Centre de Référence des Maladies Lysosomales Referal Center for Lysosomal Diseases Hôpitaux Universitaires Nord Val de Seine, Hôpital Beaujon

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1 Centre de Référence des Maladies Lysosomales Referal Center for Lysosomal Diseases Hôpitaux Universitaires Nord Val de Seine, Hôpital Beaujon Trousseau Neuropédiatrie T. Billette, B. Heron, C. Mignot Bichat Médecine Interne O.Lidove Pitié-Salpétrière Neurology N. Baumann F. Sedel (A. Lyon-Caen) C. Mignot Cochin Génétique C. Caillaud, G. Viot Beaujon Médicine Interne N. Belmatoug (coordinateur) Infirmière S. Mamine Assistante de Recherche clinique M. Bengherbia Secrétaire S. Zebiche Inserm Epidémiologie J. Stirnemann, Genève (Suisse) F. Mentre, Hôpîtal Bichat D. Hamroun, Montpellier

2 Les MucoPolySaccharidoses Nadia Belmatoug Bénédicte Héron - Macromolécules formant la matrice extracellulaire - Polysaccharides : Unités répétées de disaccharides N-acetylhexosamine

3 LYSOSOME C. de Duve (Nobel Price 1979) - sacs contenant de nombreux enzymes

4 LYSOSOME Organites intracellulaires Saccules 0.5 microns Présents dans toutes les cellules de mammifères (sauf GR) Équipement enzymatique riche (hydrolases lysosomales) Digestion de composés, macromolécules d organites intracellulaires (mitochondries etc.) Etape finale de dégradation des constituants intracellulaires ou autophagie

5 LE LYSOSOME Structure dynamique non figées Fusion avec d autres membranes Contient des protéines de type pompes à protons entrée d ion H+ dans la lumière des lysosomes assurent un ph acide (ph : 5) Confine l action des hydrolases lysosomales à ce compartiment Empêche l action des enzymes dans le cytoplasme Contient certaines protéines spécifiques - Lysosome-Associated Membrane Proteins : LAMPs, LAMP1, LAMP2 - Lysosomal Integral Membrane Proteins : LIMPS

6 LES MALADIES LYSOSOMALES Environ 50 maladies, maladies rares Transmission autosomique récessive Sauf : Fabry, Hunter, Danon : X Accumulation de molécules non dégradées /non dégradables dans les lysosomes Déficit mono-enzymatique +++ ou protéine activatrice Anomalies des protéines membranaires Déficit multi-enzymatique (MLII et III, Austin)

7 LES MALADIES LYSOSOMALES Maladies avec signes viscéraux et/ou dysmorphiques - Maladies de surcharge - Organomégalie - Infiltration des organes - Maladies à expression musculaire, neurologique osseuse etc. Altération de la fonction des organes Altération des fonctions cellulaires Maladies avec perte des acquisitions psychomotrices «préalablement acquises» Maladies avec «accidents aigus révélateurs»

8 LES MALADIES LYSOSOMALES LIPIDOSES Maladie d Austin Maladie de Fabry Maladie de Farber Maladie de Gaucher Maladie de Landing (GM1) Maladie de Tay-Sachs et Sandhoff (GM2) Maladie de Krabbe Leucodystrophie métachromatique Maladies de Niemann-Pick type A/B Maladie de Niemann-Pick C Maladie de Wolman CEROIDE-LIPOFUSCHINOSES DEFICIT TRANSPORTEURS Cystinose Maladie de Danon Maladie de Salla GLYCOGENOSE Maladie de Pompe (Glycogénose type 2) MUCOPOLYSACCHARIDOSES Maladie de Hurler/Scheie (MPS IH/S) Maladie de Hunter (MPS II) Maladie de Sanfilippo (MPS III A, B, C, D) Maladie de Morquio A (MPS IVA) Maladie de Maroteaux-Lamy (MPS VI) Maladie de Sly (MPS VII) Mucopolysaccharidose de type IX GLYCOPROTEINOSES Aspartylglucosaminurie Fucosidose α mannosidose β mannosidose Sialidose et galactosialidose Maladie de Schindler et Kanzaki Mucolipidoses type II et III Mucolipidose de type IV AUTRES PATHOLOGIES Pycnodysostose Chediak-Higashi Papillon-Lefèvre

9 TRAITMENT DES MALADIES LYSOSOMALES Maladie DCI Nom AMM Laboratoire Gaucher imiglucerase velaglucerase Cerezyme V-Priv Genzyme Shire Fabry agalsidase α agalsidase β Replagal Fabrazyme 2002 Shire Genzyme MPS I iaronidase Aldurazyme 2003 Genzyme MPS II idursulfase Elaprase 2007 Shire MPS VI galsulfase Naglazyme 2006 BioMarin Pompe alglucosidase Myozyme 2006 Genzyme Miglustat Inhibiteur de substrat : Gaucher, NPC

10 - 6 ans Raideur d un doigt depuis 3 ans - 20 ans Opacités cornéennes Raideur doigts, épaules (diagnostic de PR) - 31 ans Dysplasie du col fémoral et acetabulum Pied en équin varus Dysostoses multiples Dysfonction cardiaque progressive, Valvulopathie - 53 ans Chirurgie cardiaque Opacitées cornéennes (grefe de cornée) Atrophie rétinienne, cécité Hypoacousie Vertiges Diagnostic de MPS I par un neurologue Syndrome de Scheie (MPS I, forme atténuée )

11 MucoPolySaccharidoses Accumulation de Glycosaminoglycanes Dermatane-S + Héparane-S MPS I, II (Hurler-Sheie, Hunter) Héparane-S MPS III (San filippo) Kératane-S MPS IV (Morquio) Dermatane-S MPS VI (Maroteaux Lamy) Chondroïtine-S A et C MPS VII (Sly)

12 Enzyme déficitaire sans les MPS MPS type Nom Enzyme décicitaire MPS IH MPS IS MPS IH/S Hurler Scheie Hurler Scheie α-l-iduronidase α-l-iduronidase α-l-iduronidase MPS II Hunter Iduronate-2-sulfatase MPS III A MPS III B MPS III C MPS III D Sanfilippo heparan N-sulfatase α-n-acetylglucosaminidase acetyl-coa: α-glucosaminide acetyltransferase N-acetylglucosamine-6-sulfatase MPS IV A MPS IV B Morquio N-acetylgalactosamine-6-sulfatase β-galactosidase MPS VI Maroteaux Lamy N-acetylgalactosamine-4-sulfatase MPS VII Sly β-glucuronidase MPS IX Hyaluronidase (Natowicz) syndrome hyaluronidase MPS, mucopolysaccharidosis. 1. Neufeld E & Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2001:

13 GAG accumulation Récepteur du M6P Vésicule de Transport Lysosomes GAG RE Noyau GAG En l absence I2S, la voie de GAGs are dégradation de normally GAG degraded in the est bloqué lysosomes by GAGs enzymes, s accumulent including I2S dans les lysosomes Golgi I2S, iduronate-2-sulfatase; M6P, mannose-6-phosphate; GAG, glycosaminoglycan; ER, endoplasmic reticulum. 1. Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 4 th ed, Site de clivage 13

14 Manifestations cliniques des MPS Multisystémiques Consultation Multi Disciplinaire Passage Enfants-Adulte Trousseau-Beaujon- Pitié Salpétrière Bénédicte Héron, Frédéric Sedel, Nadia Belmatoug MPS Incidence 1/

15 MucoPolySaccharidoses Neuro-comportemental Ostéo-articulaire Cutanéo-articulaire Dysmorphie visage Macrocéphalie Avance staturopondérale initiale Dysostoses multiples Atteintes viscérales

16 MucoPolySaccharidoses Neuro-comportemental Ostéo-articulaire Cutanéo-articulaire San Filippo III Hunter II Hürler Scheie I Sly VII Maroteaux-Lamy VI Morquio IV MPS IX

17 Hürler-Scheie, Hunter, Sly Surcharge lysosomale progressive Atteinte multisystémique évolutive Ophtalmologiques Cardiaques Respiratoires Stomatologiques - mégacornée - dépots cornéens - glaucome - rétinopathie, œdème papillaire, atrophie optique - valvulopathie (osler++) - cardiomyopathie - coronaropathie - HTA, HTAP - encombrement chronique et surinfections - infiltration pharyngo-laryngo-trachéo-bronchique - pneumopathie interstitielle - syndrome respiratoire obstructif et restrictif - retard de poussée dentaire, dents pointues - émail anormal, hypertrophie gingivale, kystes

18 Hürler-Scheie, Hunter, Sly Surcharge lysosomale progressive Atteinte multisystémique évolutive Abdomino-digestive ORL auditive Ostéo-articulaire Neurologique - hernies inguinales, ombilicale - hépato-splénomégalie - diarrhée, constipation - troubles de déglutition - OSM, surdité - cyphose thoraco-lombaire, genu valgum - dysostoses multiples, enraidissement articulaire - cassure staturopondérale puis petite taille - retard /régression psychomotrice - agitation, troubles du sommeil - syndrome canal carpien - compression médullaire - hydrocéphalie, atrophie cérébrale - épilepsie, tétraparésie spastique

19 Hürler-Scheie, Hunter, Sly Formes sévères Hernies, viscéromégalie Otite SM, chirurgie ORL Infections respiratoires Cyphose thoracolombaire Dysostoses multiples Dysmorphie Régression psychomotrice Evolution rapide Atteinte multisystémique Formes atténuées Polyarthropathie Valvulopathie Compression nerveuse (Médullaire, canal carpien) Opacités cornéennes, glaucome Surdité Diarrhée chronique Intelligence normale Evolution lente, insidieuse Atteinte polymorphe

20 Signes de début - Anasarque foeto-placentaire -Tache mongoloïde - Hernies, viscéromégalie Infections ORL et respiratoires - Macrocéphalie, Avance staturale - Traits épaissis, Hirsutisme Cyphose thoraco-lombaire - Enraidissement articulaire

21 Cas clinique 1 : Maladie de Hürler 4 ans Limitations articulaires multiples Traits du visage épais et macroglossie, Hépatomégalie Otite séreuse bilatérale Hernies inguinales : chirurgie à 3 mois puis à 7ans Hernie ombilicale Dysplasie valve mitrale Dysostoses multiples Mégacornée

22 Avant ERT puis 3 mois d aldurazyme

23 MPS : Dysosotoses multiples

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25 MPS 1 : Hürler/Sheie 1/ naissances Dysmorphie faciale modérée Doigts trapus et courts, Raccourcissement des tendons Raideur articulaire progressive sans signe inflammatoire, ou érosions Syndrome du canal carpien, bilatéral avant 35 ans

26 MPS 1 : Hürler Mains en griffe Doigts trapus et courts Raccourcissement des tendons Raideur articulaire progressive sans signe inflammatoire Syndrome du canal carpien

27 MPS 1 : Hürler Valvulopathie 87.9 % Raideur articulaire 87.7 % Opacités cornéennes 81.8 % SCC 66.7 % ATCD de hernie 65.1 % Dysmorphie faciale 51.6 % Dysostose multiple 49.2 %

28 incidence 1 in 162,000 live male births 3 MPS II atténuées Hunter Incidence 1/

29 Forme atténuée Hunter : MPS II Forme sévère Pas de trouble cognitif Atteinte viscérale isolée Troubles cognitifs Atteinte viscérale 1. Neufeld EF and Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001: Photograph (left) reproduced with permission from the authors and McGraw-Hill.

30 Raideur articulaire Mains en griffe Douleurs Parfois révélateurs Hunter Contractures articulaires Limitation articulaire Syndrome du canal carpien Pas de signe inflammatoire 1. Link B et al. Orthopedic Reviews 2010;2:56 64.

31 Hunter Cou court Os épais de forme anormale Déformations du rachis - Cyphose - Déformation des vertèbres - Compression médullaire - Spondylolysthésis - Compression médullaire 1. Link B et al. Petite Orthopedic Reviews taille 2010;2:56 64.

32 Hunter : 23 ans Après 12 mois d Elaprase 32

33 MPS I ET II atténuées Enfance Amygdalectomie Raideurs articulaires progressives «Polyarthrite chronique» 20 ans Dyspnée d effort «Polyarthrite rhumatoïde» ans Diarrhée chronique Hépatomégalie Surdité progressive Valvuloplastie aortique et mitrale Compression médullaire : Laminectomie Opacités cornéennes : Greffe de cornée

34 Maroteaux-Lamy - 2 formes évolutives (rapide/lente) - Pas d atteinte intellectuelle - Valvulopathie constante - Atteinte ostéo-articulaire +++ Compression médullaire : occipito cervicale Traitement : Naglazymz

35 Morquio A - Pas d atteinte intellectuelle - Atteinte ostéo-articulaire avec déformations - hyperlaxité - Compression médullaire - Luxation atloïdo-axoïdienne +++ sténose cervicale - Atteinte sensorielle tardive

36 DIAGNOSTIC Suspicion clinique NFS : cellules de surcharge Mucopolysaccharides urinaires (GAG) Activité enzymatique leucocytaire Etude du gène (mutations) Diagnostic anténatal pour les futurs grossesses

37 GAG urinaires Orientation diagnostique Dermatane-S + Héparane-S Héparane-S Kératane-S Dermatane-S Chondroïtine-S A et C MPS I, II, (VII) MPS III MPS IV MPS VI MPS VII Peuvent être normaux Formes atténuées Adultes

38 Traitements symptomatiques Kinésithérapie, orthophonie Ergothérapie, psychomotricité Appareillages, installations Chirurgie viscérale, ORL, orthopédique, cardiaque, ophtalmologique, neurochirurgie difficultés d intubation difficultés d abord veineux si possible regrouper les interventions +++ Traitements médicamenteux Ventilation, nutrition

39 MPS I (MPS II, III, VI, VII) Traitements spécifiques Transplantation de cellules souches hématopoïétiques - Greffe de moelle osseuse Sang de cordon - Mortalité/morbidité 20% - Echec, GVH, hémorragie pulmonaire, décès - Tissus difficiles à atteindre - Os Cerveau stabilisation neuro-cognitive (Hürler) - Œil : greffe de cornée Indications : MPS I sévère < 2ans

40 MPS I, II et VI Traitement enzymothérapie substitutive Enzyme recombinante MPS I : ALDURAZYME (AMM 2003) 100 à 200 UI/kg/sem MPS VI : NAGLAZYME (AMM 2006) 1 mg/kg/sem MPS II : ELAPRASE (AMM 2007) 0,5 mg/kg/sem Perfusion IV hebdomadaire de 3 à 4 heures En hospitalisation Effets indésirables : réactions liées à la perfusion (allergiques) attention si atteinte des voies respiratoires

41 Traitement MPS I : Aldurazyme - Perfusion hebdomadaire, IV lente - Posologie = 100 U/kg de poids corporel - Vitesse de perfusion initiale de 2 U/kg/h augmentée /15 mn, jusqu à 43 U/kg/h. - Chambre implantable parfois nécessaire

42 ALDURAZYME Evaluation à 5 ans AMELIORATION Tolérance à l effort Mobilité globale Force musculaire Mobilité articulaire Fonction respiratoire Sommeil Taille foie et rate Troubles digestifs Souplesse peau et cheveux STABILISATION Atteinte myocardique et valvulaire Troubles oculaires Acuité visuelle Audition Croissance staturopondérale Fonction cognitive?

43 Amélioration M1-M12 ELAPRASE Evolution à 2 ans M1 Etat général dynamisme activité quotidienne M2 Réduction HSM, GAG subnormaux M3 Amplitudes articulaires, croissance M6 Test de marche de 6mn, fonction respiratoire Stabilisation >M18 La plupart des symptômes à partir de 18 mois Inconnus Formes de l enfant < 5ans Evolution neurocognitive

44 MPS Traitement précoce si Diagnostic précoce Diversité des signes cliniques Prise en charge pluridisciplinaire Traitements spécifiques Enzymothérapie substitutive dès le diagnostic Inefficacité sur lésions constituées osseuses, cardiaques, neurologiques Greffe pour maladie de Hürler <2ans Evaluation fonctionnelle et qualité de vie adaptée MPS

45 THERAPIES DES MALADIES LYSOSOMALES ETS : inconvénients - Faisabilité : perfusions itératives, PAC, domicile - Risque : immuno-allergique - Efficacité : perte d efficacité / immunisation (faible) dépend de l organe, de la maladie du stade d évolution - Coût

46 THERAPIES DES MALADIES LYSOSOMALES Enzymothérapie substitutives ETS : l efficacité dépend de différents facteurs Organes «bons répondeurs» : - organomégalie, moelle osseuse - tissus mous, appareil péri-articulaire «Répondeur tardif» : squelette «Non répondeurs» : cornée, valvulopathies (MPS) «Répondeur incertain» : précocité du traitement (MPS)

47 Perspectives thérapeutiques - Thérapies cellulaires Cellules souches hématopoiétiques / Sang de cordon CSH génétiquement modifiées - Enzymothérapie substitutive Spécifique Problème d adressage (SNC, os,...) - Thérapie / réduction de substrat Génesteine Miglustat Eliglustat (essais cliniques) - Molécules chaperonnes Stabilisation d une protéine mal conformée Mutation spécifique - Thérapie génique intracérébrale - Translecture des codons stop

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52 Efficacité du traitement Idursulfase treatment in 94 patients, for up to 3 years, provided sustained improvement in selected somatic parameters Clinical improvements in the 2-year extension phase included Increased walking capacity a Reduced liver and spleen volumes b Reduced urinary GAG levels Improved pulmonary function Improved shoulder abduction and flexion/extension and stabilization of mobility in other joints GAG, glycosaminoglycan. a Component of primary endpoint. b Secondary endpoints. Muenzer J, et al. Genet Med. 2011;13:

53 MALADIES LYSOSOMALES CONCLUSIONS Maladies génétiques, rares, invalidantes Maladies souvent multi-systémiques Physiopathologie mal comprise Ciblage subcellulaire : comment entrer dans le lysosome Nombreuses sans traitement Traitements symptomatiques +++ Traiter avant les lésions irréversibles, fibrose Amélioration de la connaissance d autres maladies Coût

54 Organisation du CETL Comité d Evaluation des Maladies Lysosomales CETG CETF CETMPS CETNP CETP Comité d Evaluation du Traitement de la Maladie de Gaucher Comité d Evaluation du Traitement de la Maladie de Fabry Comité d Evaluation du Traitement des MPS Comité d Evaluation du Traitement de la Maladie de Niemann Pick Comité d Evaluation du Traitement de la Pompe Multidisciplinaire ( Associations de patients (VML, APMF, San Filipo) Orphanet (Ségolène Aymé) Interlocuteur : ANSM, Ministère de la santé, CNAM Association de patients : (VML, APMF, Glycogénose, San Filipo)

55 Pour en savoir plus, Orphanet CETL VML HAS PNDS Association de patients Vaincre les Maladies Lysosomales Le «Scriver» Textbook Lysosomal disorders