquée après 14 jours de traitement avec la mémantine par rapport au placebo. Après 42 jours cette différence était toujours plus prononcée et fortement significative [168]. Les résultats de cette étude ont été confirmés et précisés par plusieurs études suivantes dont une en 2003 [169]. Il s'agit donc d'un médicament qui vient s'ajouter aux anticholinestérasiques comme possibilité thérapeutique de la maladie d'alzheimer, mais malheureusement il n est pas encore commercialisé au Maroc et son coût est assez élevé, ce qui explique le nombre limité des patients chez qui il a été prescrit dans notre série. Pour notre étude la mémantine a été prescrite chez 4 patients comme traitement des troubles cognitifs, et a donné les résultats suivants : - L association de la mémantine avec des neuroleptiques et antidépresseurs, n a pas entraîné d amélioration chez le patient qui l a reçu en premier lieu avant toute autre médication spécifique de la MA, et même ses troubles du sommeil et du comportement ont persisté ; - Pour les 3 autres cas à qui on a donné la mémantine en second choix après le donépézil, on a : 120

121 - 2 cas n ont pas présenté d amélioration avec persistance des troubles mnésiques - Et le dernier cas a présenté une amélioration des troubles du comportement o On remarque ainsi que sur les 4 patients seul un a montré une amélioration de son comportement cognitif, alors que les autres sont soit perdus de vue ou bien ont gardé un état inchangé, mais ces résultats restent insuffisants pour lancer un jugement fiable concernant le bénéfice thérapeutique de la mémantine dans la maladie d Alzheimer, vu le nombre limité des cas étudiés. En revanche, on peut dire que ces derniers semblent s approcher des constatations publiés par Sink et al. basées sur deux essais randomisés versus placebo incluant les symptômes neuropsychiatriques (SNP) en critères secondaires, dont un essai est négatif et l autre positif (lié à une accentuation des troubles dans le groupe placebo) et où ils concluent que la mémantine n apporte pas de bénéfice clinique suffisant pour être proposé dans ce cadre [164]. Dans le même contexte une autre étude randomisée contrôlée a investigué le bénéfice d ajouter un traitement par la mémantine chez des patients bénéficiant déjà d un traitement de donépézil à doses stables. Cette étude a démontré des bénéfices modestes sur la cognition et sur les capacités fonctionnelles des patients ayant reçu la bithérapie. Il manque cependant des données concernant le rapport coût-efficacité d une telle approche. [178] Mais cela n exclut pas les résultats positifs que cette molécule a présenté chez plusieurs patients et qui ont contribués à sa prescription dans les formes modérées à sévères de la MA. 121

122 Cependant, bien que la mémantine semble particulièrement bien tolérée, certains effets indésirables peuvent exister, notamment la survenue d une confusion, de céphalée ou encore d hallucinations. Les interactions avec d autres antagonistes NMDA, les neuroleptiques, les anticholinergiques, les agonistes dopaminergiques, l amantadine et les barbituriques sont possibles. Ainsi on constate que les inhibiteurs de l acétylcholinestérase et la mémantine ne sont encore que des traitements très imparfaits, car beaucoup d auteurs pensent aujourd hui que leur bénéfice est très limité et ne justifie pas leur utilisation au vu de leur coût élevé. Un aspect positif de l introduction et de la commercialisation de ces molécules a été la contribution à la prise de conscience des patients, des proches et des professionnels de la nécessité d un diagnostic précoce, fiable, faisant référence à des critères validés. C est le préalable à toute prise en charge thérapeutique dont la prescription d un traitement procognitif n est que l un des aspects. Le traitement des manifestations affectives comportementales, la prévention des complications, le maintien des capacités cognitives et fonctionnelles résiduelles, la protection juridique, le soutien et la prévention de l épuisement des proches sont autant de dimensions de la prise en charge médicamenteuse. Traitement pharmacologique des troubles neuropsychiatriques : Les symptômes de la maladie d'alzheimer ne se réduisent pas à une perte de mémoire, comme on a signalé avant, les patients sont souvent atteints de troubles du comportement ou de l'humeur. Bien que certains traitements de la maladie 122

123 d'alzheimer puissent avoir des effets sur les symptômes comportementaux ; l agitation, l agressivité, les hallucinations, le delirium ou encore la dépression peuvent être traités de façon ponctuelle. Les symptômes les plus fréquemment observés sont l'apathie dans 55 % des cas, la dépression chez 45% des patients et l'anxiété pour 42 % des cas. Ces symptômes varient en fonction des individus mais s'aggravent généralement au cours de la maladie. Ainsi si les interventions non pharmacologiques sont recommandées en premier plan, il s avère souvent nécessaire de savoir prescrire un traitement adéquat pour prendre en charge les troubles psychocomportementaux. -Traitement de l'agitation et de l'agressivité Lorsque le patient souffre d'agitation et d'agressivité, mais aussi en cas d'hallucinations et de délires, les médicaments indiqués sont les neuroleptiques. Ces traitements, bien qu'efficaces, comportent de nombreux effets néfastes. Ils provoquent des troubles moteurs et ralentissent les fonctions cognitives. Pouvant être un facteur de perte d'autonomie, leur utilisation est restreinte à des périodes courtes. -Traitement de l'anxiété Les tranquillisants (Meprobamate Equanil, Bromazépam Lexomil, Alprazolam Xanax...) peuvent, à faible dose, traiter l'anxiété. Il est préférable de les utiliser ponctuellement et non à long terme car ils peuvent accentuer les états d'apathie. 123

124 -Traitement de la dépression Les épisodes dépressifs sont traités grâce aux antidépresseurs de deuxième génération (Citalopram Séropram, Sertraline Zoloft...). Ils agissent aussi contre les fluctuations de l'humeur. L article de synthèse de Sink propose une revue critique des articles publiés sur ce sujet. [164] Parmi les 253 articles identifiés, 66 articles ont été retenus sur des critères méthodologiques de validité, et 12 articles ajoutés grâce aux références. Sur ces 78 articles «reviewés», seuls 25 essais randomisés en double aveugle versus placebo ont été retenus, ainsi que quatre méta-analyses. - Ainsi les auteurs concluent [71]: concernant les antipsychotiques (neuroleptiques) classiques (deux métaanalyses + deux essais randomisés), il n a pas été mis en évidence d effet bénéfique thérapeutique. Seul l halopéridol (Haldol ) à la dose de 1,2 à 3,5 mg/ j montre une réduction de l agressivité sans effet sur l agitation, mais au prix d effets secondaires importants tels qu un syndrome extrapyramidal et une somnolence ; concernant les antipsychotiques atypiques (six essais randomisés) : les doses de 5 à 10mg/j d olanzapine (Zyprexa ) ou de 1 mg /j de rispéridone (Risperdal ) diminuent significativement les symptômes neuropsychiatriques, principalement l agitation/agressivité, les hallucinations, les délires, avec un moindre risque d effet secondaire extrapyramidal, la somnolence restant possible. Il n y a pas d essais publiés avec les autres neuroleptiques (NLP) atypiques. Il n y a pas d essais publiés comparant l olanzapine et la rispéridone. Un article récent a souligné le risque d infarctus cérébral majoré dans le groupe traité par rispéridone (16,8 % versus 8,8 % groupe placebo). Les cinq 124

125 infarctus cérébraux et le seul accident ischémique transitoire rapportés sont tous survenus dans le groupe traité et chez des patients ayant un facteur de risque vasculaire (arrêt cardiaque par fibrillation auriculaire [ACFA] chez cinq des six patients). Sur les six essais groupés avec la rispéridone (n = patients déments), le risque est égal à 3,3 % versus 1,1 % dans le groupe placebo ; sur les cinq études groupées avec l olanzapine (n = 1 656), le risque est égal à 1,3 % versus 0,4 % ; concernant les antidépresseurs sérotoninergiques : (5 essais randomisés) : les agents sérotoninergiques sont bien tolérés et efficaces dans la dépression. Il n y a pas suffisamment d argument pour conclure en leur efficacité sur les troubles du comportement d allure psychotique, à l exception d une étude positive avec le Citalopram sur l agitation ; concernant les stabilisateurs de l humeur (deux essais randomisés) : les auteurs ne recommandent pas l usage des normothymiques dans ce cadre. Les résultats des trois essais avec le valproate (Dépakine ) et des deux essais avec la carbamazépine (Tégrétol ) ne permettent pas de conclure en leur efficacité et ont mis en évidence de fréquents effets secondaires (somnolence) ; concernant l action des inhibiteurs de l acétylcholinestérase sur les troubles du comportement : cinq des huit études publiées (deux méta-analyses et six essais randomisés versus placebo) ont rapporté un bénéfice significatif. Le bénéfice thérapeutique mesuré reste cependant modeste. Ce faible bénéfice clinique peut être lié à un biais de recrutement, puisque seules deux études imposaient la présence de symptômes neuropsychiatriques significatifs à l inclusion alors que, dans les autres études, la majorité des patients ne présentait que peu de troubles ; 125

126 concernant les benzodiazépines : il n y a pas d essai randomisé versus placebo publié dans ce cadre. [71] En conclusion, seuls les neuroleptiques atypiques (Rispéridone et Olanzapine ) ont fait preuve d efficacité dans les symptômes neuropsychiatriques perturbateurs des démences modérées à sévères (MMS moyen = 5,5 à 13,7). Le risque accru d infarctus cérébral doit être discuté en fonction du bénéfice thérapeutique attendu et des facteurs de risque cardiovasculaires des patients. Les essais avec les IAC-E sont globalement positifs mais avec un bénéfice plus modeste. Un tableau récapitulatif des thérapeutiques est indiqué dans le Tableau VI [165] En se référant à l étude de Sink et al. (2005), on peut proposer un arbre décisionnel à plusieurs étapes (Fig. 22). [164] 126

127 Tableau VI : traitement pharmacologique des troubles psychologiques et du comportement de la MA, d après F.Lebert. [71] Classes pharmacologiques Agents sérotoninérgiques Antidépresseurs : * Fluoxétine * Fluoxamine * Citalopram * Sertraline *Trazodone Indications Dépression, anxiété, impulsivité, agitation, hostilité, irritabilité + idées délirantes + instabilité psychotique Posologie recommandée mg/j mg/j mg/j mg/j mg/j Anxiolytiques : *Buspirone Anxiété, agressivité, délire mg/j Thymorégulateurs : * Carbamazépine *Valproate Agitation, hostilité, impulsivité 100mg/j (taux sanguin= 8 à 12ng/ml) 125mg/j (taux sanguin= 50-60ng/ml) Antipsychotiques atypiques : *Rispéridone * Olanzapine Eviter les NLP classiques Hallucinations, délires + agressivité 0,5 à 4,5 mg/j 5mg/j 127

128 Figure 22 : Arbre décisionnel [71] Arbre décisionnel. Algorithme de décision pour la prise en charge des troubles neuropsychiatriques dans la maladie d Alzheimer. À chaque étape, penser à rechercher et à évaluer les comorbidités et les effets iatrogènes des médicaments. IRSS : inhibiteur de la recapture sélectif de la sérotonine ; I-AChE : inhibiteurs de l acétylcholinestérase ; NLP : neuroleptiques. Pour notre étude les 8 patients qui ont reçu des associations entre les antidépresseurs et neuroleptiques comme traitement, n ont pas présenté de résultats intéressants à noter puisque la majorité des cas ont soit gardé un état inchangé ou sont perdus de vue. Alors qu en bithérapie avec le traitement symptomatique spécifique de la MA ces produits semblent donner des résultats plus bénéfiques. 128