THÈSE Pour le DIPLÔME D ÉTAT

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1 UNIVERSITÉ DE NANTES UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES ANNÉE 2015 N THÈSE Pour le DIPLÔME D ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE par Hélène ARNAUD DE FOÏARD Présentée et soutenue publiquement le 3 mars 2015 LE PHARMACIEN D OFFICINE ET SA PATIENTE FACE À L ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION Président : Membres du jury : Mme Sylvie PIESSARD, Professeur de chimie thérapeutique, Praticien hospitalier Mme Sophie MIRALLIÉ, Docteur et praticien hospitalier dans le service de biologie de la reproduction au CHU de Nantes M Olivier QUANCARD, Docteur en pharmacie

2 Remerciements Au Professeur Sylvie Piessard, présidente de mon jury, que je remercie d avoir accepté de juger mon travail. Au Docteur Sophie Mirallié, ma directrice de thèse, pour son investissement et son soutien dans la rédaction de ma thèse. A Monsieur Quancard, mon maitre de stage, qui a accepté de faire partie de mon jury de thèse. Au Professeur Philippe pour m avoir permis d effectuer un stage d un mois dans le service d AMP. Aux médecins et aux sages-femmes pour m avoir fait découvrir le monde de l assistance médicale à la procréation et pour m avoir aidée à diffuser mon questionnaire aux patientes. A Monsieur Olivier Douessin, conseiller en développement officinal des Pharmaciens Associés, Monsieur Alain Guilleminot, président du syndicat des pharmaciens de Loire- Atlantique et tous ceux qui m ont aidée à diffuser mon questionnaire aux pharmacies. Au laboratoire Merck Serono pour avoir participé au financement de la plaquette et aux grossistes CERP et OCP pour m avoir permis de la diffuser dans les pharmacies de Loire- Atlantique et Vendée. A Benjamin, mon fiancé, pour son aide dans la mise en page de ma thèse et l analyse des questionnaires, son soutien et son amour. A mes parents et mes sœurs pour m avoir permis de faire mes études et m avoir soutenue pendant ces six années. A mes amies pour ces six belles années d études et ces bons moments passés ensemble

3 Table des matières I Qu est-ce que l Assistance Médicale à la Procréation (AMP) aujourd hui? 15 1 Rappels historiques et état des lieux en Histoire de l AMP et évolution Quels sont les critères pour avoir recours à l AMP en France? Que dit la loi? Quelle prise en charge? Combien coûte l AMP? L infertilité Rappels physiologiques L appareil génital féminin L ovogénèse La folliculogénèse Rappel sur l axe hypothalamo-hypophysaire ovarien La fécondation La segmentation L implantation Définitions et épidémiologie Définitions L infertilité L infécondité La fécondabilité Le délai nécessaire à concevoir Epidémiologie Les facteurs de risque d infécondité et les étiologies Les facteurs de risque d infécondité Les facteurs féminins Les facteurs masculins Les facteurs du couple Les étiologies

4 Les causes féminines Les causes masculines Les causes mixtes Bilan du couple infertile Interrogatoire de la femme Interrogatoire de l homme Bilan de la femme Bilan de l homme Les techniques de prise en charge, les protocoles et les traitements Les différentes techniques de prise en charge La stimulation simple de l ovulation L insémination intra-utérine La fécondation in vitro L ICSI : Injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes Les médicaments utilisés en AMP Les médicaments stimulant la folliculogénèse Les inducteurs à action centrale : les Anti œstrogènes Le citrate de clomifène Les inducteurs à action périphérique : les gonadotrophines La FSH urinaire : Fostimon R Les FSH recombinantes : Gonal-f R Puregon R et Elonva R LH seule : Luveris R L association FSH/LH : Pergoveris R et Menopur R Les médicaments bloquant l ovulation Les agonistes du GnRH : Décapeptyl R et Synarel R Les antagonistes de la LH-RH : Cétrotide R et Orgalutran R Les médicaments déclenchant l ovulation Gonadotrophine chorionique endo R Ovitrelle R Les médicaments préparant l endomètre à l implantation La progestérone : Utrogestan R L oestradiol : Provames R Les différents protocoles de prise en charge La stimulation simple ou stimulation pour insémination Protocole antagoniste court

5 3.3.3 Protocole agoniste long Protocole agoniste long 1/2 dose Protocole agoniste court Cycle artificiel en vue de transfert d embryons congelés II Enquête sur les connaissances actuelles des pharmaciens d officine en terme d AMP 73 1 Le questionnaire pour les officinaux Son but Sa réalisation Sa diffusion L analyse du questionnaire Présentation des réponses La pharmacie Concernant la personne ayant rempli le questionnaire Etat des lieux des connaissances Les a priori Les médicaments Les questions pratiques Les différents types de prise en charge Le ressenti des pharmaciens Analyse des réponses Éléments concernant la pharmacie et le pharmacien Situation de l officine et fréquence de rencontre des ordonnances Influence d un espace de confidentialité sur la fréquence des ordonnances rencontrées en pharmacie Fonction dans l officine et sexe Fonction dans l officine et âge Sexe et âge Sexe et formations Age et formations Influence de différentes données sur les connaissances des officinaux et leur ressenti Le sexe L âge

6 Les formations Les attentes des patientes en pharmacie Réalisation d un questionnaire pour les patientes Mise en oeuvre Le questionnaire Analyse des réponses Question 1 : Suivez-vous un traitement pour une FIV/ICSI ou pour stimulation simple/iac? Question 2 : Avez-vous bien compris le rôle des différents médicaments de votre traitement? Compréhension tout traitement confondu Compréhension suivant les techniques de prise en charge Question 3 : Qui vous explique votre traitement? Question 4 : Posez-vous des questions à votre pharmacien en allant chercher vos médicaments? Question 5 : Si oui, quelles questions? Question 6 : Votre pharmacien vous donne-t-il des conseils? Question 7 : Votre pharmacien vous apporte-t-il un soutien? Question 8 : Avez-vous le sentiment qu il connaît bien le traitement, qu il vous prend bien en charge? Question 9 : Qu attendez-vous de lui? Les attentes des patientes en général Zoom sur les attentes en terme d explication du traitement Question 10 : Qu est-ce qui pourrait être amélioré? Réalisation d un mémento à l usage du pharmacien d officine 134 Annexes 146 A Feuille à remplir lors de l analyse du sperme du patient par le laboratoire du CHU de Nantes 147 B Protocole pour stimulation simple ou insémination 148 C Protocole antagoniste 149 D Protocole long blocage J2 150 E Protocole long blocage J

7 F Protocole long blocage J21 Synarel R 152 G Protocole long 1/2 dose blocage J H Cycle artificiel en vue de transfert d embryons congelés 154 I Observation des embryons en FIV et ICSI 155 J Procédure fécondation FIV et ICSI

8 Liste des tableaux 2.1 Effet du tabac sur le délai de conception [1]

9 Table des figures 1.1 Évolution des enfants conçus par FIV suivant les années [2] Chronologie de l AMP L appareil génital féminin d après hspj.fr (Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph L ovogénèse [3] La folliculogénèse [4] L axe hypothalamo-hypophysaire ovarien d après (physiologie de la procréation) Le cycle ovarien [5] La fécondation d après l IMR : Stade blastocyste d après http :// (site de la formation genevoise pour la formation et la recherche médicale Résultats de l Enquête périnatale de 2003 [6] Résultats de l Obseff en [6] Evolution du taux de fertilité par cycle en fonction de l âge d après MerckSerono Distribution des anomalies du spermogramme chez les hommes consultant pour infécondité (d après P. Thonneau, 1991)[7] Spermogramme et spermocytogramme normaux (OMS, mai 2010) [8] Schéma type d induction de l ovulation d après (Institut de médecine de la reproduction Traitement du sperme au laboratoire [3] La ponction ovocytaire [9] Réalisation d une FIV [3] L ICSI [10] Conditionnement de Clomid R d après Sanofi Conditionnement de Fostimon R d après les laboratoires Genévrier : Conditionnement de Gonal-f R [9] Conditionnement de Puregon R [9] Conditionnement de Elonva R d après

10 3.11 Conditionnement de Luveris R d après MerckSerono Conditionnement de Pergoveris R d après MerckSerono Conditionnement de Menopur R [9] Conditionnement de Décapeptyl R [9] Conditionnement de Synarel R Conditionnement de Cétrotide R [9] Conditionnement de Orgalutran R [9] Conditionnement de Gonadotrophine chorionique endo R Conditionnement de Ovitrelle R [9] Conditionnement de Utrogestan R d après Conditionnement de Provames R [9] Injection des hormones [9] Schéma de l induction de l ovulation [11] Protocole antagoniste court [12] Protocole agoniste long forme retard [12] Protocole agoniste long forme quotidienne [12] Protocole agoniste court [12] Nombre de réponses quotidiennes Situation de l officine Fréquentation de l officine Fréquence de rencontre des ordonnances Nombre de patientes par mois Gestion de l approvisionnement des médicaments Existence d un espace de confidentialité Utilisation de l espace de confidentialité avec les patientes Fonction dans l officine Sexe interrogé Age des participants Nombre d années d expérience Formations Affirmations concernant la fertilité Affirmations concernant l ovulation et le cycle Mécanisme d action du Clomid Mécanisme d action de l Orgalutran Mécanisme d action de Provames

11 2.18 Mécanisme d action du Puregon Mécanisme d action de Ovitrelle Mécanisme d action du Décapeptyl Mécanisme d action du Gonal-f Classe de médicaments du Cétrotide Médicament utilisé pour bloquer l ovulation dans les protocoles longs Les effets indésirables Temps au bout duquel l ovulation survient après l injection d HcG Horaire d injection des gonadotrophines Eléments nécessaires lors d une prise en charge en AMP Stimulation de l ovulation : 1ère étape de la FIV Ponction ovocytaire : 2ème étape de la FIV Capacitation : 3ème étape de la FIV Insémination : 4ème étape de la FIV Culture embryonnaire : 5ème étape de la FIV Transfert embryonnaire : 6ème étape de la FIV Congélation : 7ème étape de la FIV L induction de l ovulation : réponses vraies L insémination intra-utérine : réponses vraies L ICSI : réponses vraies Connaissance de l article 322-3/ Ressenti des pharmaciens par rapport aux traitements de l AMP Ressenti des pharmaciens par rapport à leur connaissances sur les différents types de prise en charge et les indications Ressenti des pharmaciens par rapport à leurs connaissances sur les protocoles de stimulation de l ovulation Les demandes des patientes au comptoir L intérêt d une plaquette d information Les points à aborder pour la réalisation d une plaquette d information Fréquence de rencontre des ordonnances dans les pharmacies de quartier Fréquence de rencontre des ordonnances dans les pharmacies rurales Influence de la présence d un espace de confidentialité sur la fréquence des ordonnances Influence de l absence d un espace de confidentialité sur la fréquence des ordonnances Adjoint et sexe Titulaire et sexe

12 2.51 Adjoint et âge Titulaire et âge Femme et âge Homme et âge Formations et hommes Formations et femmes Age et formations Réponses des hommes et des femmes concernant le rôle du Décapeptyl Réponse des hommes et des femmes à la question : "Combien de temps après l injection d HcG l ovulation survient-elle?" Pourcentage de pharmaciens hommes et femmes à l aise avec les traitements sur une échelle de 1 à Pourcentage de pharmaciens hommes et femmes connaissant bien les protocoles de stimulation de l ovulation sur une échelle de 1 à Pourcentage de pharmaciens hommes et femmes connaissant bien les prises en charge et les indications sur une échelle de 1 à Orgalutran : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge à la question : "Avec quel médicament bloque-t-on l ovulation en protocole long?" Horaire d injection des gonadotrophines : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge Prise en charge : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge Remise en ordre des étapes de la FIV : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge Pharmaciens à l aise avec les traitements sur une échelle de 1 à 5 en fonction de l âge Pharmaciens connaissant bien les différents types de prise en charge et leurs indications sur une échelle de 1 à Pharmaciens connaissant bien les protocoles de stimulation ovarienne sur une échelle de 1 à Réponses des pharmaciens concernant le rôle du Puregon et ayant suivi une formation ou non Pourcentage de pharmaciens à l aise avec l AMP sur une échelle de 1 à 5 en fonction d un suivi de formation ou non Pourcentage de pharmaciens à l aise avec les protocoles de stimulation ovarienne sur une échelle de 1 à 5 ayant suivi une formation ou non Type de traitement Compréhension du traitement Compréhension suivant les techniques

13 3.4 Explication du traitement Questions posées au pharmacien Type de questions posées Conseils du pharmacien Soutien du pharmacien Sentiment que le pharmacien connaît bien le traitement Les attentes des patientes Les attentes des patientes sur l explication du traitement Les améliorations possibles selon les patientes

14 Liste des abréviations AMP : Assistance médicale à la procréation FIV : Fécondation in vitro ICSI : Injection intra-cytoplasmique de spermatozoïde AMH : Hormone anti-mullerienne FSH : Hormone folliculo-stimulante LH : Hormone lutéinisante GnRH : Gonadotrophine releasing hormone DNC : Délai nécessaire à concevoir ENP : Enquête nationale périnatale Obseff : Observatoire épidémiologique de la fertilité en France SAF : Syndrome d alcoolisation fœtale LUF : Luteinized unruptured follicle (syndrome) CFA : Compte des follicules antraux OMS : Organisation mondiale de la santé TMS : Test de migration de survie CHU : Centre hospitalier universitaire OPK : Ovaires polykystiques HcG : Hormone chorionique gonadotrophique

15 Introduction L Assistance Médicale à la Procréation (AMP) est un sujet dont nous entendons parler de plus en plus, que ce soit dans les médias ou dans notre vie quotidienne, car nous connaissons souvent un couple dans notre entourage qui a eu recours à l AMP pour avoir un enfant. L AMP est une solution pour remédier à des problèmes d infertilité, elle consiste à reproduire en laboratoire une partie des processus naturels de la fécondation et du développement embryonnaire précoce. En tant que future professionnelle de santé mais aussi en tant que femme, il m a semblé intéressant d approfondir mes connaissances dans ce domaine. En effet, les ordonnances de traitements de stimulation ovarienne sont de plus en plus fréquentes en officine alors que nous ne les étudions que très peu à la faculté. L AMP est un sujet d actualité : il y a un nombre croissant de consultations en gynécologie pour cause d infertilité notamment parce que les couples désirent avoir des enfants plus tard. Ainsi, en France, l âge du premier bébé pour une femme est de 28 ans alors qu il était de 24 ans au début des années soixante-dix soit il y a seulement une quarantaine d années.[13] L assistance médicale à la procréation s est beaucoup développée ces dernières années : c est un domaine en constante évolution et pointu. Le pharmacien a sa place dans l accompagnement des patientes. Peu de pharmaciens connaissent parfaitement les traitements, leurs rôles, les différentes techniques de prise en charge, les différents protocoles de stimulation. Il a semblé intéressant de questionner les pharmaciens pour connaître leurs connaissances et leur avis sur l AMP dans le but de leur rédiger un mémento, une plaquette d information et des conseils pour bien accompagner les patientes au quotidien. Un autre but de ce travail était d interroger les patientes(dans le service de la médecine de la reproduction) pour connaître leur avis sur leur pharmacien, leur ressenti et leurs attentes en terme de prise en charge. Cette thèse va s organiser en deux grandes parties : tout d abord, nous allons faire un bilan de l AMP aujourd hui. Dans un premier temps, nous verrons donc l évolution de l AMP et ferons un état des lieux en 2014, puis nous parlerons de l infertilité et des traitements actuels ainsi que des différents types de protocoles qui existent. Dans un deuxième temps, nous analyserons les enquêtes que nous avons réalisées : d abord l enquête effectuée auprès des pharmaciens, puis celle concernant les attentes des patientes en pharmacie. Nous ferons alors une synthèse dans le but de réaliser un mémento à l usage du pharmacien d officine

16 Première partie Qu est-ce que l Assistance Médicale à la Procréation (AMP) aujourd hui?

17 Chapitre 1 Rappels historiques et état des lieux en Histoire de l AMP et évolution Les différentes techniques de prise en charge de l AMP ne sont pas toutes apparues en même temps. Nous allons retracer l histoire de l assistance médicale à la procréation.[14] L insémination artificielle semble avoir été évoquée pour la première fois dans les textes du Talmud du IIème et IIIème siècle avant notre ère. Au XIVème siècle, un document arabe de l an 1322 raconte que des tribus utilisaient des armes de guerre qui inséminaient les juments de l ennemi avec le liquide séminal des plus mauvais étalons. Puis, dans les années 1780, un prêtre italien, Lazzarano Spallanzani, réalise la première insémination expérimentale du chien à l aide d une seringue tiédie contenant du sperme de chien : la chienne mit bas trois chiots bien constitués. Mais, c est en 1790 qu on trouve le premier témoignage fiable de réussite d une insémination artificielle sur un humain. John Hunter, médecin anglais, conseilla à un homme porteur d un hypospade d injecter, à l aide d une seringue, son propre sperme à l intérieur du vagin de sa femme.[15] Ensuite,dans les années 1950, l anglais Parkes et l américain Sherman réussissent la congélation du sperme humain en maîtrisant l azote liquide. En France, la première banque de sperme fut créée à Paris en 1973 par le Professeur Netter et le Professeur David. La fécondation in vitro a été mise au point sur l animal dans un premier temps. Après 15 ans d efforts soutenus, l équipe formée par le biologiste Edwards et le gynécologue P.C. Steptoe fut récompensée par la naissance de Louise Brown, le 25 juin 1978, à l Oldham General Hospital en Angleterre qui consacrait la réussite de leur méthode. Aux États-Unis, le premier enfant conçu in vitro, Elisabeth Carr, voit le jour le 28 décembre En France, le premier enfant conçu par FIVETE, (Fécondation in vitro avec transfert d embryons), Amandine, vit le jour le 24 février 1982 à l hôpital Antoine Béclère de Clamart, grâce à l équipe des Professeurs Jacques Testart, biologiste, et René Frydman, obstétricien

18 La technique de FIV va se développer rapidement et on dénombre enfants conçus par FIV depuis 30 ans. En France, chaque année, environ couples bénéficient de cette technique et enfants voient ainsi le jour.[2] FIGURE 1.1 Évolution des enfants conçus par FIV suivant les années [2] En 1984, le transfert d embryon congelé réussit pour la première fois dans l espèce humaine en Australie avec la naissance de Zoé. Ensuite, en 1992, une nouvelle technique apparait : l injection intra-cytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). Elle diffère de la FIV par la micro injection d un spermatozoïde directement dans le cytoplasme ovocytaire et est une véritable avancée médicale car pour la première fois, des hommes souffrant d une infertilité sévère peuvent concevoir un enfant sans recourir au don de sperme. En 1994, naît Audrey, le premier bébé français conçu grâce à une ICSI. Au cours de l année 2009, le nombre de tentatives d Assistance Médicale à la Procréation (AMP) est estimé à selon l Agence de Biomédecine. Ce chiffre regroupe toutes les techniques confondues et est en légère augmentation par rapport aux années précédentes. Selon l agence de biomédecine, en 2011, enfants sont nés en France grâce à une AMP soit 2.8% des enfants, 1 enfant sur 40. Dans les 3 des cas, il s agit d une FIV/ICSI

19 Ces naissances sont très majoritairement intraconjugales en France (95%) et sont réalisées avec les gamètes des deux membres du couple. Première insémination expérimentale du chien Congélation du sperme humain (PARKES et SHERMAN) Naissance de Louise BROWN, premier enfant né après une FIV Naissance de Zoé en Australie née après transfert d embryon congelé Révision de la loi de Première insémination artificielle humaine (John HUNTER) Création de la première banque de sperme en France Naissance d Amandine, premier bébé français après une FIV Naissance d Audrey premier bébé français conçu avec une ICSI Révision de la loi de 2004 Adoption de la première loi de bioéthique en France FIGURE 1.2 Chronologie de l AMP 1.2 Quels sont les critères pour avoir recours à l AMP en France? Que dit la loi? [16] En France, l AMP est régie par la loi n du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique, codifiée dans le code de la santé publique, notamment à l article Cet article définit les conditions à réunir pour bénéficier de l assistance médicale à la procréation. Il dispose en effet que : «L assistance médicale à la procréation a pour objet de remédier à l infertilité d un couple ou d éviter la transmission à l enfant ou à un membre du couple d une maladie d une particulière gravité. Le caractère pathologique de l infertilité doit être médicalement diagnostiqué. L homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer et consentir préalablement au transfert des embryons ou à l insémination. Font obstacle à l insémination ou au transfert des embryons le décès d un des membres du couple, le dépôt d une requête en divorce ou en séparation de corps ou la cessation de la communauté de vie, ainsi que la révocation par écrit du consentement par l homme ou la femme auprès du médecin chargé de mettre en œuvre l assistance médicale à la procréation». [17]

20 Plusieurs conditions pour avoir recours à l AMP sont donc évoquées par le texte de loi : L AMP doit répondre à un problème médical diagnostiqué au sein du couple. L AMP est réservée aux couples (les célibataires ne peuvent y avoir recours) hétérosexuels. Il n y a pas de limite d âge précise, la loi impose seulement que le couple soit «en âge de procréer». Les deux membres du couple doivent être en vie quand la technique d AMP est mise en œuvre. [18] Le double don de gamètes est interdit : les gamètes (spermatozoïdes ou ovocytes) permettant de concevoir in vitro les embryons, doivent provenir au moins de l un des membres du couple. Les conditions posées par la loi française, souvent jugées trop strictes, ont pourtant été assouplies par la loi de 2011 : ainsi, cette loi a supprimé une condition tenant à la situation et à la stabilité du couple. Il n est plus nécessaire pour un couple de concubins de prouver qu ils vivent ensemble depuis 2 ans, comme c était le cas sous l empire de la loi de La loi a également été pensée dans l optique de rendre plus simple le don : elle permet ainsi à des femmes n ayant pas encore eu d enfants de devenir donneuses, ce qui n était pas possible auparavant. Il en est de même pour le don de sperme qui s ouvre aux hommes de moins de 45 ans n ayant pas eu d enfants. Toutefois, la loi n est pas appliquée, le décret n ayant toujours pas été publié. Enfin, le législateur a jusqu à ce jour maintenu l interdiction de l AMP pour les homosexuels, malgré les débats actuels faisant suite à la loi autorisant le mariage homosexuel. [19] Cela explique pourquoi de plus en plus de couples partent dans des pays frontaliers, comme la Belgique ou l Espagne, dans lesquels l AMP est autorisée pour les couples de lesbiennes et les délais d attente pour un don d ovocytes beaucoup plus courts :minimum 18 mois à 2 ans en France en moyenne, contre un délai quasi inexistant en Espagne, en raison du nombre élevé de dons. Un rapport de 2011 de l Agence de la biomédecine a ainsi vivement préconisé une harmonisation de la règlementation relative à la bioéthique au niveau européen : en effet, si l harmonisation de la législation sur l AMP paraît nécessaire, c est en réalité toutes les règles sur la bioéthique qui doivent être unifiées, y compris les législations sur les conventions de mères porteuses (conventions interdites en France mais autorisées dans d autres pays voisins, comme le Royaume-Uni, la Belgique ou les Pays Bas). [20] 1.3 Quelle prise en charge? Combien coûte l AMP? La France est le seul pays au monde où l AMP est prise en charge à 100% par la sécurité sociale. Pour que le couple soit remboursé, la femme ne doit pas avoir plus de 42 ans (la prise en charge s arrête au 43 me anniversaire). Une seule insémination artificielle par cycle peut être remboursée avec un maximum de 6 pour l obtention d une grossesse et 4 tentatives de FIV/ICSI. On entend par tentative toute ponction ovocytaire suivie de transferts embryonnaires. Une nouvelle prise en charge n est possible qu après la naissance d un enfant. Le coût réel de ces techniques a été calculé en 2014 : une IAC coûte entre 800 et 1400 euros et une FIV/ICSI entre 3900 et 4600 euros

21 Néanmoins, certains coûts restent à la charge des patients : en effet, au niveau biologique, des analyses indispensables comme l AMH ne sont pas remboursées (environ 45 euros). La vitrification, technique de congélation rapide des embryons et des ovocytes, absente de la nomenclature également, peut aussi être un supplément, dans certains centres d AMP. Enfin, au niveau clinique, il existe des surcoûts générés par les dépassements d honoraires des cliniciens privés en secteur II- à honoraires libres (gynécologues, anesthésistes... )[21] Depuis 2009, la Sécurité sociale rembourse également, en partie, les AMP avec don de gamètes réalisées à l étranger, même si la question n a pas été officiellement tranchée. Deux thèses s affrontent : refuser le remboursement par respect pour la réglementation nationale ou l accorder, au nom de la libre circulation des patients au sein de l Union européenne. Ainsi, en 2011, 902 AMP avec don de gamètes, réalisées à l étranger, ont été prises en charge par l assurance maladie, dont 786 en Espagne, 47 en Belgique, 44 en République tchèque et 18 en Grèce. [22]

22 Chapitre 2 L infertilité 2.1 Rappels physiologiques Nous allons maintenant rappeler la constitution de l appareil génital féminin, la production des gamètes, le déroulement du cycle menstruel ainsi que les étapes de la fécondation L appareil génital féminin [23, 24] L appareil génital féminin est constitué de différentes parties : une interne et une externe. Au sein de la partie interne, on trouve les ovaires, les trompes, l utérus et le vagin. Les ovaires sont des organes pairs situés dans la cavité pelvienne et sont reliés de chaque côté par les trompes de Fallope à l utérus. L utérus est formé d une partie musculaire, le myomètre, et est tapissé par une muqueuse, l endomètre. Il est divisé en deux parties : le corps (destiné à accueillir l ovule fécondé) et le col qui s ouvre sur le vagin. Les organes génitaux externes comprennent le mont du pubis, les grandes lèvres, les petites lèvres, le clitoris, le vestibule du vagin, les bulbes du vestibule, les glandes vestibulaires majeures (les glandes de Bartholin) et les glandes vestibulaires mineures

23 FIGURE 2.1 L appareil génital féminin d après hspj.fr (Groupe Hospitalier Paris Saint Joseph L ovogénèse [25, 26, 24, 27, 28] L ovogénèse se déroule dans les ovaires et correspond à l ensemble des phénomènes qui aboutissent à la formation des ovocytes : les gamètes femelles. Cette gamétogénèse débute précocément avec constitution d un stock d ovogonies qui ne se renouvelle pas ensuite. Ces ovogonies se différencient d abord en ovocytes I dits de premier ordre, puis en prophase I de méiose et restent bloquées au stade diplotène. À chaque cycle, après le pic de LH, la méiose reprend pour l ovocyte, contenu dans le follicule ayant été sélectionné. Cette évolution aboutit à un ovocyte dit de second ordre et d un premier globule polaire. Puis l ovocyte débute la seconde division de méiose et reste bloqué au stade métaphase. Cette division ne s achève qu en cas de fécondation. Dans le cas contraire, l ovocyte dégénère après l ovulation

24 FIGURE 2.2 L ovogénèse [3] La folliculogénèse [25, 26, 27, 24, 28] Les ovocytes dits de premier ordre s entourent de cellules épithéliales et forment un ensemble appelé follicules primordiaux. À la naissance, le stock contient environ follicules primordiaux. Puis 2 cas d évolution sont possibles : Une grande partie de ces follicules involuent par apoptose : c est l atrésie ; À la puberté, ces follicules primordiaux rentrent en croissance : c est la folliculogénèse. Au cours de la folliculogénèse, les cellules qui entourent l ovocyte deviennent cubiques et forment une seule assise cellulaire : c est le follicule primaire. Ces cellules se multiplient ensuite et forme le follicule secondaire. Au stade follicule secondaire apparait la zone pellucide et commence la différenciation des thèques. L apparition de l antrum signe le passage au follicule tertiaire puis lorsqu il arrive à maturité, il se nomme follicule de De Graaf. Les récepteurs à FSH (Hormone Folliculo-Stimulante) et à LH (Hormone Lutéinisante) apparaissent lors de l évolution du follicule le rendant sensible aux gonadotrophines

25 FIGURE 2.3 La folliculogénèse [4] Rappel sur l axe hypothalamo-hypophysaire ovarien [25, 26, 5, 29, 24, 27, 28] L hypothalamus sécrète la GnRH qui module la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires(lh, FSH), qui elles-mêmes régulent la sécrétion des hormones sexuelles par l ovaire. Les œstrogènes freinent en retour (rétrocontrôle négatif) la sécrétion du GnRH, de la FSH et de la LH

26 FIGURE 2.4 L axe hypothalamo-hypophysaire ovarien d après (physiologie de la procréation) FSH a un rôle dans la sélection du follicule dominant et stimule la prolifération des cellules de la granulosa. LH est indispensable à l ovulation : c est le pic de LH qui provoque celle-ci. Elle est aussi indispensable à la formation et au maintien du corps jaune. Le cycle ovarien peut se diviser en 2 parties : la phase folliculaire et la phase lutéale. Tout d abord, la phase folliculaire se déroule du 1er au 14ème jour du cycle (d un cycle de 28 jours). Le noyau arqué de l hypothalamus est l élément central du système de contrôle, il fournit un signal toutes les 1 à 2 heures qui entraine la décharge d une quantité de GnRH dans la circulation porte hypophysaire. La sécrétion de GnRH et son caractère pulsatile sont indispensables à la libération hypophysaire des gonadotrophines. Au début de la phase folliculaire, les deux ovaires contiennent 1 à 8 follicules cavitaires qui se sont développés plus rapidement que les autres (recrutement) à la fin du cycle précédent. Ces follicules poursuivent une croissance rapide sous l influence du taux de FSH. Entre J1 et J6, s effectue la sélection du follicule dominant (premier follicule capable de synthétiser des œstrogènes). Pendant la deuxième partie de la phase folliculaire (J7 à J14), le follicule dominant poursuit sa croissance contrairement aux autres follicules. En effet, les cellules folliculeuses, stimulées par la FSH, sécrètent des quantités croissantes d inhibine qui, associée à l élévation d œstradiol, provoque la baisse de production de FSH. Ainsi, seul le follicule dominant, plus sensible à la FSH, reste capable de réagir à de faibles taux de FSH (il présente plus de récepteurs à la FSH que les autres). Le taux plasmatique d œstradiol monte jusqu à atteindre un pic à J12-J13 qui va stimuler la production de LH et FSH. Lorsque l œstradiol atteint un seuil (environ 200 pg/ml pendant

27 au moins 2 jours),on observe une inhibition de l effet négatif de l inhibine sur la sécrétion de FSH. Ainsi, la sécrétion d oestrogènes par les cellules de la granulosa augmente et atteint un maximum avant le pic pré-ovulatoire de LH. Ce taux d oestrogènes permet l épaississement de l endomètre afin que celui-ci soit prêt à accueillir l œuf lors de l implantation. Dans le follicule dominant, l action combinée de LH et FSH provoque la formation de récepteurs à LH et les cellules folliculeuses commencent à sécréter de la progestérone. 36 heures avant l ovulation, se produit une forte augmentation de LH et FSH jusqu à un maximum qui correspond à l ovulation. Le follicule de De Graaf répond rapidement à ce pic de gonadotrophines par l achèvement de sa maturation (maturation ovocytaire), une sécrétion massive d œstradiol, la rupture folliculaire, l ovulation et la lutéinisation de la granulosa qui aboutira à la formation du corps jaune. Ensuite, vient la phase lutéale de J14 à J28. La phase lutéale se caractérise par la production de progestérone. Après l ovulation, le follicule déhiscent se transforme en corps jaune : c est la lutéinisation. Les cellules lutéales provenant de la granulosa produisent la progestérone et les cellules ayant pour origine la thèque continuent à sécréter les oestrogènes. Ces hormones stéroides permettent de préparer l endomètre à la nidation. Le taux plasmatique de progestérone augmente peu à peu sous l action de LH tandis que le taux d œstradiol diminue sous l action inhibitrice du pic de LH. Un développement folliculaire est inhibé par la présence de progestérone. La dégénérescence du corps jaune s amorce après J21. Entre J24 et J28, le taux plasmatique d inhibine est devenu insuffisant pour exercer un freinage sur la sécrétion de FSH. Ainsi, le taux de FSH augmente progressivement dans les derniers jours du cycle induisant le phénomène de recrutement de quelques follicules parmi lesquels sera sélectionné le follicule dominant, au début du cycle suivant

28 FIGURE 2.5 Le cycle ovarien [5] La fécondation [26, 27, 24, 28] La fécondation est l ensemble des évènements qui aboutit à la fusion des gamètes mâles et femelles donnant une cellule unique diploïde : le zygote. Ce phénomène se déroule dans l ampoule tubaire. Cette fécondation nécessite le déroulement d étapes préalables. Dans les voies génitales masculines, des modifications des spermatozoïdes se produisent dans le corps de l épididyme : Condensation de la chromatine entrainant une rigidification de la tête. Aptitude au déplacement rapide et rectiligne par les battements courts du flagelle. Prise d une structure paracristalline par les enzymes acrosomiques, fondamentales pour la préservation des enzymes. Apparition d un revêtement protecteur de la membrane cytoplasmique fait de protéines et de glycoprotéines qui empêche la reconnaissance du spermatozoïde comme cellule étrangère dans les voies génitales de la femme. Après un stockage dans la queue de l épididyme, les spermatozoïdes vont dans le déférent, l ampoule déférentielle, le canal éjaculateur et l urètre. La durée totale du transit dans les voies masculines est de 10 jours en moyenne

29 Les spermatozoïdes doivent subir des processus de maturation dans les voies génitales féminines qui correspondent notamment à leur capacitation. Ces modifications membranaires ont lieu dans la glaire cervicale et 1% des spermatozoïdes éjaculés seulement atteindront la cavité utérine. Sur les 200 à 300 millions de spermatozoïdes contenus dans l éjaculat, quelques centaines seulement atteignent l ovocyte dans la trompe. La rencontre des gamètes se décrit alors en 3 temps : Traversée des annexes ovocytaires. Fusion gamétique. Activation du zygote. L ovocyte fécondé contient alors deux noyaux, l un masculin, l autre féminin. Les noyaux vont fusionner et réaliser un mélange des chromosomes. Le zygote est né. FIGURE 2.6 La fécondation d après l IMR : La segmentation [27, 28, 24] L œuf chemine dans la trompe pendant 3-4 jours : Entre 25 et 35 heures après la fécondation, on observe la création d un embryon à 2 blastomères. 40 heures après, on observe le stade 4 blastomères. 60 heures après, on observe le stage 8 blastomères. Au 4ème jour, l œuf franchit la jonction tubo-utérine au stade morula (8 à 12 blastomères. Au 5ème jour, il est dans la cavité utérine au stade blastocyste et reste libre 2 jours avant d adhérer à la muqueuse endométriale

30 FIGURE 2.7 Stade blastocyste d après http :// (site de la formation genevoise pour la formation et la recherche médicale L implantation L implantation a lieu le 6ème jour après l ovulation. Avant de rentrer en contact avec l endomètre, l embryon sort de la zone pellucide. Le trophoblaste évolue et permet la nidation totale dans l endomètre vers le 12ème jour. [27, 28] 2.2 Définitions et épidémiologie Définitions [30] L infertilité L infertilité est l incapacité à procréer. Elle peut être primaire ou secondaire. On parle d infertilité primaire lorsqu il y a absence de grossesse après un minimum d un an de rapports sexuels non protégés chez un couple qui n a jamais eu d enfant. L infertilité secondaire concerne un couple ayant déjà eu un enfant L infécondité L infécondité est le fait de ne pas avoir procréé de façon volontaire ou involontaire

31 La fécondabilité La fécondabilité exprime le degré de fertilité, c est-à-dire le pourcentage de chance de procréer par cycle. Elle varie de 0 à 65% d un couple à l autre Le délai nécessaire à concevoir Le délai nécessaire à concevoir est le délai qui s écoule entre l arrêt de toute contraception et l obtention d une grossesse. Il dépend du taux de fécondabilité : DNC = 1 F condabilit. Ce délai est considéré comme pathologique pour un délai supérieur à 2 ans, ce qui implique alors une prise en charge médicale. Cependant, la conduite à tenir est fonction de l âge de la femme Epidémiologie [31, 32] On estime à plus de 70 millions le nombre de couples à travers le monde souffrant de troubles de la fertilité couples se forment tous les ans en France, 5 % d entre eux seront inféconds après plusieurs années d essais infructueux. Beaucoup plus (10 à 15 % des couples) consulteront car ils n ont pas conçu alors qu ils le désirent depuis plusieurs mois. Un couple dont la femme a 30 ans et aucun antécédent n a que 20% de chances par mois de concevoir un enfant. En outre, la fertilité décline rapidement avec l âge. A 40 ans, cette probabilité tombe à 5%. Ces chances sont encore réduites par certains modes de vie et certaines pathologies. [6] Dans le bulletin épidémiologique hebdomadaire de 2012, deux principales études ont été réalisées à l échelle de la France métropolitaine. Elles s appuient sur un indicateur objectif de la fertilité : l Enquête nationale périnatale (ENP) de 2003, reposant sur un échantillon de femmes venant d accoucher. l Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff)réalisé en , à partir d un échantillon aléatoire transversal de 867 couples n utilisant pas de contraception. La fréquence de l infécondité involontaire après 12 mois sans contraception était estimée à 18% par l ENP de 2003 et à 24% par l Obseff. Pour l infécondité involontaire après 24 mois, ces proportions étaient respectivement de 8% et 11%

32 FIGURE 2.8 Résultats de l Enquête périnatale de 2003 [6]

33 FIGURE 2.9 Résultats de l Obseff en [6] Environ un couple sur 4 à 6 qui arrête d utiliser un moyen de contraception sera concerné par une infécondité involontaire d un an. Grâce aux données de l Obseff, il a pu être estimé que 6 mois après le début d une période sans contraception, 46% des couples n avaient pas obtenu de grossesse ni repris de contraception

34 2.2.3 Les facteurs de risque d infécondité et les étiologies Les facteurs de risque d infécondité [33, 34] Les facteurs féminins L âge maternel L âge maternel est le premier facteur de risque. La fertilité diminue avec l âge, elle est maximale vers 25 ans et quasiment nulle à 45 ans. On observe un point d inflexion important à 38 ans et une augmentation des anomalies génétiques type trisomie 21. [35] La fertilité diminue avec l âge car on observe une diminution de la qualité ovocytaire et embryonnaire, une diminution des taux d implantation et une augmentation du nombre de fausses-couches. [30, 35] Voici un schéma relatant le taux de fertilité naturelle par cycle en fonction de l âge de la femme : FIGURE 2.10 Evolution du taux de fertilité par cycle en fonction de l âge d après Merck- Serono Le tabac Le tabac allonge le délai de conception, diminue la réserve ovarienne, augmente le risque de fausses couches et diminue les taux de succès en AMP (chances divisées par 3). Le tabagisme actif est associé à un allongement du délai de conception et à une augmentation du risque d infertilité. Le nombre de cycles à réaliser pour obtenir une grossesse en FIV est plus élevé chez une fumeuse. Le tabac est toxique sur les fonctions de la reproduction

35 Délai de conception en mois Non fumeuses 9.1 Fumeuses de moins de 15 cigarettes 11.1 Fumeuses de plus de 15 cigarettes 18.7 TABLE 2.1 Effet du tabac sur le délai de conception [1] Le tabac augmente le risque d insuffisance ovarienne prématurée. De plus, lors d une tentative de FIV, il est observé une réduction significative du nombre d ovocytes ponctionnés par rapport à un couple non fumeur. Il a aussi été démontré que le tabac joue un rôle dans les risques de fausses couches : il provoque des anomalies de la maturation de l endomètre, de la vascularisation de l endomètre, de l invasion trophoblastique (futur placenta). [1, 36, 35] Le poids Un poids trop faible ou une obésité sont responsables de troubles de l ovulation. De nombreuses études ont montré que la fécondabilité est réduite de 8% chez les femmes en surpoids et de 18% chez les obèses par rapport aux femmes ayant un poids optimal : il faut donc 1 mois de plus aux femmes en surpoids pour concevoir un enfant et 2 mois de plus pour les femmes obèses. Le risque de fausse couche est fortement accru lorsque le poids augmente : 38% pour les femmes obèses contre 10 à 15% chez une femme de poids normal. Enfin, un poids trop faible est aussi un facteur de risque puisqu il faut des réserves pour entamer une grossesse. En cas de perte de poids ou de masse grasse insuffisante, la glande qui sécrète les hormones (LH et FSH) indispensables à la production des ovules et spermatozoïdes se met au repos. [37, 38, 35] L alcool Chez la femme, il s agit de la substance psychoactive la plus dangereuse pour le fœtus. Les effets d une exposition prénatale à l alcool sont variables avec un risque de Syndrome d Alcoolisation Fœtale (SAF). L enfant peut présenter un retard psychomoteur, une dysmorphie faciale, une prématurité... L alcool peut entrainer des fausses couches. Le principe de précaution conduit à zéro alcool pendant la grossesse. [39, 35] La drogue La cocaïne notamment est de plus en plus banalisée mais au même titre que toutes drogues, elle peut avoir une influence négative sur la fertilité du couple et pendant la grossesse, des risques de fausses couches, de prématurité, des répercussions obstétricales cardiovasculaires peuvent se présenter. [39, 35] L infection génitale Dans les suites de maladies sexuellement transmissibles, le risque est multiplié par 7.5 chez les femmes présentant une infertilité primaire et par 5.7 chez les femmes présentant une infertilité secondaire. Les risques d obstruction tubaire sont particulièrement liées à Chlamydia et Gonocoque. [30]

36 Les antécédents chirurgicaux Les antécédents de chirurgie pelvienne incluant l appendicectomie multiplient le risque d infertilité primaire par 4.7 et d infertilité secondaire par 7.1. [30] Les facteurs masculins Les facteurs spermatiques Le sperme des hommes hypofertiles montre une altération du pourcentage de formes mobiles et normales. [30] Les antécédents traumatiques ou d ectopie Les traumatismes, cryptorchidie... augmentent le risque d altération des paramètres du sperme. [30] La présence d un varicocèle Le varicocèle est une dilatation des veines des testicules : Il augmente le risque d oligoasthénospermie. [30] Les antécédents de MST Les maladies sexuellement transmissibles augmentent le risque d infécondité. [30] L âge de l homme L âge de l homme est un facteur de risque mais moins prédominant que celui de la femme : l effet de l âge sur la qualité de sperme ne se fait sentir qu à partir de 55 ans. L âge paternel est associé à une diminution de la fertilité spontanée et à une augmentation du risque de fausses couches spontanées. Il n a pas été fixé de limite d âge de prise en charge en AMP contrairement à la femme mais il convient de discuter au cas par cas la prise en charge d un homme infécond à partir de l âge de 60 ans. [30, 35] Le tabac Il est important de savoir que le tabac altère la fertilité masculine. En effet, le tabac diminue la qualité du sperme en particulier le nombre de spermatozoïdes mobiles : chez les fumeurs, il est diminué de 17%. Le tabac entraine des anomalies de l ADN des spermatozoïdes ce qui altère le développement embryonnaire et entraine des échecs d implantation. Enfin, lorsque l homme est fumeur, le nombre d ovocytes recueillis chez sa partenaire en FIV est nettement plus faible (-46%) que lorsqu il ne fume pas. [1, 35] L alcool Chez l homme, les effets néfastes de l alcool interviennent au niveau des testicules. On peut observer des atteintes sévères de la qualité du sperme comme une diminution de la quantité, de la mobilité ou des anomalies de morphologie des spermatozoïdes. [39, 35]

37 La drogue La cocaïne et le cannabis semblent avoir un rôle négatif sur la qualité du sperme avec une diminution de la mobilité et du nombre de spermatozoïdes. [39, 35] Le poids Il a récemment été publié que l homme joue aussi un rôle : en cas de surpoids ou d obésité de l homme, les chances d accouchement après FIV/ICSI diminueraient d environ 35% par rapport aux hommes de poids normal. [37, 40, 35] Situations professionnelles Certains professions peuvent présenter un risque pour la fertilité masculine avec l exposition aux radiations, aux micro-ondes, à la chaleur (par exemple, le métier de boulanger), à certains métaux (Pb, Hg, Mn), aux herbicides et pesticides. [30, 35] Les facteurs du couple Il existe des facteurs liés au couple comme le moment des rapports dans le cycle et le nombre de rapports. La fréquence des rapports sexuels est importante à connaître, particulièrement en période ovulatoire. Le jour le plus fécond est J-2 avant l ovulation. La mobilité géographique d un des deux conjoints, par exemple pour des raisons professionnelles, diminue d autant la probabilité de conception Les étiologies On reconnaît à l infertilité une origine purement féminine dans un tiers des cas, masculine dans 20% des cas et dans 40% des cas, mixte. Il ne faut pas oublier que c est la conjonction des deux facteurs, masculins et féminins, qui provoque l infertilité. Parfois, elle reste inexpliquée, dans environ 10% des cas. [34, 30] Les causes féminines Chez la femme, les causes d infertilité sont diverses : troubles de l ovulation (30 %), troubles de la migration des spermatozoides (15 %), troubles de la nidation (20 %, troubles de la fécondation, endométriose... Nous allons les détailler. [41] Les troubles ovulatoires : Ils représentent 30 à 35% des cas. Ils peuvent s expliquer par l insuffisance ovarienne, les dystrophies ovariennes, l hyperprolactinémie, le LUF syndrome (Luteinized Unruptured Follicle syndrome) et parfois par des dérèglements hypothalamiques. L insuffisance ovarienne : Il s agit d une diminution prématurée de la réserve ovarienne (stock folliculaire). On observe une aménorrhée secondaire avant 40 ans. Cela touche 2 à 3% des femmes. Les causes sont nombreuses : iatrogènes (chimiothérapie, chirurgie...), génétiques (anomalie du chromosome X, mutations sur différents gènes...), maladies auto-immunes

38 Les signes cliniques évocateurs d une insuffisance ovarienne sont : les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale due à une carence en oestrogènes, une incontinence urinaire et une ostéopénie précoce. [28] Les dystrophies ovariennes : La dystrophie ovarienne micro-polykystique se définit grâce à de nombreux critères et est la cause la plus fréquente d hyperandrogénie. Les signes cliniques sont :l anovulation,l aménorrhée,l obésité, l hirsutisme,l acné,les gros ovaires et l infertilité. Biologiquement, le taux de LH est augmenté sans pic ovulatoire avec un taux d oestrogènes élevé entrainant une diminution de la FSH ainsi que de ses récepteurs. La diminution de l activité des récepteurs est due à l excès de testostérone et d androstènedione. A l échographie,on observe une augmentation du volume de l ovaire, un nombre anormalement élevé (entre 10 et 15) de microkystes autour de l ovaire ainsi qu une hypertrophie du stroma. Il s agit de l une des plus fréquentes causes d anovulation mais 20 à 30% des jeunes femmes sans problèmes particuliers auraient des ovaires avec un aspect polykystique à l échographie. De plus 73% des infertilités dues à un trouble de l ovulation seraient causées par un syndrome des ovaires polykystiques. La dystrophie ovarienne peut aussi être macropolykystique. Elle a une étiologie différente que celle micropolykystique caractérisée par des irrégularités menstruelles, des douleurs pelviennes et un ovaire volumineux et douloureux. Les kystes de taille d environ 15mm sont dus à un développement anormal des follicules sur un ou deux ovaires. [28] L hyperprolactinémie : La prolactine est une hormone sécrétée par les cellules lactotropes de l antéhypophyse. La prolactine est inhibée par la dopamine et a pour fonction de préparer le sein à la lactation. Son taux plasmatique normal est inférieur à 25 ng/ml. L hyperprolactinémie se caractérise par une augmentation de la prolactine circulante entrainant une diminution de la sécrétion pulsatile de GnRH. Les symptômes retrouvés sont la galactorrhée, l anovulation/dysovulation, l aménorrhée et l insuffisance lutéale. L hyperprolactinémie explique 30% des cas de troubles de l ovulation et 20% des aménorrhées. Les étiologies les plus fréquemment retrouvées sont d origines iatrogène et tumorale. De nombreux médicaments sont retrouvés dans les causes d hyperprolactinémie comme par exemple certains neuroleptiques, antidépresseurs, antiémétiques, anti-hypertenseurs... [42] Le LUF syndrome : Le LUF-syndrome se définit par l absence de rupture folliculaire après le pic de LH provoquant l absence d ovulation. La maturation du follicule est normale. Seule une répétition de ce phénomène peut conduire à une infertilité. [28] Les dérèglements hypothalamo-hypophysaire : Le dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire touche surtout les femmes qui ont subi un choc psychologique ou les femmes qui sont pondéralement déséquilibrées (anorexie, obésité) ou qui exercent un sport de manière intensive. Ces origines sont appelées troubles fonctionnels. Des étiologies organiques peuvent être aussi retrouvées (tumeur hypophysaire, irradiation... ). [27]

39 Les anomalies utérines Les anomalies utérines regroupent les malformations, les synéchies et le fibrome. Les malformations : Ces malformations sont dues à une anomalie de la fusion de canaux de Müller au cours de l embryogénèse. Selon la classification établie par Musset, les malformations utérines peuvent être : Des aplasies bilatérales ou unilatérales Utérus bicornes unicervicaux ou bicervicaux Utérus cloisonnés Utérus communicants. Les malformations seraient responsables d infertilité chez 3% des femmes consultant pour des difficultés à concevoir et sont le plus souvent associées à d autres pathologies malformatives ou non. [28] Les synéchies : Les synéchies sont des adhérences des deux parois utérines. Elles peuvent se situer tout le long de la paroi utérine ou seulement à des endroits localisés. Cellesci peuvent être d origine post-traumatique (IVG, accouchement) ou d origine tuberculeuse. Les synéchies peuvent empêcher la migration des spermatozoïdes ou empêcher l implantation de l embryon ce qui peut expliquer l origine de l infertilité. [43] Le fibrome : Le fibrome est l une des anomalies utérines les plus fréquemment retrouvées dans l infertilité. Il se définit comme une tumeur bénigne. Les fibromes peuvent être interstitiels, sous-muqueux, pédiculés ou sous-séreux ; seuls les deux premiers sont symptomatiques (ménométrorragie). [43] L endométriose : L endométriose est définie comme la présence de tissu endométrial comportant à la fois des glandes et du stroma en dehors de la cavité utérine. Il existe trois formes d endométriose dite externe : L endométriose péritonéale superficielle Le kyste endométriosique L endométriose péritonéale profonde. Cette pathologie est retrouvée chez plus de 40% de femmes consultant pour stérilité et elle affecte une femme sur dix en âge de procréer. Les symptômes se caractérisent par des douleurs au moment des règles, lors des rapports sexuels,des douleurs pelviennes fréquentes, des douleurs lombaires, abdominales... Pour confirmer le diagnostic sont réalisées : l examen clinique, l échographie, l IRM et la coelioscopie. Le rôle de l endométriose dans la stérilité est un sujet très controversé. [44, 45] Les anomalies des trompes Les infections, les origines iatrogènes sont à l origine de l infertilité féminine au niveau des trompes. [28] Les origines infectieuses : L infection est la cause principale de stérilité tubaire. Ces infections sont dues à différents germes : Chlamydia trachomatis, Gonocoque (responsables de MST), Colibacilles, Entérocoques, Proteus... Ces infections provoquent des lésions au niveau des trompes limitant la migration des gamètes et de l embryon. L origine iatrogène : La stérilisation féminine est une forme d infertilité. En effet, il est fréquent de voir des couples revenir sur leurs décisions et avoir de nouveau un désir d enfant. La déligature des trompes est la solution. Les chirurgies pelviennes peuvent altérer la fertilité par formation d adhérences

40 Les origines diverses : D autres causes d infertilité tubaires sont à retenir : sarcoïdose, maladie de Crohn, des polypes et des malformations tubaires. Les anomalies de la glaire cervicale La glaire cervicale est un mucus permettant de protéger la partie haute de l appareil génital féminin des infections vaginales et la survie des spermatozoïdes. La qualité de la glaire cervicale est optimale autour de la période ovulatoire permettant le passage des spermatozoïdes jusqu à la cavité utérine. L insuffisance de sécrétion peut être due à une altération des glandes sécrétrices ou à une mauvaise imprégnation hormonale liée à une dysovulation. La glaire peut être anormalement visqueuse, infectée ou acide. Ces trois défauts de glaire empêchent la mobilité et l ascendance des spermatozoïdes. [28] Les causes masculines Les principales causes d infertilité retrouvées chez l homme sont l azoospermie (sécrétoire dans 6 % des cas et excrétoire dans 3 % des cas), l oligo-asthéno-tératospermie (21 % des cas) et les troubles de l érection. [7] FIGURE 2.11 Distribution des anomalies du spermogramme chez les hommes consultant pour infécondité (d après P. Thonneau, 1991)[7] L azoospermie [34, 11] L azoospermie se définit par l absence de spermatozoïdes dans le sperme. Elle peut être d origine sécrétoire ou excrétoire. L azoospermie sécrétoire : Ce type d azoospermie correspond à une anomalie de production des spermatozoïdes par les testicules. Il faut distinguer les anomalies congénitales dues par exemple à une anomalie chromosomique (syndrome de Klinfelter, délétion du chromosome Y... ) et les anomalies acquises. Celles-ci sont la conséquence d infection virale des testicules (ex :virus des oreillons), d un cryptorchidie (défaut de descente des testicules dans les bourses), de facteurs toxiques (ex : irradiation par radiothérapie), d un varicocèle, de traumatismes ou d un antécédent de chirurgie. Cependant, un grand nombre d azoospermies sécrétoires reste inexpliqué

41 L azoospermie excrétoire : Les gamètes mâles sont produits par les testicules et sont émis lors de l éjaculation à travers les voies excrétrices (épididymes, canaux déférents et canal éjaculateur). L azoospermie excrétoire résulte d une anomalie sur ces voies excrétrices : Absence des canaux déférents ou des vésicules séminales par anomalie congénitale ; Obstruction des épididymes (notamment post infectieuse) Vasectomie. L oligo-asthéno-tératospermie [34, 11] L oligo-asthéno-tératospermie est l association de trois anomalies des paramètres spermatiques. L oligospermie correspond à une diminution du nombre de spermatozoïdes, l asthénospermie est un défaut de mobilité et la tératospermie définit une augmentation des formes atypiques des spermatozoïdes. Dans certains cas, cette pathologie est due à des antécédents d infections ou de chirurgies. Mais le plus souvent, aucune cause n est retrouvée. Outre les anomalies des spermatozoïdes, des anticorps anti-spermatozoïdes peuvent être présents dans le spermogramme. Ces anticorps sont produits lorsque le système immunitaire rentre en contact avec les spermatozoïdes qui sont antigéniques. Les anticorps se fixent sur les spermatozoïdes ce qui les immobilise et diminue leur pouvoir fécondant. Cette infertilité auto-immune peut être due à des traumatismes des testicules (rupture de la barrière hémato-testiculaire) mais ne s explique pas chez la plupart des hommes infertiles. Ces anticorps anti-spermatozoïdes sont parfois présents chez la femme au niveau de la glaire cervicale Les causes mixtes 40 % des infertilités présentent à la fois une cause féminine et une cause masculine.[30] 2.3 Bilan du couple infertile [8, 34, 30, 46] La première consultation est très importante : un couple est infertile car la somme des fertilités de l homme et de la femme est insuffisante pour obtenir une grossesse. Prendre un dossier complètement en charge permet de mettre le couple en confiance, d éviter de se disperser de spécialiste en spécialiste et de donner la réponse la plus adaptée possible. Le médecin va poser des questions sur la durée d infécondité du couple, analyser s il s agit d une infécondité primaire, secondaire, demander les professions. Le but de cette consultation est double : faire le bilan étiologique de l infertilité et faire l évaluation des facteurs pronostiques. Après un an de rapports réguliers infructueux, on considère que la fécondabilité est de 12%. Après 2 ans, elle n est plus que de 8% et après 5 ans, 4%. Le délai nécessaire à concevoir est considéré comme pathologique au-delà de 2 ans et l OMS retient cette durée comme délai légal pour entreprendre des investigations. Ce délai est réduit à 1 an surtout après 35 ans. Ensuite, le médecin va procéder à un interrogatoire de la femme et de l homme pour mieux les connaître

42 2.3.1 Interrogatoire de la femme Age Tabagisme, cannabis Durée des cycles Poids et taille Antécédents médicaux : traitements actuels, épisodes infectieux Antécédents chirurgicaux : appendicectomie, intervention gynécologique, chirurgie abdomino-pelvienne Antécédents obstétricaux : nombre de grossesses, nombre d accouchements Antécédents carcinologiques Interrogatoire de l homme Age Tabagisme, cannabis Antécédents médicaux : traitements actuels, épisodes infectieux génito-urinaires, déroulement de la puberté, traumatismes testiculaires Antécédents chirurgicaux : cure de hernie inguinale, traitement d une cryptorchidie, chirurgie colique, chirurgie du col vésical Antécédents du carcinologiques Après ces questions, le couple devra faire un bilan Bilan de la femme Un bilan hormonal : Le but du bilan hormonal est d évaluer la fonction ovarienne en jugeant des qualités de la folliculogénèse et de l ovulation. Au 2ème ou 3ème jour du cycle avec : FSH LH Oestradiol Prolactine Testostérone TSH AMH Le taux de FSH normal est inférieur à 12 UI/L et des taux élevés orientent vers une insuffisance ovarienne. Le dosage d œstradiol doit toujours être comparé à celui de la FSH car un taux d œstradiol élevé abaisse le taux de FSH. Le taux d œstradiol normal est inférieur à 60 pg/ml ; il est aussi le témoin de la réserve ovarienne. Enfin, le taux de LH normal est inférieur à 15 UI/L et un taux élevé évoque une dystrophie ovarienne. [27, 28] L AMH est sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules en croissance. Le taux d AMH est un reflet de la réserve ovarienne et varie peu pendant le cycle (Norme : supérieur à 2 ng/ml). Elle est en lien avec le Compte des Follicules Antraux (CFA) et permet d anticiper la réponse à la stimulation. [28] Une échographie pelvienne : On la réalise en début de cycle pour compter les follicules antraux et en milieu de cycle pour l index de pulsatilité. L échographie pelvienne est un examen non invasif qui a une place prépondérante dans le bilan d infertilité. L échographie est faite dans la première semaine du cycle au moment des règles (J1-J6)

43 Les follicules antraux ont une taille comprise entre 2mm et 9mm : ils correspondent au pool de follicules pouvant être recrutés lors de la phase folliculaire. Le compte des follicules antraux (CFA) est un reflet quantitatif de la réserve ovarienne : un CFA faible signifie que la réponse à la stimulation ovarienne risque d être insuffisante et inversement un CFA élevé fait craindre à une hyperstimulation ovarienne. L échographie permet d étudier : Le myomètre :A la recherche d un fibrome ou d un aspect évoquant une malformation utérine. L endomètre : On mesure l épaisseur et la vascularisation. Les ovaires :A la recherche d un kyste isolé (d endométriose) mais aussi d un aspect évoquant des ovaires polykystiques ou simplement pour apprécier la réserve ovarienne. Une hystérographie : L hystérosalpingographie est le seul examen peu invasif permettant d explorer la perméabilité tubaire : Il est indispensable et de première intention pour l exploration de la cavité utérine et de la perméabilité tubaire. Cet examen doit être effectué en première partie de cycle afin d éviter l irradiation d une grossesse débutante et l injection d un produit de contraste dans un utérus gravide. On ne peut pas le réaliser s il y a une infection génitale basse (cervicite, vulvovaginite) ou haute (endométrite, salpingite). Elle peut montrer une anomalie congénitale (utérus bicorne, cloisonné), une anomalie acquise (polype, myome) ou une anomalie tubaire (obturation aux cornes ou au niveau des pavillons). L hystéroscopie est la visualisation endoscopique de la cavité utérine : La meilleure période du cycle pour effectuer cet examen est la période pré-ovulatoire puisque le col est largement ouvert. C est un examen de seconde intention : il permet de visualiser des anomalies de la cavité utérine mais pas d explorer les trompes. On la réalise en complément de l hystérosalpingographie. Des sérologies réglementaires : Rubéole, Toxoplasmose, Hépatite B, Hépatite C, VIH, VDRL-TPHA, Chlamydia Bilan de l homme Bilan spermiologique : Spermogramme, analyse du mouvement des spermatozoïdes, test de capacitation-survie, spermoculture Bilan hormonal : Azoospermie, suspicion hypogonadisme : FSH et Testostérone Bilan génétique : Caryotype, recherche de micro délétion du chromosome Y Sérologies réglémentaires : Hépatite B, Hépatite C, VIH, VDRL-TPHA, chlamydiae Le spermogramme est l examen demandé en première intention. Il est réalisé au laboratoire après 2 à 7 jours d abstinence sexuelle. La spermatogénèse dure 74 jours et le transit épididymaire entre 3 et 12 jours. Différents paramètres peuvent agir sur le cycle comme les infections, la prise de médicaments... On respecte donc un délai de 3 mois entre deux spermogrammes. Le sperme est recueilli par masturbation au laboratoire. Le spermogramme permet d analyser : [8, 47] Le volume de l éjaculat qui est le reflet des capacités sécrétoires des glandes annexes : Il doit être supérieur à 1.5 ml. La viscosité du sperme

44 Le ph (il doit être entre 7.2 et 8). La numération des spermatozoïdes : Une numération normale est comprise entre 15 et 200 millions/ml. La mobilité des spermatozoïdes : En technique de routine au laboratoire, la mobilité des spermatozoïdes est évaluée au microscope sur une goutte de sperme entre lame et lamelle. Les résultats sont opérateur dépendant, ce qui explique les variations interlaboratoires que l on peut retrouver. Le mouvement des spermatozoïdes est classé dans les catégories : A : rapides et progressifs B : lents ou faiblement progressifs C : mobiles mais non progressifs D : immobiles Le pourcentage de spermatozoïdes vivants (il doit être supérieur ou égal à 58%) Le pourcentage de forme anormale de spermatozoïdes (au moins 4% des spermatozoïdes doivent avoir une morphologie normale) La présence ou non d agglutinats de spermatozoïdes Un spermogramme est dit normal lorsque le nombre de spermatozoïdes est supérieur à 15 millions/ml avec 40% de spermatozoïdes mobiles (normes de l Organisation Mondiale de la Sante de 2010). Le spermocytogramme évalue la morphologie des spermatozoïdes. En effet, il peut y avoir des anomalies au niveau de la tête, des pièces intermédiaires ou encore du flagelle. Un spermocytogramme est dit normal si plus de 4% de spermatozoïdes ont une forme typique. FIGURE 2.12 Spermogramme et spermocytogramme normaux (OMS, mai 2010) [8]

45 La spermoculture est une étude bactériologique du sperme et sert à diagnostiquer une éventuelle infection qui serait responsable de l altération de la qualité du sperme. En cas d anomalie, le spermogramme doit être recontrôlé 3 mois après assorti d un Test de Migration de Survie (TMS). Le TMS est un examen de deuxième intention. Il permet d isoler les spermatozoïdes mobiles dans un prélèvement de sperme afin d évaluer leur concentration, puis d estimer leur survie au bout de 24h à température ambiante. Lorsqu on observe un agglutinat de spermatozoïdes, on recherche la présence d anticorps anti-spermatozoïdes. Un test appelé le Mar-test est couramment utilisé. On mélange le sperme avec des particules de latex et on ajoute un antisérum monospécifique d anti- IgG humaine. L apparition d agglutinats révèle la présence d IgG et d IgA sur les spermatozoïdes et donc on suspecte une infertilité immunologique. Ci-joint annexe numéro 1 Au terme de ce premier bilan, soit une cause d infertilité est mise en cause soit un bilan plus approfondi sera prescrit. Après analyse des bilans de la femme et de l homme, le médecin est en mesure de proposer divers choix thérapeutiques au couple

46 Chapitre 3 Les techniques de prise en charge, les protocoles et les traitements 3.1 Les différentes techniques de prise en charge Le point commun des techniques est d avoir pour but de favoriser la rencontre des spermatozoïdes et des ovocytes en vue d une fécondation. Le choix de la technique dépend de la quantité des spermatozoïdes fonctionnels et mobiles utilisables ainsi que de la perméabilité des voies génitales féminines La stimulation simple de l ovulation [48] Le traitement consiste en l injection quotidienne de FSH ayant pour but de restaurer ou améliorer la qualité de l ovulation pour optimiser les chances de grossesse. On va maitriser la survenue de l ovulation et prévoir des rapports sexuels programmés. Cette technique est indiquée en cas de troubles de l ovulation. La réponse ovarienne recherchée doit être mono ou pauci-folliculaire. Lorsque le follicule a atteint la bonne taille et que le taux d œstradiol est suffisant (11ème jour du cycle environ), l ovulation est déclenchée par l injection de l hormone chorionique gonadotrophique et des rapports sexuels sont programmés

47 FIGURE 3.1 Schéma type d induction de l ovulation d après (Institut de médecine de la reproduction L insémination intra-utérine [49, 3] Cette technique est utilisée pour traiter les difficultés de conception liées à une diminution modérée des paramètres du sperme ou à des troubles de l éjaculation, des anomalies de la glaire cervicale. Le principe est de déposer au moment de l ovulation, du sperme capacité du conjoint ou du donneur dans la cavité utérine de la femme afin de réunir les conditions nécessaires pour qu une fécondation puisse avoir lieu. Le recueil du sperme est réalisé le jour de l insémination par masturbation. Il s effectue après un délai d abstinence sexuelle (absence d éjaculation) compris entre 2 et 5 jours. Il est indispensable que les hommes urinent juste avant le recueil afin de "nettoyer l urètre" pour éviter les contaminations bactériennes. Il est demandé aux hommes de se laver soigneusement la verge et les mains à l eau et au savon. Le recueil est fait dans une pièce prévue à cet effet seul ou avec la conjointe si le couple le désire. Après recueil dans un réceptacle stérile, le sperme est préparé au laboratoire afin de reproduire les modifications subies lorsque les spermatozoïdes traversent la glaire cervicale : séparer le plasma séminal des spermatozoïdes éliminer les débris cellulaires et autres cellules sélectionner les spermatozoïdes mobiles et normaux aptes à féconder après injection

48 FIGURE 3.2 Traitement du sperme au laboratoire [3] Le principe est d assurer une séparation des cellules en fonction de leur mobilité et de leur densité par des phénomènes physiques qui sont la traversée de liquides de différentes densités et la centrifugation. Les spermatozoïdes les plus mobiles traverseront facilement tous les obstacles rencontrés. Ils seront ensuite lavés avec un milieu de culture approprié. A ce stade, les spermatozoïdes sélectionnés peuvent féconder l ovocyte. Les spermatozoïdes sont placés directement dans l utérus de la femme 36 heures après le déclenchement de l ovulation. La stimulation ovarienne qui précède l insémination vise à obtenir 1 ou 2 follicules matures comme dans la stimulation simple de l ovulation La fécondation in vitro [3, 8, 9] Le principe de la fécondation in vitro est de mettre en contact les ovocytes et les spermatozoides au laboratoire en créant les conditions nécessaires pour que la fécondation ait lieu. Les indications sont principalement les altérations tubaires, les infertilités idiopathiques, les altérations modérées des paramètres du sperme. Une FIV se déroule en plusieurs étapes : Stimulation de l ovulation Ponction ovocytaire Préparation des spermatozoïdes (capacitation) Insémination Culture embryonnaire

49 Transfert embryonnaire Congélation éventuelle des embryons surnuméraires Le but de la stimulation de l ovulation est d obtenir une dizaine de follicules (stimulation multi-folliculaire). La stimulation consiste en des injections de gonadotrophines pendant une dizaine de jours à partir du début de cycle pour stimuler la folliculogénèse. Il faut également administrer des médicaments pour bloquer l ovulation jusqu à l obtention de la maturation folliculaire. Lorsque les follicules sont mûrs (à peu près 17 mm de diamètre), l ovulation est déclenchée par l injection d hcg. Il est important de respecter l horaire donné pour l injection car 37 à 40 heures après les follicules se rompent et libèrent l ovocyte. La ponction ovocytaire doit donc avoir lieu 36 heures après l injection d hcg. Pour la ponction, la patiente est hospitalisée pour la journée. Son conjoint se présente aussi pour recueillir son sperme par masturbation. Sous anesthésie générale ou locale, la ponction se déroule sous contrôle échographique par voie transvaginale. FIGURE 3.3 La ponction ovocytaire [9] Au laboratoire, la FIV se déroule en plusieurs étapes : J0 : Le jour de la ponction ovocytaire, le biologiste isole les ovocytes du liquide folliculaire et les met en culture. Il prépare les spermatozoïdes en les capacitant et sélectionne les plus mobiles et met en contact les ovocytes et spermatozoïdes. J2 : Les embryons se sont divisés et comprennent souvent 4 cellules. J3 : Ils comprennent en moyenne 8 cellules. J4-J6 : Les embryons peuvent être cultivés jusqu à J5 ou J6. Ils ont alors 60 à 100 cellules et on les appelle des blastocystes. Ci-joint une annexe avec les différents stades des embryons Ensuite, le transfert a lieu. Le choix des embryons tient compte de critères morphologiques et de leur vitesse de développement. Le nombre d embryons transférés est décidé après concertation clinico-biologique et en fonction des antécédents du couple. Lors du transfert, la patiente est en position gynécologique et un spéculum est mis en place. L embryon est aspiré dans un fin cathéter délicatement introduit dans le col de l utérus puis dans l utérus. Cet acte est indolore

50 Enfin, 11 jours après le transfert, la patiente fait un test de grossesse. Les embryons surnuméraires, non transférés, peuvent être congelés pour un transfert ultérieur si leurs caractéristiques morphologiques le permettent. Tous ne sont pas congelables. Le taux de grossesse après transfert d embryons congelés est plus faible qu après transfert d embryons «frais» mais l état de santé des enfants est identique. FIGURE 3.4 Réalisation d une FIV [3] L ICSI : Injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes [3, 10, 9] Lorsque les paramètres spermiologiques ne permettent pas de disposer d un nombre suffisant de spermatozoïdes pour réaliser une FIV conventionnelle, on réalise une micro injection d un spermatozoïde dans le cytoplasme ovocytaire, puis on transfère un ou deux embryons ainsi obtenus dans l utérus de la patiente. Les indications sont donc les altérations sévères et très sévères des paramètres du sperme, les azoospermies avec prélèvement chirurgical des spermatozoïdes au niveau épididymaire ou testiculaire ou encore les échecs de FIV. Cette technique comprend les mêmes étapes que la fécondation in vitro, la seule différence est la micro injection du spermatozoïde

51 FIGURE 3.5 L ICSI [10] [30, 3] Ci-joint une annexe d une procédure de FIV-ICSI réalisée au CHU de Nantes. Pour réaliser ces techniques de prise en charge, on utilise plusieurs classes de médicaments qui ont des rôles bien définis. 3.2 Les médicaments utilisés en AMP [48, 50, 5, 51, 52, 53] Les médicaments stimulant la folliculogénèse Les inducteurs à action centrale : les Anti œstrogènes Le citrate de clomifène Le citrate de clomifène représente la quasi-totalité des anti-oestrogènes prescrits en induction de l ovulation : Clomid R et Pergotime R. Il s administre par voie orale, sous forme de comprimés de 50 mg. FIGURE 3.6 Conditionnement de Clomid R d après Sanofi

52 Mode d action : On observe une inhibition du rétrocontrôle négatif de l œstradiol au niveau hypothalamique et ceci entraîne une élévation de FSH responsable de la maturation folliculaire. La maturation folliculaire s accompagne d une montée de la sécrétion d œstradiol qui va favoriser la survenue d un pic de LH et déclencher l ovulation. Indications : Les indications principales sont l anovulation, la dysovulation et le syndrome des ovaires polykystiques. Le citrate de clomifène est aussi utilisé à visée diagnostique dans certaines formes d aménorrhée. Posologie : Le traitement est débuté à partir du 2ème ou 3ème jour du cycle, il dure 5 jours et se prend par voie orale, il s agit de comprimés. La posologie est différente selon les indications : S il s agit d une stérilité par anovulation ou dysovulation : 2 comprimés par jour (soit 100 mg) pendant 5 jours. S il s agit du syndrome des OPK : 1 comprimé par jour (soit 50 mg) pendant 5 jours. Contre-indications : Cet anti-œstrogène est contre-indiqué lors de : Grossesse Affection hépatique Tumeur hormonodépendante ou saignements anormaux utérins Kystes ovariens Hypersensibilité au citrate de clomifène ou à l un des excipients. Hémorragies gynécologiques d étiologie mal précisée Troubles visuels Effets indésirables : Les effets indésirables du citrate de clomifène sont peu fréquents mais ils se manifestent par des : Troubles visuels (vision brouillée, tâches ou éblouissements) Syndrome d hyperstimulation ovarien (apparait quelques jours après l arrêt du traitement) Bouffées de chaleur Grossesse multiple (syndrôme d hyperstimulation ovarienne) Insuffisance de glaire cervicale Surveillance et prescription : Durant l induction de l ovulation par le Clomid R, les femmes doivent être suivies par un gynécologue et avoir recours à un monitorage echooestradiolémique

53 Les inducteurs à action périphérique : les gonadotrophines Dans cette partie,nous allons présenter différentes gonadotrophines : la FSH urinaire, la FSH recombinante, la LH et les spécialités regroupant les deux, FSH et LH La FSH urinaire : Fostimon R Nous allons nous intéresser à Fostimon R, une spécialité est obtenue à partir d urine de femmes ménopausées. Fostimon R se présente sous forme de poudre et de solvant (composé d eau et de sérum physiologique) afin de préparer une solution injectable en sous cutanée. La spécialité est présente sous deux dosages : 75 UI et 150 UI. La substance active est l urofollitropine, FSH hautement purifiée à partir d urines de femmes ménopausées. FIGURE 3.7 Conditionnement de Fostimon R d après les laboratoires Genévrier : Fostimon R est un médicament ayant pour but de stimuler la crois- Mécanisme d action : sance folliculaire. Indications : Ce traitement de stimulation ovarienne est prescrit pour les femmes anovulatoires, pour le syndrome des ovaires polykystiques avec échec au traitement par Clomid R, pour les femmes ne répondant pas au citrate de Clomifène et lors des FIV. Posologie : En cas d anovulation (ou de SOPK), l objectif est de développer un seul follicule de De Graaf mature. On réalise une injection quotidienne. Le traitement commence au début du cycle à la dose de 75 UI de FSH par jour généralement. En cas de FIV, la posologie est généralement de 150 à 225 UI de FSH pendant environ 10 jours (les doses sont plus élevées car on cherche à obtenir plus de follicules). Ces posologies sont adaptées en fonction de chaque femme, au regard du bilan. Contre-indications : Hypersensibilité à la FSH Ovaires hypertrophiés Saignements gynécologiques non expliqués Carcinomes ovariens, utérins ou mammaires Tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires Insuffisance ovarienne primaire Malformations et fibromes utérins incompatibles avec une grossesse. Effets indésirables : Les effets indésirables du Fostimon R seront semblables pour toutes les FSH : Syndrome d hyperstimulation ovarienne Douleur et rougeur au point d injection Grossesses multiples

54 Constipation, distension abdominale Céphalées. Des effets indésirables classés comme peu fréquents peuvent survenir : Humeur labile Vertige Dyspnée Nausées, douleurs abdominales Érythème, prurit Accident thromboembolique Douleurs mammaires, bouffées de chaleur. Surveillance et prescription : Fostimon R est un médicament nécessitant une surveillance particulière, par conséquent sa prescription est réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou endocrinologie. La surveillance durant le traitement se fait par des échographies et des prises de sang (monitorage). On estime que le risque infectieux pour la FSH urinaire est presque nul étant donné les procédés de purification et d élimination mis en place Les FSH recombinantes : Gonal-f R Puregon R et Elonva R Trois spécialités sont présentes sur le marché en France : Gonal-f R par Merck Serono, Puregon R et Elonva R par MSD France. Ces médicaments sont obtenus par génie génétique à partir de cellules d ovaires de hamster chinois transfectées par les gènes codant pour les sous-unités de la FSH humaine. La séquence primaire des acides aminés est identique à celle de la FSH humaine naturelle, par contre la structure de la chaîne glucidique est différente. Gonal-f R contient de la follitropine alfa et se présente sous différentes formes : seringue ou stylo pré-rempli. Plusieurs dosages sont également à la disposition du praticien prescripteur : les dosages 300, 450 et 900 UI sont présents sous forme de stylo et les dosages 75, 450 et 1050 sous la forme seringue. La forme dite seringue est une solution à reconstituer à partir d une poudre et l administration se fait à l aide d une seringue par voie sous-cutanée. FIGURE 3.8 Conditionnement de Gonal-f R [9]

55 Puregon R contient de la follitropine beta et se présente sous forme de cartouche ou solution injectable. La forme cartouche s adapte à un stylo fourni séparément. Les dosages de Puregon R disponibles sont 300, 600 et 900 UI et les dosages 50, 75 et 150 UI sont disponibles sous forme de solution injectable. FIGURE 3.9 Conditionnement de Puregon R [9] Elonva R est une spécialité récente des laboratoires MSD : Il s agit de corifollitropine alfa qui est un nouveau principe actif produit par la technique de l ADN recombinant à partir d une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois. C est un stimulant folliculaire à effet prolongé ayant le même profil pharmacodynamique que la FSH recombinante. Ce médicament se présente sous la forme d une seringue pré-remplie. FIGURE 3.10 Conditionnement de Elonva R d après Mécanisme d action : Le principe est similaire à celui de la FSH urinaire. Les FSH recombinantes permettent l administration directe de FSH afin de stimuler la croissance folliculaire. Indications : Ce traitement est prescrit aux femmes infertiles en cas de : Anovulation (incluant le syndrome des ovaires polykystiques) Non réponse au citrate de clomifène FIV Déficit en FSH Posologie : Les posologies recommandées correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. Pour Elonva R, chez les femmes de poids inférieur à 60 kilos, la dose unique

56 préconisée est 100 microgrammes. Chez les femmes de plus de 60 kilos, elle est de 150 microgrammes. Elonva R est administrée en une injection unique sous-cutanée au début de la phase folliculaire du cycle menstruel. L effet dure 7 jours et remplace donc les 7 premières injections quotidiennes d une FSH recombinante. Contre-indications : Les gonadotrophines sont contre-indiquées lors de : Hypersensibilité aux FSH recombinantes ou à l un des excipients Hypertrophie de l ovaire ou kyste ovarien Saignements gynécologiques Carcinome ovarien, utérin ou mammaire Insuffisance ovarienne primaire Malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse Fibrome utérin incompatible avec une grossesse. Effets indésirables : Les effets indésirables répertoriés pour les FSH recombinantes sont : Céphalées Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées Kystes ovariens Syndrome d hyperstimulation ovarienne Réaction au site d injection Grossesses multiples. Surveillance et prescription : Le Gonal-f R, le Puregon R et Elonva R sont soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. De plus, leur prescription est réservée aux spécialistés en gynécologie, gynécologie/obstétrique, endocrinologie et métabolisme. Quelles différences entre les deux types de FSH? Il n existe pas de différence significative entre les FSH urinaires et les FSH recombinantes. Selon les recommandations de l ancienne Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) en 2007, les traitements et les résultats sont identiques selon la gonadotrophine utilisée LH seule : Luveris R Cette spécialité de Merck Serono contient de la LH recombinante, la lutropine alfa, obtenue par génie génétique à partir de cellules ovariennes de hamster chinois. Elle se présente sous forme de poudre à reconstituer avec le solvant fourni. L injection se fait en sous-cutané. Elle doit toujours être prescrite en association avec de la FSH. FIGURE 3.11 Conditionnement de Luveris R d après MerckSerono

57 Indications : La LH est indiquée pour les femmes qui ont un déficit sévère en LH endogène (taux inférieur à 1,2 UI/L). Posologie : Le traitement est initié à n importe quel moment du cycle en même temps que la FSH. La dose quotidienne administrée est de 75 UI et cela jusqu au déclenchement de l ovulation pour une stimulation simple et de 150 UI pour une FIV. Contre-indications : La LH a les mêmes contre-indications que la FSH. Effets indésirables : Les effets indésirables sont : Maux de tête Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées Réaction au site d injection Syndrome d hyperstimulation ovarienne d intensité légère à modérée Kystes ovariens, douleurs mammaires, douleurs pelviennes L association FSH/LH : Pergoveris R et Menopur R À l occasion de certains traitements, la FSH peut être associée à la LH soit en spécialité seule comme le Luveris R, soit préalablement associée comme le Pergoveris R et le Menopur R Pergoveris R La spécialité Pergoveris R de MerckSerono est une association entre la follitropine alfa et la lutropine alfa, de la FSH et de la LH recombinante obtenue à partir de cellules ovariennes dehamster chinois. Pergoveris R contient 150 UI de FSH et 75 UI de LH sous forme d une poudre à reconstituer avec le solvant fourni. FIGURE 3.12 Conditionnement de Pergoveris R d après MerckSerono Indications : Pergoveris R est indiqué chez les femmes présentant un déficit sévère en FSH et LH afin de stimuler le développement folliculaire. Posologie : Le traitement peut être initié à n importe quel moment du cycle étant donné que les femmes traitées sont aménorrhéiques et est administré quotidiennement jusqu au déclenchement de l ovulation. Selon le monitorage, seule la dose de FSH peut être augmentée au bout de 7 ou 14 jours par palier de 25 à 100% de la dose initiale. Contre-indications et effets secondaires : Les contre-indications et les effets secondaires sont identiques à ceux de la LH et de la FSH seules

58 Menopur R La spécialité Menopur R par Ferring contient des flacons de poudre de ménotropine ou gonadotrophine post-ménopausique humaine (hmg). La ménotropine correspond à un mélange de 75 UI de FSH et de 75 UI de LH. La poudre est à reconstituer avec le solvant fourni. FIGURE 3.13 Conditionnement de Menopur R [9] Indications : Le Menopur R est indiqué dans l induction de l ovulation. Posologie : La posologie initiale est de 1 ou 2 flacons soit 75 UI de FSH et LH en cas d induction monofolliculaire et de 150 à 300 UI en cas de FIV. La ménotropine a les mêmes caractéristiques que la FSH ou LH urinaire administrée seule Les médicaments bloquant l ovulation Les agonistes du GnRH : Décapeptyl R et Synarel R Décapeptyl R La spécialité Décapeptyl R par Ipsen contient de la triptoréline et existe sous plusieurs dosages soit en libération immédiate à 0,1 mg soit en libération prolongée à 3 mg. Les spécialités sont sous forme de poudre à reconstituer avec le solvant fourni. Le dosage à 0,1 mg s administre par voie sous-cutanée alors que la forme LP à 3 mg s injecte par voie Intramusculaire

59 FIGURE 3.14 Conditionnement de Décapeptyl R [9] Mécanisme d action : La triptoréline est un agoniste de la LH-RH. Elle stimule la sécrétion des gonadotrophines FSH et LH puis entraine un blocage de l axe hypothalamo-hypophysaire. Indications : Blocage de l ovulation en FIV + traitement de l endométriose. Posologie : La posologie dépend du protocole utilisé. S il s agit d un protocole long, on utilisera 3 mg de Décapeptyl R (1 prise pour 28 jours) et s il s agit d un protocole long demi-dose, 0.1 mg de Décapeptyl R actif 24h donc à renouveler tous les jours. Contre-indications : Le Décapeptyl R présente des contre- indications : Hypersensibilité à la GnRH Hypersensibilité aux analogues de la GnRH Hypersensibilité aux excipients Grossesse et allaitement Effets indésirables : Les effets indésirables retenus de la triptoréline sont : Troubles du sommeil et de l humeur Céphalées Nausées, douleurs abdominales Bouffées de chaleur Sécheresse vaginale Diminution de la libido Syndrome d hyperstimulation ovarienne Prise de poids Érythème, inflammation, douleur au point d injection Surveillance et prescription : Les agonistes de la LH-RH n ont aucune contrainte de prescription et font l objet d une surveillance pendant le traitement avec les gonadotrophines lors du monitorage

60 Synarel R La spécialité Synarel R (Nafaréline) de Pfizer est une solution pour pulvérisation nasale, une forme pharmaceutique novatrice parmi les formes injectables. Une dose de Synarel R correspond à 0,2 mg de nafaréline. FIGURE 3.15 Conditionnement de Synarel R Mécanisme d action : La nafaréline est un agoniste de la LH-RH. Elle stimule la sécrétion des gonadotrophines FSH et LH puis entraine un blocage de l axe hypothalamo-hypophysaire. Indications : Synarel R est indiqué dans le traitement de l endométriose ainsi qu en traitement adjuvant des gonadotrophines lors d un protocole de FIV. Posologie : Dans le cadre d un traitement de FIV, la posologie est d une 1ère pulvérisation le matin dans une narine et une 2ème pulvérisation le soir dans l autre narine en protocole court. En protocole long, la posologie peut être doublée si lors du cycle précédent la désensibilisation n a pas eu lieu. Contre-indications : La spécialité Synarel R est contre-indiquée dans les cas suivants : Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l un des constituants du produit Hémorragie génitale de cause indéterminée. Effets indésirables : Les effets indésirables le plus souvent répertoriés sont : Bouffées de chaleur Céphalées Sécheresse vaginale Métrorragie Instabilité émotionnelle Modification de la densité osseuse Irritation de la muqueuse nasale Recommandations : Avant la première utilisation, la pompe doit être amorcée : il suffit d exercer plusieurs pressions rapides et fermes jusqu à apparition d une pulvérisation. Avant chaque pulvérisation, le mouchage améliore l absorption du produit. La pulvérisation se fait avec la tête penchée en avant et en bouchant la 2ème narine. Puis, il est préférable de rester quelques minutes la tête penchée en arrière. Le rhume n est pas une contre-indication à l administration de Synarel R. Par contre l administration d un décongestionnant nasal s effectue 30 minutes après les pulvérisations de Synarel R. Un flacon contient 60 doses

61 Les agonistes du GnRH agissent en continu sur les récepteurs hypophysaires de la LH-RH. Au cours d une première phase, on observe une libération massive de LH et de FSH. C est l effet flare-up. Puis, la deuxième phase est appelée la désensibilisation : on observe un effondrement des sécrétions de gonadotrophines. Il faut au moins 10 jours pour obtenir la désensibilisation. La période de désensibilisation est de plus en plus associée à un ensemble d effets secondaires liés à la carence oestrogénique comme les bouffées de chaleur, les maux de tête, la sécheresse vaginale... [48] Les antagonistes de la LH-RH : Cétrotide R et Orgalutran R Cétrotide R (Cétrorélix)se présente sous deux dosages : 0,25 mg et 3 mg.il est sous forme de poudre à reconstituer avec le solvant fourni et l injection se fait en sous-cutané. FIGURE 3.16 Conditionnement de Cétrotide R [9] Orgalutran R (ganirelix) n a qu un seul dosage à 0,25 mg. La spécialité se présente sous la forme de seringues pré-remplies pour injection par voie sous-cutanée. FIGURE 3.17 Conditionnement de Orgalutran R [9] Mécanisme d action : Le cétrorélix et le ganirelix sont des antagonistes de la LH-RH : ils inhibent la sécrétion de FSH et LH en agissant sur l hypophyse. Ici, ce sont des antagonistes donc contrairement aux agonistes, il n y a pas d effet flare-up. Indications : Cétrotide R et Orgalutran R sont indiqués pour prévenir la survenue précoce du pic de LH endogène et donc prévenir une ovulation prématurée. Posologie : La forme à 0,25 mg est administrée toutes les 24h et celle à 3 mg a une action de 4 jours

62 Contre-indications : Les spécialités Cétrotide R et Orgalutran R sont contre-indiquées lors de : Hypersensiblité au cétrorélix et ganirelix ou à tout autre analogue de la GnRH Hypersensibilité aux excipients Grossesse et allaitement Femmes ménopausées Insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère Effets indésirables : Réactions allergiques Maux de tête Nausées Syndrome d hyperstimulation ovarienne léger à modéré Réactions cutanées au site d injection Surveillance et prescription : Les deux spécialités pharmaceutiques doivent être prescrites par un spécialiste en gynécologie et/ou obstétrique, endocrinologie et métabolisme. La première injection de Cétrotide R doit se faire en présence d un médecin et la patiente restera sous surveillance pendant au moins 30 minutes après l injection en raison du risque de choc anaphylactique. Ensuite, la patiente peut elle-même ou son conjoint faire les injections Les médicaments déclenchant l ovulation Gonadotrophine chorionique endo R Cette spécialité (Laboratoire MSD France) est sous forme de lyophilisat de gonadotrophine chorionique (hcg) extrait d urine de femmes enceintes. Ce lyophilisat est à reconstituer avec le solvant fourni afin de pratiquer l injection en intramusculaire (ce qui explique qu on en prescrive moins). Il existe deux dosages sur le marché français : 5000 UI et 1500 UI. Le dosage à 5000 UI permet le déclenchement de l ovulation alors que celui à 1500 UI permet le maintien de la phase lutéale. FIGURE 3.18 Conditionnement de Gonadotrophine chorionique endo R Mécanisme d action : En mimant l action de la LH, l hcg déclenche l ovulation, permet le développement du corps jaune et la production de progestérone. Indications : L hcg est indiquée, en association avec la FSH, dans le traitement des anovulations et des dysovulations ainsi que dans le déclenchement de l ovulation afin de pratiquer une ponction ovocytaire

63 Contre-indications : La Gonadotrophine chorionique endo R est contre-indiquée en présence de : Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients Tumeur hypophysaire Tumeur ovarienne Dystrophie ovarienne Jeune fille de moins de 18 ans Cancer du sein Effets indésirables : Les effets secondaires peuvent être : Risque de transmission d agent infectieux Céphalées Vomissements, nausées, douleurs abdominales, diarrhées Syndrome d hyperstimulation ovarienne Douleurs mammaires Fatigue Réaction au site d injection. Surveillance et prescription : La prescription est établie par un spécialiste de la procréation médicale assistée : en gynécologie, en gynécologie/obstétrique, endocrinologie et métabolisme Ovitrelle R La spécialité Ovitrelle R par Merck Serono contient un stylo pré-rempli de solution injectable contenant de la choriogonadotropine alfa. Cette hormone est une gonadotrophine chorionique humaine recombinante obtenue à partir de cellules ovariennes de hamster chinois. La solution injectable est dosée à 250 µ g correspondant à 6500 UI d hcg et l injection s effectue par voie sous-cutanée. FIGURE 3.19 Conditionnement de Ovitrelle R [9] Mécanisme d action : En se liant aux cellules de la thèque, la choriogonadotropine alfa permet la reprise de la méiose de l ovocyte, la rupture folliculaire, la formation du corps jaune et la production de progestérone et d oestradiol par le corps jaune. Elle mime l action de la LH pour le déclenchement de l ovulation. Indications : Ovitrelle R est prescrit afin de déclencher l ovulation chez des femmes ayant un traitement pour une FIV ou une stimulation monofolliculaire

64 Posologie : La dose maximale est de 250 ug. Un stylo pré-rempli d Ovitrelle R est administré 24 à 48 heures après la dernière administration de FSH s il s agit d une FIV ou après l obtention d une croissance folliculaire adéquate s il s agit d une femme anovulatoire. Contre-indications : Ovitrelle R est contre-indiqué chez certaines femmes dans les cas suivants : Hypersensibilité à la choriogonadotropine alfa ou à l un des excipients Tumeur hypothalamique ou hypophysaire Hypertrophie ovarienne ou kyste ovarien Saignements gynécologiques Carcinomes de l ovaire, de l utérus ou des seins Accidents thromboemboliques Insuffisance ovarienne primaire Malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse Fibromes utérins incompatibles avec une grossesse Femmes ménopausées Effets indésirables : La choriogonadotropine alfa peut présenter des effets secondaires lors de son administration : Dépression, irritabilité, nervosité Céphalées Vomissements, nausées, douleurs abdominales, diarrhées Syndrome d hyperstimulation ovarienne Douleurs mammaires Fatigue Réaction au site d injection Surveillance et prescription : La prescription ne peut être établie que par un spécialiste en gynécologie et/ou obstétrique, endocrinologie et métabolisme

65 3.2.4 Les médicaments préparant l endomètre à l implantation La progestérone : Utrogestan R Utrogestan R contient de la progestérone naturelle micronisée dosée à 100 mg ou 200 mg. L administration des capsules molles est orale ou vaginale et l indication est différente selon le mode d administration. Seule l administration vaginale nous intéresse pour cette partie. FIGURE 3.20 Conditionnement de Utrogestan R d après Mécanisme d action : La stimulation altère la phase lutéale ce qui entraine une diminution de sécrétion de progestérone par le corps jaune : l administration de progestérone permet donc le soutien de la phase lutéale. Elle a une action gestagène c est-àdire que la progestérone permet la nidation de l œuf, son maintien et son développement. Elle a aussi une action antiestrogène. Indications : L administration vaginale de progestérone est indiquée dans le cadre de : Préparation de l endomètre pour un transfert d embryons congelés Préparation de l endomètre pour un transfert d embryons ou dans le cadre d un don d ovocytes Supplémentation de la phase lutéale au cours des cycles de FIV Supplémentation de la phase lutéale au cours de cycles spontanés ou induits, en cas d hypofertilité ou de stérilité primaire ou secondaire En cas de menace d avortement ou de prévention d avortement à répétition par insuffisance lutéale, jusqu à la 12ème semaine de grossesse Posologie : La posologie est d une capsule de 200 mg par voie vaginale matin et soir jusqu au transfert puis après le transfert : 2 capsules par voie vaginale le matin et 2 le soir. La progestérone est à poursuivre 12 semaines en cas de grossesse (jusqu au relais du placenta) s il s agit d un cycle artificiel. Contre-indications : La seule contre-indication notable est l insuffisance hépatique

66 L oestradiol : Provames R Il s agit de comprimés d oestrogènes dosés à 1 ou 2 mg. FIGURE 3.21 Conditionnement de Provames R [9] Mode d action : Ce médicament est utilisé en AMP pour provoquer une imprégnation oestrogénique permettant une bonne croissance endométriale. Indications : Provames R est indiqué dans la préparation de l endomètre pour un transfert d embryons congelés mais aussi dans la préparation de l endomètre pour un transfert d embryons dans le cadre d un don d ovocytes après blocage des cycles par un agoniste du GnRH afin de synchroniser le cycle utérin de la receveuse avec celui de la donneuse. Enfin, on l utilise aussi en préparation avant la stimulation (en fin de phase lutéale du cycle précédent) pour synchroniser la cohorte folliculaire et programmer le cycle. Posologie : La posologie est de 6 à 8 mg/jour par voie orale ou voie vaginale éventuellement. Pour un transfert d embryons congelés, on le donne à partir du 1er jour des règles pendant 16 jours puis après contrôle échographique de l épaisseur endométriale, on poursuit le traitement et on ajoute la progestérone. Le traitement est à poursuivre pendant 12 semaines en cas de grossesse. La posologie de 4 mg/jour est utilisée pour synchroniser la cohorte folliculaire. Contre-indications : Les contre-indications sont les antécédents thromboemboliques et les affections hépatiques. Effets indésirables : On peut noter des céphalées, des tensions mammaires, des leucorrhées ainsi que des nausées et des douleurs abdominales

67 3.3 Les différents protocoles de prise en charge Il existe différents protocoles de prise en charge en AMP adaptés aux bilans des couples : en effet, le but est de réaliser un traitement sur mesure adapté à la situation de chaque couple. Nous allons les présenter dans cette partie. [48, 51, 12, 53] La stimulation simple ou stimulation pour insémination Il s agit du protocole le moins invasif pour la femme. En effet, nous allons détailler les différentes phases du protocole. La phase de stimulation Cette phase va permettre de stimuler les ovaires et la croissance des follicules. Ainsi, les médicaments utilisés vont être les médicaments de la famille de la FSH que nous avons vu précédemment : Gonal-f R, Puregon R, Menopur R... Les injections se font par voie souscutanée entre 18h et 20h soit par la patiente elle-même soit par une infirmière. FIGURE 3.22 Injection des hormones [9] La dose à injecter est variable selon les femmes et s adapte en fonction des dosages hormonaux et des échographies des ovaires. Cette phase dure une dizaine de jours, à partir du 2ème jour des règles ou de l arrêt du Provames R si la stimulation est programmée et la femme doit réaliser 2 à 3 échographies pendant ces jours-ci afin de compter les follicules et de regarder leur taille pour adapter la suite du traitement. En fin de traitement, il est parfois nécessaire de réaliser une injection sous-cutanée d une ampoule d Orgalutran R.C est un antagoniste de la GnRH qui a donc pour objectif de mettre l hypophyse au repos et donc les ovaires au repos et ainsi bloquer l ovulation spontanée

68 Le déclenchement Une fois qu on a obtenu un follicule de grande taille (17 mm)et que le taux d oestradiol est de 150 à 250 pg/ml, on va pouvoir déclencher l ovulation. On utilise alors une ampoule d Ovitrelle R qui va provoquer le pic de LH. Cette injection va provoquer l ovulation environ 36 heures après. Rapports ou insémination En cas de stimulation simple, à partir du jour du déclenchement de l ovulation, le couple doit avoir des rapports programmés. En cas de stimulation pour insémination, l insémination intra-utérine doit être prévue le surlendemain du déclenchement. Le monsieur donne son sperme le matin puis l insémination a lieu dans la matinée. Résultats La femme doit débuter un traitement par progestérone le soir de l insémination et le poursuivre jusqu au test de grossesse qui est réalisé 14 jours après (dosage BHcG). FIGURE 3.23 Schéma de l induction de l ovulation [11]

69 3.3.2 Protocole antagoniste court Le protocole antagoniste est le plus utilisé au CHU de Nantes. Il concerne cette foisci les fécondations in vitro (FIV et ICSI). En fin de phase lutéale du cycle précédant la stimulation,du Provames R est prescrit aux femmes pour synchroniser la cohorte folliculaire et programmer le cycle. La stimulation La phase de stimulation s effectue sur le même principe que la stimulation simple à des doses plus importantes. Par contre, l injection de Cétrotide R pour bloquer l ovulation n est pas facultative dans ce protocole. Le déclenchement Le déclenchement de l ovulation se fait aussi de la même façon, à l aide d une ampoule d Ovitrelle R mais plus tardivement entre 21h et 0h car l horaire est très important. En effet, la ponction ovocytaire doit avoir lieu 36 heures après le déclenchement afin d éviter que les follicules se rompent. La ponction Ce prélèvement est réalisé au bloc opératoire le surlendemain de l injection de hcg. Cette ponction des follicules demande une courte hospitalisation et peut se faire sous anesthésie locale ou générale. La patiente sort de l hôpital dans la journée. Le médecin va visualiser les follicules mûrs par échographie et le contenu des follicules sera aspiré à l aide d une seringue. On recueille en moyenne une dizaine d ovocytes après une stimulation ovarienne. Le transfert Après avoir mis en contact les ovocytes et les spermatozoïdes, des embryons sont obtenus in vitro. 2 à 5 jours après la ponction, on va réaliser le transfert d un ou deux embryons. Ce geste est rapide et n est pas douloureux. Résultats Cette dernière étape est la même que pour l insémination intra-utérine. 11 jours après le transfert, la femme doit réaliser une prise de sang pour doser les B-hCG et voir si une grossesse débute. Le soir de la ponction, elle doit débuter un traitement par Utrogestan R qu elle poursuivra jusqu au test de grossesse

70 FIGURE 3.24 Protocole antagoniste court [12] Protocole agoniste long Ce protocole diffère des autres par sa longueur : Il dure 30 jours contrairement au court qui dure 15 jours. La phase de blocage Ici,on va injecter une ampoule de Décapeptyl R LP 3 mg par voie intra-musculaire au 2ème jour des règles ou au 21ème jour du cycle précédent. Cette ampoule est active 28 jours. Si l injection a été faite au 2ème jour du cycle, à J15 on réalise une échographie et une prise de sang pour contrôler la freination ovarienne. Si l injection a été faite au 21ème jour du cycle, le contrôle de la freination ovarienne a lieu après les règles (environ une semaine après). La phase de stimulation Une fois l échographie contrôlée, on peut démarrer les injections de gonatrophines. Il existe une autre protocole long ayant les mêmes caractéristiques mais utilisant le Synarel R à la place du Décapeptyl R. Il s agit de réaliser 2 pressions par jour(une narine le matin et l autre narine le soir) soit à partir du 2ème jour du cycle soit à partir du 21ème jour et de poursuivre le traitement jusqu au matin du déclenchement

71 FIGURE 3.25 Protocole agoniste long forme retard [12] Protocole agoniste long 1/2 dose Ce protocole est presque le même que le long, seule la dose de Décapeptyl R diffère : Ici, on utilise du Décapeptyl R 0.1 mg par voie sous-cutanée soit à partir du 2ème jour du cycle soit à partir du 21ème jour. Cette ampoule est active 24h. Il faut noter qu on fera des injections de Décapeptyl R jusqu à la phase de déclenchement. Lors de la phase de stimulation, on injectera une demi-ampoule de Décapeptyl R 0.1 mg. FIGURE 3.26 Protocole agoniste long forme quotidienne [12]

72 3.3.5 Protocole agoniste court Avec ce protocole, l hypophyse est bloquée en même temps que l administration des gonadotrophines. Le but est de profiter de l effet "flare-up" des gonadotrophines pour augmenter la puissance de la stimulation. Cependant, ce protocole est décrit comme moins efficace que le protocole long, on observe un plus faible recrutement des follicules. FIGURE 3.27 Protocole agoniste court [12]

73 3.3.6 Cycle artificiel en vue de transfert d embryons congelés Lorsque des embryons ont pu être congelés lors d une tentative, ils peuvent être utilisés ultérieurement soit en cas d échec soit en cas d une deuxième demande. La préparation de l endomètre est réalisée par un cycle artificiel. En 2011, le pourcentage de décongélation rapporté au nombre total de ponction était de 25.8 % et de pourcentage d accouchements par décongélation était de 11.5 %. [54] Prise de Provames R Afin de permettre une bonne croissance de l endomètre, la femme va prendre des comprimés de Provames R 2 mg : 1 le matin, 1 le midi et 1 le soir par voie orale du premier jour des règles jusqu au jour de l échographie. Prise de Provames R et d Utrogestan R Lorsque l échographie a été réalisée, on ajoute de la progestérone 1 comprimé matin et soir par voie vaginale pour préparer l endomètre à l implantation. Le transfert Le transfert s effectue ensuite sous réserve que les embryons résistent à la décongélation. Traitement après le transfert Les doses de Provames R sont augmentées : 2 comprimés le matin et 2 comprimés le soir par voie orale. Il en est de même pour la progestérone par voie vaginale. Le traitement est à poursuivre jusqu au test de grossesse et si celui-ci est positif jusqu au 3ème mois de grossesse. Prise de sang La femme réalise une prise de sang 11 jours après le transfert pour réaliser un test de grossesse. Vous pouvez trouver dans les annexes les protocoles pratiqués au CHU de Nantes. Ces feuilles sont remises aux patientes pour qu elles puissent suivre leur traitement

74 Deuxième partie Enquête sur les connaissances actuelles des pharmaciens d officine en terme d AMP

75 Chapitre 1 Le questionnaire pour les officinaux 1.1 Son but Le but de ce travail était de réaliser une enquête auprès des officinaux pour avoir un aperçu actuel de l impact de l assistance médicale à la procréation à l officine et connaitre la fréquence des ordonnances,les connaissances des pharmaciens ainsi que leur ressenti. 1.2 Sa réalisation Pour réaliser cette enquête, nous avons utilisé un googledoc pour permettre aux pharmaciens de remplir le questionnaire en ligne. Ce questionnaire se divise en quatre grandes parties : Tout d abord, des questions sur la pharmacie en elle-même (sa situation, le nombre de patients par jour, le nombre d ordonnances d AMP..)sont posées. Puis, la deuxième partie s intéresse à la personne qui remplit le questionnaire : savoir s il s agit d un homme, d une femme, de quel âge, si il/elle a suivi des formations sur le sujet.. La troisième partie est la plus difficile car elle a été établie pour faire un état des lieux des connaissances du pharmacien ou du préparateur en terme d assistance médicale à la procréation. Les différents points sont passés en revue et s attachent aux médicaments, aux techniques de prise en charge et aux protocoles en grande partie. Enfin, le questionnaire se termine par une partie sur le ressenti du pharmacien. Le but était de savoir comment il se sentait par rapport à ces traitements, aux conseils aux patientes, s il se sentait bien formé sur le sujet et si une plaquette d information à son usage lui semblerait intéressante. De plus, nous avons décidé de ne pas rendre toutes les questions de notre enquête obligatoires de peur que les pharmaciens se découragent lorsqu ils ne connaissent pas la réponse et du fait de la longueur du questionnaire (il faut environ 10 minutes pour le remplir). Enfin, le choix a été laissé au pharmacien de décider de son anonymat ou non. Voici le questionnaire réalisé :

76 La PMA à l'officine 1 sur 7 11/09/ :46 La PMA à l'officine Dans le cadre de ma thèse de fin d'études de pharmacie, je réalise une enquête auprès des pharmaciens titulaires et adjoints et des préparateurs et préparatrices sur le thème de la procréation médicalement assistée. En vous remerciant de bien vouloir prendre quelques minutes pour remplir ce questionnaire. *Obligatoire La pharmacie 1. Quelle est la situation de votre officine? * Une seule réponse possible. Urbaine Rurale Quartier Centre commercial Lieu touristique 2. Quelle est la fréquentation de votre officine? * Combien de clients par jour? Une seule réponse possible. < > Rencontrez-vous des ordonnances de PMA? * Complétez la phrase Une seule réponse possible Jamais Très souvent 4. Avez-vous une idée du nombre de patientes ayant recours à la PMA par mois dans votre officine? * Complétez la phrase

77 La PMA à l'officine 2 sur 7 11/09/ :46 5. Comment gérez-vous le stock des médicaments pour la PMA? * Plusieurs réponses possibles. Prévision de renouvellement Stock en pharmacie Commande 6. A titre indicatif, dans quelle pharmacie travaillez-vous? 7. Existe-t-il un espace de confidentialité dans votre officine? * Une seule réponse possible. Oui Non 8. L'utilisez-vous avec les patientes ayant recours à la PMA? * Une seule réponse possible. Oui Non Vous concernant 9. Quelle est votre fonction dans l'officine? * Une seule réponse possible. Préparateur Titulaire Adjoint 10. Vous êtes? * Une seule réponse possible. Une femme Un homme 11. Quel âge avez-vous? * 12. Combien d'années d'expérience avez-vous? * 13. Avez-vous déjà eu des formations sur la PMA? * Une seule réponse possible. Oui Non

78 La PMA à l'officine 3 sur 7 11/09/ : Si oui, veuillez préciser Nom, lieu et année de la formation Etat des lieux de vos connaissances Vos a priori 15. Concernant la fertilité, quelles affirmations sont vraies? * Plusieurs réponses possibles. Les femmes fumeuses sont deux fois plus à être infertiles que les non-fumeuses. Le surpoids ou l'anorexie n'ont pas d'influence sur les chances de grossesse en FIV. Plus l'homme vieillit, plus la qualité des spermatozoïdes est bonne. La fertilité diminue avec l'âge dès 25 ans. Le point d'inflexion est à 35 ans. Le risque de fausse couche chez une femme de plus de 35 ans est multiplié par deux si le conjoint a plus de 40 ans. 16. Au sujet de l'ovulation et du cycle, vous diriez que : * Plusieurs réponses possibles. Le jour le plus fécond est le 14ème jour du cycle. Le jour de l'ovulation correspond au point le plus bas de la courbe de température. Le nombre de cycles au terme duquel la grossesse est obtenue est de 4 à 25 ans. Tous âges confondus une femme a 1 chance sur 5 d'être enceinte à chaque cycle. Les médicaments

79 La PMA à l'officine 4 sur 7 11/09/ : Parmi ces médicaments, Choissisez le bon mécanisme d'action pour chaque médicament Une seule réponse possible par ligne. Stimule la folliculogénèse Bloque l'ovulation Déclenche l'ovulation Prépare l'endomètre pour l'implantation Clomid Orgalutran Provames Puregon Ovitrelle Décapeptyl Gonal F 18. A quelle classe de médicaments appartient le Cétrotide? * Une seule réponse possible. Agoniste de GnRH Antagoniste de GnRH Gonadotrophines Je ne sais pas 19. Avec quel médicament bloque-t-on l'ovulation dans un protocole de stimulation dit "long"? * Une seule réponse possible. Clomid Décapeptyl Ovitrelle Orgalutran Je ne sais pas 20. Concernant les effets indésirables, * Des médicaments ci-dessus Plusieurs réponses possibles. Il n'y en a pas. On note de rares douleurs au niveau des sites d'injection. Bouffées de chaleur, nausées et vomissements sont fréquents. L'hyperstimulation ovarienne et la grossesse multiple sont des effets indésirables fréquents et touchent une femme sur trois. Les signes d'une hyperstimulation ovarienne sont une douleur dans le bas ventre et une augmentation du volume de l'abdomen. Il faut consulter. Questions pratiques

80 La PMA à l'officine 5 sur 7 11/09/ : Combien de temps environ après l'injection d'hcg l'ovulation survient-t-elle? * Une seule réponse possible. 24h 30h 36h 42h 48h Je ne sais pas 22. A quel moment de la journée s'injectent les gonadotrophines? * Une seule réponse possible. Matin Midi Après-midi Soir Je ne sais pas Les différents types de prise en charge 23. Lors d'une prise en charge en PMA, il faut : * Plusieurs réponses possibles. Un bilan complet de la femme mais pas nécessairement de l'homme. Faire des contrôles échographiques. Doser œstradiol, LH et la progestérone. Être un couple marié en âge de procréer. 24. Veuillez numéroter les étapes de la fécondation in vitro dans l'ordre : Une seule réponse possible par ligne. Culture embryonnaire Stimulation de l'ovulation Insémination Transfert embryonnaire Ponction ovocytaire Capacitation (préparation des spermatozoïdes) Congélation éventuelle des embryons surnuméraires

81 La PMA à l'officine 6 sur 7 11/09/ : L'induction de l'ovulation : * Sélectionnez les affirmation vraies Plusieurs réponses possibles. S'adresse aux femmes présentant des dysovulations. Est réservée aux durées d'infertilité > 3 ans. Implique des rapports programmés. Il s'agit d'une induction monofolliculaire. 26. L' Insémination intra-utérine * Sélectionnez les affirmation vraies Plusieurs réponses possibles. Est réservée aux durées d'infertilité < 3 ans. Concerne les anomalies de la glaire et les troubles de l'éjaculation. On stimule légèrement l'ovaire puis on traite le sperme et on le dépose dans l'utérus. L'insémination a lieu environ 36h après le déclenchement de l'ovulation. 27. L'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes * Sélectionnez les affirmations vraies Plusieurs réponses possibles. Peut être réalisée avec des spermatozoïdes prélevés au niveau testiculaire. Est pratiquée quand il y a des altérations sévères des paramètres du sperme. Comporte les mêmes étapes que la FIV. Diffère de la FIV par l'insémination (étape de mise en contact des ovocytes et spermatozoïdes) On réalise une micro injection d'au moins 3 spermatozoïdes vivants dans le cytoplasme d'un ovocyte. 28. Connaissez-vous l'article 322-3/12 sur les rembourssements à 100% et le pratiquez-vous? * Une seule réponse possible. Oui Non Votre ressenti, la PMA et vous 29. Êtes-vous à l'aise avec les traitements? * Une seule réponse possible Connaissez-vous bien les différents types de prise en charge et leurs indications? * Une seule réponse possible

82 La PMA à l'officine 7 sur 7 11/09/ : Connaissez-vous bien les protocoles de stimulation de l'ovulation? * (inducteurs de l'ovulation, ordre d'administration des médicaments, durée des traitements...) Une seule réponse possible Que demandent les patientes au comptoir? * Plusieurs réponses possibles. Questions sur le traitement Questions sur les modalités pratiques (frigo...) Questions d'approvisionnement Conseils de prise en charge Conseils de soutien psychologique 33. Une plaquette à l'usage des pharmaciens et des préparateurs serait-elle intéressante? * Une seule réponse possible. Oui Non 34. Si oui, quels points aborder? Protocoles, effets indésirables, conseils, indications des médicaments, mécanismes d'action... Fourni par

83 1.3 Sa diffusion L enquête se remplit en ligne et a été envoyée aux pharmacies par . Nous avons choisi de solliciter les pharmaciens membres de groupements : 192 au total. Tout d abord, tous les pharmaciens du syndicat des pharmaciens de Loire-Atlantique ont été sollicités, soit 175. Ensuite, l enquête a été transmise aux "pharmaciens associés" en Loire-Atlantique et Vendée, groupement de pharmaciens auquel mon père, pharmacien d officine, appartient, soit 17 pharmaciens. Ce travail a demandé de l énergie et du temps : Il a été transmis à un large panel mais il est assez difficile d obtenir des réponses et nous avons dû relancer les pharmaciens à plusieurs reprises. La diffusion a eu lieu de début Juin à fin Août Le premier envoi a eu lieu le 11 Juin La première relance a été faite, trois semaines après, le 3 Juillet Enfin, une deuxième relance a été effectuée le 29 Juillet Au total, 64 réponses ont été enregistrées sur 192 soit 33 % de réponses. Du 11 Juin au 28 Juin, nous avons obtenu 20 réponses (10 %). Du 3 Juillet au 24 Juillet, nous avons obtenu 34 réponses (18 %). Du 29 Juillet au 20 Août, nous avons obtenu 10 réponses (5 %). FIGURE 1.1 Nombre de réponses quotidiennes

84 Chapitre 2 L analyse du questionnaire L analyse des réponses a été réalisée avec Excel et les résultats seront présentés sous forme de diagrammes et histogrammes. Il est important de noter que notre sondage donne un aperçu, un ordre d idée des connaissances, du ressenti des pharmaciens. Nous ne prétendons pas qu il soit représentatif de la France dans son ensemble car nous n avons eu que 64 réponses. 2.1 Présentation des réponses Dans un premier temps, nous allons présenter les réponses obtenues en globalité La pharmacie FIGURE 2.1 Situation de l officine La majorité des officines ayant participé à l enquête sont de quartier ( 47 %). Les pharmacies rurales arrivent en 2ème position (33 %). Puis, 17 % des pharmacies sont urbaines, 3 % touristiques et aucune dans notre panel n est située dans un centre commercial

85 FIGURE 2.2 Fréquentation de l officine 56 % des officines interrogées comptent 100 à 200 patients par jour, ce qui correspond à la majorité des pharmacies en France. 27 % ont une fréquentation de 200 à 300 patients, 11 % moins de 100, 6 % entre 300 et 400 et aucune n a répondu plus de 400 patients. FIGURE 2.3 Fréquence de rencontre des ordonnances 64 % des pharmacies sondées déclarent rencontrer rarement des ordonnances d AMP et 30 % parfois. En effet, bien qu en augmentation, ces ordonnances restent rares par rapport à d autres très fréquentes comme les traitements de l hypertension artérielle, les antibiotiques

86 FIGURE 2.4 Nombre de patientes par mois Dans notre enquête, le nombre de patientes par mois varie surtout entre 1 et 2. En effet, 23 % des pharmaciens en comptent 2, 20 % en comptent 1 et 9 % 1,5. Pour 11 % d entre eux, il y en a 0,5. Puis : 9 % en comptent 3, 8 % aucune, 12 % en comptent 4 ou 5, 5% n ont pas d idée du nombre de patientes et 3 % en comptent 8. Il est difficile de connaitre exactement le nombre de patientes par mois car celles-ci ne vont pas toujours dans les mêmes pharmacies et surtout et heureusement ne suivent pas ce traitement pendant des années. FIGURE 2.5 Gestion de l approvisionnement des médicaments 94 % des pharmaciens interrogés commandent les médicaments lorsque la patiente présente son ordonnance. Ceci veut dire qu elle reviendra l après-midi ou le lendemain pour avoir ses médicaments et nécessite donc une organisation de sa part. Il faut savoir qu un traitement d AMP est très onéreux : les médicaments sont très chers et ceci explique que la majorité des pharmaciens ne les aient pas en stock

87 9 % des pharmaciens ont du stock en pharmacie et 9 % déclarent prévoir le renouvellement pour la patiente. FIGURE 2.6 Existence d un espace de confidentialité 91 % des pharmacies possèdent un espace de confidentialité dans leur officine. FIGURE 2.7 Utilisation de l espace de confidentialité avec les patientes Parmi les pharmacies qui possèdent un espace de confidentialité, seules 19 % déclarent l utiliser avec leurs patientes suivant un traitement d assistance médicale à la procréation

88 2.1.2 Concernant la personne ayant rempli le questionnaire FIGURE 2.8 Fonction dans l officine 70 % des personnes ayant répondu à l enquête sont des titulaires. 22 % sont des pharmaciens adjoints et 8 % des préparateurs. FIGURE 2.9 Sexe interrogé 67 % des personnes ayant répondu à l enquête sont des femmes et 33 % des hommes. Ceci peut s expliquer par la prédominance de femmes pharmaciens mais aussi par le thème de ce questionnaire : en effet, les femmes peuvent se sentir plus concernées et interessées par le domaine de l AMP

89 FIGURE 2.10 Age des participants La majorité des participants à notre enquête ont entre 40 et 50 ans (35 %). 27 % sont âgés de 30 à 40 ans, 16 % ont entre 20 et 30 ans, 14 % entre 50 et 60 ans et 8 % ont plus de 60 ans. FIGURE 2.11 Nombre d années d expérience 39 % des participants ont 1 à 10 années d expérience, 25 % 20 à 30, 23 % 10 à 20 et 13 % plus de 30 ans d expérience

90 FIGURE 2.12 Formations 83 % des pharmaciens interrogés déclarent ne jamais avoir eu de formations concernant le domaine de l assistance médicale à la procréation. 17 % en ont eu une ou plusieurs. Parmi les formations réalisées, voici celles qui ont été citées : Hôpital Saint Nazaire 2011 Hôpital Cherbourg dans les années 2000 En 5ème ou 6ème année de pharmacie à Reims CHU Nantes 2008 Utip Ifocotep 2005 Hôpital Béclère Paris Hôpital Tenon lors de mon internat en biologie

91 2.1.3 Etat des lieux des connaissances Dans notre enquête, nous avons souhaité réaliser un état des lieux des connaissances des officinaux dans le domaine de l AMP. Nous allons maintenant découvrir les réponses Les a priori FIGURE 2.13 Affirmations concernant la fertilité Les réponses vraies à cette question sont : Le risque de fausse couche chez une femme de plus de 35 ans est multiplié par deux si le conjoint a plus de 40 ans. (20 % des pharmaciens ont la bonne réponse). La fertilité diminue avec l âge dès 25 ans (63 % ont la bonne réponse). Les femmes fumeuses sont deux fois plus à être infertiles que les non-fumeuses. (81 % des participants ont la bonne réponse). Les autres affirmations sont fausses : Le point d inflexion est à 35 ans. 61 % des officinaux pensent cette affirmation vraie. En réalité, le point d inflexion est à 38 ans. Plus l homme vieillit, plus la qualité des spermatozoïdes est bonne. 2 % des pharmaciens ont coché cette réponse fausse (c est l inverse). Le surpoids ou l anorexie n ont pas d influence sur les chances de grossesse en FIV. 17 % des pharmaciens se sont trompés en cochant cette case : Le poids a de l influence sur la fertilité

92 FIGURE 2.14 Affirmations concernant l ovulation et le cycle Les réponses vraies à cette question sont : Tous âges confondus une femme a 1 chance sur 5 d être enceinte à chaque cycle. 41 % ont la bonne réponse. Le nombre de cycles au terme duquel la grossesse est obtenue est de 4 à 25 ans. 34 % ont la bonne réponse. Le jour de l ovulation correspond au point le plus bas de la courbe de température. 27 % ont la bonne réponse. La dernière affirmation est fausse : Le jour le plus fécond est le 14ème jour du cycle. 61 % des officinaux ont faux : Il s agit du 12ème jour (J-2) Les médicaments FIGURE 2.15 Mécanisme d action du Clomid Clomid est un médicament qui stimule la folliculogénèse. 38 % des pharmaciens ont la bonne réponse

93 FIGURE 2.16 Mécanisme d action de l Orgalutran Orgalutran est un médicament qui bloque l ovulation : 57 % des officinaux ont la bonne réponse. FIGURE 2.17 Mécanisme d action de Provames Provames est un médicament qui prépare l endomètre pour l implantation : 66 % des officinaux ont la bonne réponse. FIGURE 2.18 Mécanisme d action du Puregon

94 Puregon est un médicament qui stimule la folliculogénèse : 77 % des officinaux ont la bonne réponse. FIGURE 2.19 Mécanisme d action de Ovitrelle Ovitrelle est un médicament qui déclenche l ovulation : 68 % des officinaux ont la bonne réponse. FIGURE 2.20 Mécanisme d action du Décapeptyl Décapeptyl est un médicament qui bloque l ovulation : 48 % des officinaux ont la bonne réponse

95 FIGURE 2.21 Mécanisme d action du Gonal-f Gonal-F est un médicament qui stimule la folliculogénèse : 71 % des officinaux ont la bonne réponse. FIGURE 2.22 Classe de médicaments du Cétrotide Le Cétrotide est un antagoniste de GnRH. 47 % des pharmaciens ont la bonne réponse. 41 % des pharmaciens ne connaissent pas la réponse. 9 % ont répondu qu il s agit d un agoniste du GnRH et 3 % qu il s agit d une gonadotrophine

96 FIGURE 2.23 Médicament utilisé pour bloquer l ovulation dans les protocoles longs En protocole long, on bloque l ovulation avec du Décapeptyl comme ont bien répondu 36 % des pharmaciens. 34 % des pharmaciens ont déclaré ne pas savoir répondre à la question. Pour 2 % d entre eux, on utilise le Clomid (réponse fausse car celui-ci stimule la folliculogénèse) FIGURE 2.24 Les effets indésirables Les réponses vraies à cette question sont : Les signes d une hyperstimulation ovarienne sont une douleur dans le bas ventre et une augmentation du volume de l abdomen. Il faut consulter. (42% des pharmaciens ont la bonne réponse). On note de rares douleurs au niveau des sites d injection. (41 % des pharmaciens ont la bonne réponse) Ces affirmations sont fausses : L hyperstimulation ovarienne et la grossesse multiple sont des effets indésirables fréquents et touche une femme sur trois. 69 % des pharmaciens ont répondu vrai. Le début de l affirmation est vrai mais l hyperstimulation ovarienne ne touche pas une femme sur trois

97 Bouffées de chaleur, nausées et vomissements sont fréquents. 67 % des pharmaciens se sont trompés en cochant cette case. Ce sont des effets indésirables mais pas fréquents. Il n y en a pas. 3 % des pharmaciens ont faux en choisissant cette affirmation Les questions pratiques FIGURE 2.25 Temps au bout duquel l ovulation survient après l injection d HcG L ovulation survient 36 heures après l injection de HcG. 40 % des pharmaciens déclarent ne pas connaître la réponse, 28 % pensent qu il s agit de 24h, 23 % ont la bonne réponse (36h). FIGURE 2.26 Horaire d injection des gonadotrophines Les gonadotrophines s injectent le soir comme ont raison 40 % des pharmaciens interrogés. Il est intéressant de noter que 41 % des pharmaciens ne connaissent pas la réponse

98 Les différents types de prise en charge FIGURE 2.27 Eléments nécessaires lors d une prise en charge en AMP Les réponses vraies à cette question sont : Doser œstradiol, LH et progestérone. 89 % des pharmaciens ont la bonne réponse. Faire des contrôles échographiques. 78 % des pharmaciens ont la bonne réponse. Ces affirmations sont fausses : Être un couple marié en âge de procréer. 17 % des pharmaciens ont coché cette affirmation fausse : Le couple n a pas besoin d être marié. Un bilan complet de la femme mais pas nécessairement de l homme. 20 % des pharmaciens ont faux, un bilan de l homme est tout autant indispensable. FIGURE 2.28 Stimulation de l ovulation : 1ère étape de la FIV Numérotation des étapes de la FIV dans l ordre La stimulation de l ovulation est la 1ère étape de la FIV comme affirment 78 % des pharmaciens

99 FIGURE 2.29 Ponction ovocytaire : 2ème étape de la FIV La ponction ovocytaire est la 2ème étape de la FIV comme l affirment 53 % des pharmaciens. FIGURE 2.30 Capacitation : 3ème étape de la FIV La capacitation est la 3ème étape de la FIV comme le disent 48 % des pharmaciens interrogés

100 FIGURE 2.31 Insémination : 4ème étape de la FIV L insémination est la 4ème étape de la FIV : 62 % des pharmaciens ont la bonne réponse. FIGURE 2.32 Culture embryonnaire : 5ème étape de la FIV La culture embryonnaire est la 5ème étape de la FIV comme affirment 61 % des pharmaciens

101 FIGURE 2.33 Transfert embryonnaire : 6ème étape de la FIV Le transfert embryonnaire est la 6ème étape de la FIV comme affirment 52 % des pharmaciens. FIGURE 2.34 Congélation : 7ème étape de la FIV La congélation est la 7ème étape de la FIV comme affirment 68 % des pharmaciens. Enfin, nous avons regardé exactement qui a réussi à remettre toutes les étapes de la FIV dans l ordre. Seulement 9 personnes sur 64 ont réussi soit 14 %

102 FIGURE 2.35 L induction de l ovulation : réponses vraies Les réponses vraies sont les suivantes : Il s agit d une induction monofolliculaire. Personne n a répondu vrai à cette affirmation. Elle implique des rapports programmés. 70 % des pharmaciens ont la bonne réponse. Elle s adresse aux femmes présentant des dysovulations. 72 % des pharmaciens ont la bonne réponse. Cette affirmation est fausse : Elle est réservée aux durées d infertilité > 3 ans. 28 % des pharmaciens ont pensé que cette affirmation est vraie mais en réalité, l induction de l ovulation est réservée aux durées d infertilité < 3 ans. FIGURE 2.36 L insémination intra-utérine : réponses vraies Les réponses vraies sont les suivantes : L insémination a lieu environ 36 heures après le déclenchement de l ovulation. 38 % des pharmaciens ont la bonne réponse. On stimule légèrement l ovaire puis on traite le sperme et on le dépose dans l utérus. 44 % des pharmaciens ont la bonne réponse. L IIU concerne les anomalies de la glaire et les troubles de l éjaculation. 66 % des pharmaciens ont la bonne réponse

103 Cette affirmation est fausse : L IIU est réservée aux durées d infertilité < 3 ans. 22 % des pharmaciens se sont trompés en cochant cette réponse. C est l inverse. FIGURE 2.37 L ICSI : réponses vraies Les réponses vraies sont les suivantes : L ICSI diffère de la FIV par l insémination. 42 % des pharmaciens ont la bonne réponse (on réalise une micro-injection). L ICSI comporte les mêmes étapes que la FIV. 11 % des pharmaciens ont la bonne réponse. L ICSI est pratiquée quand il y a des altérations sévères des paramètres du sperme. 70 % des pharmaciens ont la bonne réponse. L ICSI peut être réalisée avec des spermatozoïdes prélevés au niveau testiculaire. 16 % des pharmaciens ont la bonne réponse. Cette affirmation est fausse : On réalise une micro injection d au moins 3 spermatozoides vivants dans le cytoplasme d un ovocyte. 45 % des pharmaciens ont tort en cochant cette réponse : On injecte un seul spermatozoide en cas d ICSI. FIGURE 2.38 Connaissance de l article 322-3/

104 81 % des pharmaciens connaissent l article 322-3/12 concernant le remboursement à 100 % par la sécurité sociale des traitements de l AMP Le ressenti des pharmaciens FIGURE 2.39 Ressenti des pharmaciens par rapport aux traitements de l AMP On remarque que sur une échelle de 1 à 5, les pharmaciens interrogés se trouvent plutôt au début, sur les 3 premières marches donc moyennement à l aise avec les traitements. 39 % ont répondu 1, 28 % 2, 28 % 3. Seuls 5 % des pharmaciens se trouvent à l aise voire très à l aise avec les traitements ( 3 % ont répondu 4, 2 % ont répondu 5). FIGURE 2.40 Ressenti des pharmaciens par rapport à leur connaissances sur les différents types de prise en charge et les indications Il en est de même pour la connaissance des types de prise en charge : 44 % des pharmaciens ont répondu 1 (donc presque la moitié des pharmaciens ne se sentent pas du tout à l aise), 22 % ont répondu 2 et 25 % ont répondu 3. Seuls 10 % des pharmaciens déclarent se sentir bien à l aise

105 FIGURE 2.41 Ressenti des pharmaciens par rapport à leurs connaissances sur les protocoles de stimulation de l ovulation Au niveau des protocoles de stimulation de l ovulation, on retrouve les mêmes conclusions : Les pharmaciens déclarent ne pas bien connaître ces protocoles ou peu les connaître : 44 % a répondu 1,34 % 2, 17 % 3. FIGURE 2.42 Les demandes des patientes au comptoir Selon les pharmaciens, les demandes des patientes au comptoir concernent principalement les questions sur les modalités pratiques (91 %), les questions d approvisionnement (73 %), les questions sur les traitements (33 %), les conseils de soutient psychologique (14 %) et enfin les conseils de prise en charge (14 %)

106 FIGURE 2.43 L intérêt d une plaquette d information 95 % des pharmaciens sont intéressés par une plaquette d information. FIGURE 2.44 Les points à aborder pour la réalisation d une plaquette d information Les points à aborder dans une plaquette d information seraient en premier lieu les protocoles pour 51 % des pharmaciens, puis les conseils (42 %), les médicaments (33 %), les modalités d administration (9 %) et la prise en charge psychologique (2 %). Enfin, 40 % des pharmaciens souhaiteraient avoir des informations sur tous les points à aborder

107 2.2 Analyse des réponses Nous allons maintenant analyser ces réponses en réalisant des tableaux croisés dynamiques c est à dire en recoupant les données. Par exemple, l âge, le sexe sont des données intéressantes pour comparer les comportements, les connaissances, le ressenti. Le secteur de localisation, la présence ou non d un espace de confidentialité peut modifier la prise en charge des patientes. La fréquence de rencontre des ordonnances peut conditionner les réponses. C est ce que nous allons tenter de découvrir dans cette partie Éléments concernant la pharmacie et le pharmacien Situation de l officine et fréquence de rencontre des ordonnances FIGURE 2.45 Fréquence de rencontre des ordonnances dans les pharmacies de quartier FIGURE 2.46 Fréquence de rencontre des ordonnances dans les pharmacies rurales Ces 2 graphiques nous permettent d analyser les différences entre les pharmacies rurales et de quartier

108 Il n y a pas de différence évidente au niveau de la fréquence des ordonnances rencontrées très rarement (faible pourcentage dans les 2 cas : 3 et 5 %). Cependant, on remarque que les pharmacies de quartier rencontrent moins rarement des ordonnances que les pharmacies rurales (57 % contre 67 % et plutôt parfois (40 % contre 19 %). Par contre, les pharmacies rurales sont les seules à déclarer en rencontrer souvent (9 %). Il parait donc difficile de conclure qu un type de pharmacie reçoit plus d ordonnances d AMP que l autre Influence d un espace de confidentialité sur la fréquence des ordonnances rencontrées en pharmacie FIGURE 2.47 Influence de la présence d un espace de confidentialité sur la fréquence des ordonnances FIGURE 2.48 Influence de l absence d un espace de confidentialité sur la fréquence des ordonnances

109 D après ces deux graphiques, la présence d un espace de confidentialité semble entrainer une fréquence de rencontre d ordonnances d AMP plus importante que sans espace de confidentialité. En effet, quand il y en a un, la fréquence augmente ("parfois" : 31 %, "souvent" : 3 %) alors que quand il est absent, on note 16 % de "très rarement" et seulement 17 % de "parfois". Les patientes peuvent se sentir mieux prises en charge quand la pharmacie possède un espace de confidentialité Fonction dans l officine et sexe FIGURE 2.49 Adjoint et sexe FIGURE 2.50 Titulaire et sexe Les adjoints et les titulaires sont majoritairement des femmes (64 % et 62 %). Les préparateurs interrogés sont toutes des femmes. Ceci est dû au fait qu il y a plus de femmes que d hommes en officine en général et dans notre panel. En revanche, si on souhaite s intéresser au pourcentage de femmes et d hommes parmi les titulaires par exemple, on remarque que 76 % des hommes sont titulaires contre 67 % des femmes

110 Fonction dans l officine et âge FIGURE 2.51 Adjoint et âge FIGURE 2.52 Titulaire et âge Les adjoints interrogés ont majoritairement entre 20 et 40 ans (72 %). Les titulaires sont un peu plus âgés : Entre 30 et 50 ans : 27 % entre 30 et 40 ans et 44 % entre 40 et 50 ans. Les préparatrices interrogées ont toutes entre 20 et 30 ans

111 Sexe et âge FIGURE 2.53 Femme et âge FIGURE 2.54 Homme et âge Les femmes de notre étude sont plus jeunes que les hommes de notre étude. Elles ont majoritairement entre 40 et 50 ans pour 37 % d entre elles, entre 30 et 40 ans pour 33 % et entre 20 et 30 ans pour 19 %. 9 % des femmes ont entre 50 et 60 ans et 2 % ont plus de 60 ans. Les hommes ont pour la plupart entre 40 et 60 ans et plus : 24 % entre 40 et 50 ans,24 % entre 50 et 60 ans, 24 % ont plus de 60 ans. 19 % ont entre 30 et 40 ans et 9 % entre 20 et 30 ans

112 Sexe et formations FIGURE 2.55 Formations et hommes FIGURE 2.56 Formations et femmes On remarque ici que les femmes sont plus intéressées par les formations sur le thème de l assistance médicale à la procréation que les hommes : 19 % contre 14 %

113 Age et formations FIGURE 2.57 Age et formations Nous avons souhaité savoir quelle tranche d âge suit le plus de formations tout en évitant le biais de l âge. Pour cela, nous avons étudié les réponses par tranche d âge. On remarque que les mieux formés sont les ans : 28 % d entre eux ont déjà suivi une formation. La classe des ans arrive en seconde position : 20 % puis les ans avec 14 % et enfin les ans avec 11 %. Les plus de 60 ans n ont jamais suivi de formation Influence de différentes données sur les connaissances des officinaux et leur ressenti Nous avons choisi de nous intéresser à trois paramètres : le sexe, l âge et les formations suivies ou non pour savoir s ils influent sur les connaissances des pharmaciens Le sexe Lors de l analyse de toutes les questions, notre étude a montré une différence entre les hommes et les femmes : les femmes ont mieux répondu que les hommes à la plupart des questions. Même si les différences ne sont pas toujours significatives, le pourcentage de bonnes réponses des femmes est souvent plus élevé. Ceci peut s expliquer ainsi : les femmes peuvent être plus intéressées par le domaine de l AMP que les hommes, se sentir plus concernées. Au niveau des a priori, les femmes ne sont pas nombreuses à avoir trouvé toutes les bonnes réponses mais aucun des hommes n y est parvenu : par exemple, concernant la fertilité, 7 % des femmes ont les bonnes réponses et 0 % des hommes. Nous pouvons illustrer nos propos par des graphiques : Par exemple, pour le Décapeptyl, les femmes sont 47 % à avoir répondu qu il bloque l ovulation et les hommes 38 %

114 FIGURE 2.58 Réponses des hommes et des femmes concernant le rôle du Décapeptyl On remarque aussi que les femmes sont plus nombreuses à cocher la case "ne sait pas". FIGURE 2.59 Réponse des hommes et des femmes à la question : "Combien de temps après l injection d HcG l ovulation survient-elle?" Au niveau de la prise en charge de l AMP, 65 % des femmes ont répondu les bonnes réponses contre 33 % des hommes. Un autre exemple flagrant au niveau des connaissances est la remise en ordre des étapes de la FIV. Sur les 9 personnes à avoir bien répondu, on compte 7 femmes et 2 hommes. Enfin, nous avons pu mettre en évidence des différences au niveau du ressenti des pharmaciens

115 FIGURE 2.60 Pourcentage de pharmaciens hommes et femmes à l aise avec les traitements sur une échelle de 1 à 5 En général, les femmes déclarent se sentir moins à l aise avec le domaine de l assistance médicale à la procréation. Elles sont plus que les hommes à se situer au tout début de l échelle (1) : 44 % contre 28 %. Les hommes sont plus répartis sur les trois premiers échelons : 28 % (1), 33 % (2) et 29 % (3) FIGURE 2.61 Pourcentage de pharmaciens hommes et femmes connaissant bien les protocoles de stimulation de l ovulation sur une échelle de 1 à

116 Ici, on peut faire les mêmes observations : Près de la moitié des femmes (49 %) ne connaissent pas bien les protocoles de stimulation de l ovulation (premier échelon). Les hommes eux, sont plus sur le deuxième échelon pour 38 % d entre eux. FIGURE 2.62 Pourcentage de pharmaciens hommes et femmes connaissant bien les prises en charge et les indications sur une échelle de 1 à 5 Pour les différents types de prise en charge et leurs indications, les hommes et les femmes ne se sentent pas à l aise, ils se situent au premier échelon. Ici encore, les femmes sont plus : 48 % contre 38 % des hommes. Pour ces trois questions concernant le ressenti, les femmes semblent donc moins à l aise que les hommes et on peut aussi remarquer que parmi les pharmaciens très à l aise (échelon 5), il n y a que des hommes. Enfin, on note que 98 % des femmes et 90 % des hommes souhaitent une plaquette d information à leur usage L âge Nous nous sommes interessés à l influence de l âge sur les réponses à notre enquête. En fonction des tranches d âge, les résultats sont différents. Globalement, les meilleurs résultats sont obtenus par les pharmaciens ayant entre 30 et 40 ans puis par ceux ayant entre 40 et 50 ans. On aurait pu penser que les pharmaciens "jeunes" âgés de 20 à 30 ans connaitraient mieux les réponses (car la faculté n est pas loin) mais ce n est pas le cas. Les personnes ayant eu des enfants ou ayant été confrontées à l infertilité (eux-mêmes ou dans leur entourage) se sont peut être plus intéressées au sujet et ceci peut expliquer que les ans soient meilleurs dans le domaine. Nous allons illustrer nos propos par quelques graphiques : Tout d abord, au niveau des médicaments :

117 FIGURE 2.63 Orgalutran : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge 42 % des ans affirment que l Orgalutran bloque l ovulation, 19 % des ans, 15 % des ans et 12 % des > 60 ans ainsi que des ans ont la même réponse. FIGURE 2.64 Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge à la question : "Avec quel médicament bloque-t-on l ovulation en protocole long?" Ici, le médicament utilisé pour bloquer l ovulation dans les protocoles longs est le Décapeptyl. 43 % des personnes âgées de 40 à 50 ans ont la bonne réponse. Puis, 30 % des ans, 14 % des ans, 9% des ans et 4 % des plus de 60 ans ont la bonne réponse aussi. Au niveau des questions pratiques, on retrouve la même tendance :

118 FIGURE 2.65 Horaire d injection des gonadotrophines : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge 43 % des ans affirment que les gonadotrophines s injectent le soir contre 27 % des ans, 15 % des ans et des ans. Les personnes âgées de plus de 60 ans n ont pas répondu la bonne réponse. Au niveau des connaissances des modalités de prise en charge et des protocoles, voici ce que l on a pu mettre en évidence : FIGURE 2.66 Prise en charge : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge 34 % des ans ont les bonnes réponses et 31 % des ans ce qui confirme notre analyse. Les bonnes réponses étaient le dosage des hormones et la réalisation de contrôles échographiques

119 FIGURE 2.67 Remise en ordre des étapes de la FIV : Pourcentage de bonnes réponses en fonction de l âge Ici, et ce sera la seule fois, les ans sont les plus nombreux à avoir donné la bonne réponse : 34 % d entre eux. Viennent ensuite les plus de 60 ans (22 %) et les ans (22 %). Les ans sont les derniers avec 11 % de bonnes réponses. Enfin, nous avons comparé les réponses des pharmaciens au niveau de leur ressenti face à l AMP : FIGURE 2.68 Pharmaciens à l aise avec les traitements sur une échelle de 1 à 5 en fonction de l âge

120 FIGURE 2.69 Pharmaciens connaissant bien les différents types de prise en charge et leurs indications sur une échelle de 1 à 5 FIGURE 2.70 Pharmaciens connaissant bien les protocoles de stimulation ovarienne sur une échelle de 1 à 5 En regardant précisément ces trois graphiques, il semble que les pharmaciens ayant entre 20 et 30 ans soient les moins à l aise avec l AMP. En effet, 60 % d entre eux estiment se situer au début de l échelle (1) pour ce qui concerne l AMP en général ainsi que les traitements, les types de prises en charge et les protocoles. Les autres tranches d âge semblent se partager les trois premiers échelons. On peut

121 noter que le domaine où les pharmaciens se sentent le moins à l aise semble être les protocoles de stimulation ovarienne. On remarque un "pic" de 67 % des personnes de plus de 60 ans sur l échelon 2 des protocoles. On peut aussi noter que les ans semblent être les plus à l aise : Ce sont ceux qui ont le plus grand pourcentage au niveau des échelons 4 et 5. Par exemple, 22 % d entre eux semblent très bien connaitre les différents types de prise en charge et leurs indications puisqu ils se situent sur l échelon 5. Tous les pharmaciens ayant entre 20 et 30 ans, 50 et 60 ans, 60 ans ou plus souhaitent une plaquette d information à leur usage. 89 % des pharmaciens ayant entre 30 et 40 ans en souhaitent une et 95 % des pharmaciens ayant entre 40 et 50 ans en voient aussi l intérêt Les formations Nous avons croisé les réponses aux questions concernant les connaissances des pharmaciens avec leur participation ou non à une formation antérieure sur l assistance médicale à la procréation. Cette étude nous a permis de remarquer que les pharmaciens ayant suivi des formations sur l AMP répondent mieux que les autres. Le suivi de formations aurait donc un impact favorable sur leur travail. Nous allons vous donner quelques exemples : Au niveau des a priori : A la question concernant la fertilité, les pharmaciens ayant suivi une formation sont 18 % à avoir coché les bonnes réponses contre 2 % sans formation. A la question concernant l ovulation, 30 % des pharmaciens n ayant pas suivi de formation pensent que le 14ème jour du cycle féminin est le jour le plus fécond. Or, seuls 9 % des pharmaciens ayant suivi une formation ont coché cette réponse (Il s agit en effet du 12ème jour du cycle...) Au niveau des connaissances sur les médicaments, les formations aident aussi : par exemple, pour le mécanisme d action du Puregon, 91 % des pharmaciens formés ont dit qu il stimulait la folliculogénèse alors que ceux qui n ont pas eu de formation ne sont que 59 %

122 FIGURE 2.71 Réponses des pharmaciens concernant le rôle du Puregon et ayant suivi une formation ou non De plus, les pharmaciens formés semblent mieux connaître les questions pratiques comme l heure d injection des gonadotrophines (le soir) : 64 % d entre eux ont coché la bonne réponse contre 35 % pour les pharmaciens non formés. Enfin, le ressenti change aussi pour les pharmaciens ayant suivi des formations. Ils sont globalement plus à l aise : 55 % d entre eux se situent au milieu de l échelle (3). Néanmoins, ils ont plus de difficultés avec les protocoles de stimulation ovarienne : 45 % d entre eux se situent au début de l échelle (2). FIGURE 2.72 Pourcentage de pharmaciens à l aise avec l AMP sur une échelle de 1 à 5 en fonction d un suivi de formation ou non

123 FIGURE 2.73 Pourcentage de pharmaciens à l aise avec les protocoles de stimulation ovarienne sur une échelle de 1 à 5 ayant suivi une formation ou non Pour finir, ils sont tous intéressés par une plaquette d information sur l AMP

124 Chapitre 3 Les attentes des patientes en pharmacie 3.1 Réalisation d un questionnaire pour les patientes Mise en oeuvre Au mois de Juin 2014, j ai eu la chance d effectuer un stage dans le service de biologie de la reproduction. J ai ainsi pu être au contact des couples et pu leur poser des questions. J ai donc réalisé un petit questionnaire pour les patientes. Cette fois-ci, le but était de connaître leur relation avec leur pharmacien, savoir les questions qu elles leur posaient, les conseils qu elles attendaient et si des choses pouvaient être améliorées. Pour le diffuser, cela a été plus simple que l enquête auprès des pharmacies. En effet, le questionnaire était sur papier, comportait une dizaine de questions et les sages-femmes ont aidé à le transmettre. Les femmes viennent souvent pour faire des prises de sang et des échographies pendant leur traitement de stimulation ovarienne. Entre la prise de sang et l échographie, elles patientent dans une salle d attente pendant un petit quart d heure et les sages femmes leur distribuaient mon enquête pendant ce temps. Je les remercie beaucoup. Grâce à elles, j ai pu obtenir 56 réponses Le questionnaire

125 Le pharmacien d officine et sa patiente face a la PMA Bonjour Mesdames, Dans le cadre de ma thèse de fin d études de pharmacie, j ai réalisé un questionnaire pour vous, patientes au CHU, sur votre traitement et votre relation avec votre pharmacien. Merci de prendre quelques minutes pour remplir le questionnaire, cela me sera très utile. Hélène de Foiard, étudiante en 6 ème année de pharmacie 1) Suivez-vous un traitement pour une FIV/ICSI ou pour stimulation simple/iac? 2) Avez-vous bien compris le rôle des différents médicaments de votre traitement? 3) Qui vous explique votre traitement? 4) Posez-vous des questions à votre pharmacien en allant chercher vos médicaments? 5) Si oui, quelles questions? 6) Votre pharmacien vous donne-t-il des conseils? Sur le traitement Sur les effets indésirables Sur les modalités de conservation Sur les modalités d utilisation Autre : 7) Votre pharmacien vous apporte-t-il un soutien? 8) Avez-vous le sentiment qu il connaît bien le traitement, qu il vous prend bien en charge? 9) Qu attendez-vous de lui? 10) Qu est-ce qui pourrait être amélioré?

126 3.2 Analyse des réponses Pour analyser les réponses à ce questionnaire, nous avons utilisé Excel. Les réponses des patientes sur papier ont été synthétisées dans un tableau. Des pourcentages pour chaque question et quelques recoupements intéressants (avec des critères d inclusion/exclusion) ont ainsi pu être réalisés. Les résultats sont présentés sous forme de diagrammes (camemberts ou bâtons) et d histogrammes Question 1 : Suivez-vous un traitement pour une FIV/ICSI ou pour stimulation simple/iac? FIGURE 3.1 Type de traitement Sur les 56 patientes ayant participé à l enquête, 80% suivent un traitement par Fécondation in Vitro (FIV) ce qui est une grande majorité. Personne n a répondu Injection intra-cytoplasmique du sperme (ICSI). Deux explications sont possibles : soit aucune ne suit d ICSI dans les 56 patientes interrogées, soit les femmes ont répondu FIV car l ICSI est une FIV particulière. Ensuite, 11 % des patientes suivent un traitement par insémination artificielle : Pour 7 % d entre elles, il s agit d un insémination avec le sperme de leur conjoint (IAC) et pour 4 % avec le sperme d un donneur (IAD). Enfin, 9 % des femmes suivent un traitement par stimulation simple de l ovulation

127 3.2.2 Question 2 : Avez-vous bien compris le rôle des différents médicaments de votre traitement? Compréhension tout traitement confondu FIGURE 3.2 Compréhension du traitement 75 % des patientes estiment avoir bien compris leur traitement, à quoi servent les médicaments qu on leur a prescrits. 14 % ont moyennement compris leur traitement, elles ont répondu "plus ou moins" à la question. 11 % ont répondu non Compréhension suivant les techniques de prise en charge Ici, j ai voulu m intéresser aux traitements suivant les techniques de prise en charge. En effet, un traitement par FIV est plus lourd qu un traitement par IAC ou stimulation simple donc plus compliqué, et plus difficile à comprendre par la patiente. J ai voulu voir en recoupant les données si mon raisonnement se retrouvait dans l enquête. FIGURE 3.3 Compréhension suivant les techniques

128 On remarque sur ce graphique, que toutes les patientes ayant répondu qu elles ne comprenaient pas leur traitement suivent une FIV. Pour les autres techniques, les patientes ont compris ou plus ou moins compris le rôle des médicaments dans leur traitement Question 3 : Qui vous explique votre traitement? FIGURE 3.4 Explication du traitement Les patientes interrogées ont répondu majoritairement que ce sont les sages femmes et les médecins qui leur expliquent leur traitement (38 % pour les sage femmes et 40 % pour les médecins). Ceci est logique : les patientes sont suivies au CHU de Nantes en consultation et pour les échographies et prises de sang avec les sages femmes. Ce sont donc les interlocuteurs directs pour elles. Ensuite, 9 % d entre elles ont répondu que leur gynécologue leur expliquait le traitement, 4 % les infirmières à domicile lorsqu elles viennent faire les injections, 4 % le pharmacien lorsqu elles vont chercher leurs médicaments. Enfin, 4 % des patientes se débrouillent toutes seules ( 2 % lisent la notice et pour 2 % personne ne leur explique). 1 % des patientes parlent de la réunion d information organisée tous les mois au CHU de Nantes pour les couples désirant une FIV

129 3.2.4 Question 4 : Posez-vous des questions à votre pharmacien en allant chercher vos médicaments? FIGURE 3.5 Questions posées au pharmacien 59 % des patientes interrogées déclarent ne pas poser de questions à leur pharmacien. 41 % des femmes posent des questions ( 38 % ont répondu oui et 3 % en posent mais parfois). Nous allons nous intéresser aux questions posées par ces patientes Question 5 : Si oui, quelles questions? FIGURE 3.6 Type de questions posées En comptabilisant les données, une question est revenue de nombreuses fois : celle de la conservation des médicaments. En effet, sur ce diagramme, on observe que 46 % des patientes posent des questions sur le mode de conservation des stylos, des flacons à reconstituer. 22 % des patientes demandent comment utiliser leurs médicaments : comment se faire les injections, à quelle heure notamment

130 12 % des patientes ont des questions sur la compatibilité de leur traitement avec d autres médicaments. Elles s inquiètent pour d éventuelles interactions médicamenteuses souvent avec un mal de tête, un mal de dos % des patientes souhaitent connaître les effets indésirables de leur traitement. Enfin, 4 % ont des questions sur les posologies et 4 % sur les délais de livraison Question 6 : Votre pharmacien vous donne-t-il des conseils? FIGURE 3.7 Conseils du pharmacien Cette question est à mettre en corrélation avec la précédente. On remarque que plus de la moitié des pharmaciens (51 %) donnent des conseils aux patientes interrogées sur les modalités de conservation. Ceci est un bon point puisque d après la question 5, il s agit de la question la plus fréquente. Toujours dans le même ordre que pour la question 5, 20 % des pharmaciens expliquent comment utiliser les médicaments. 17 % d entre eux expliquent le traitement. 8 % font des rappels sur les effets secondaires. 1 % expliquent la posologie des médicaments à leurs patientes. 3 % des femmes interrogées ont répondu que leur pharmacien ne leur donnait aucun conseil

131 3.2.7 Question 7 : Votre pharmacien vous apporte-t-il un soutien? FIGURE 3.8 Soutien du pharmacien Cette question est assez partagée : 53 % des patientes estiment ne pas recevoir de soutien de la part de leur pharmacien et pour 47 % leur pharmacien est bien présent. Cette question est difficile à analyser puisque le soutien est totalement pharmacien dépendant. La relation patiente-pharmacien est différente selon chacun. Certaines patientes ont répondu que leur pharmacien leur apportait un sourire, le moral Question 8 : Avez-vous le sentiment qu il connaît bien le traitement, qu il vous prend bien en charge? FIGURE 3.9 Sentiment que le pharmacien connaît bien le traitement 66 % des patientes ont le sentiment que le pharmacien les prend bien en charge. Ceci est rassurant mais pas suffisant puisque 30 % ont répondu non c est à dire qu elles pensent que le pharmacien ne connaît pas bien le traitement et donc n ont pas confiance

132 2 % ont déclaré ne pas savoir et 2 % ont répondu parfois (sûrement en fonction de la pharmacie où elles se rendent pour chercher leur médicament, elles n ont sûrement pas à faire avec la même personne à chaque fois) Question 9 : Qu attendez-vous de lui? Les attentes des patientes en général FIGURE 3.10 Les attentes des patientes Selon cet histogramme, près d un quart des patientes (24 %) attendent des conseils en tout genre (intéractions médicamenteuses, effets secondaires, précautions d emploi, mode de conservation...) L explication du traitement arrive en deuxième place (19 % d entre elles). L écoute est très attendue et appréciée par les patientes : 17 % d entre elles attendent un soutien, une oreille attentive, une empathie de la part de leur pharmacien. Ensuite : 12 % des patientes attendent simplement une réponse à leurs questions. 8 % souhaitent que leur pharmacien soit rassurant (quant aux injections si elles souhaitent les faire elles-même, ou encore quant aux effets indésirables). 7 % des dames n attendent rien de particulier. 5 % des patientes attendent une discrétion de la part de leur pharmacien. Ceci est étonnant puisque le pharmacien se doit de respecter la confidentialité des patients. 5 % des patientes souhaiteraient une meilleure connaissance du traitement de la part du pharmacien. Ceci met le doigt sur le sujet de cette thèse. Enfin, 3 % des patientes attendent simplement une délivrance des médicaments dans les délais. Il est important de noter que les médicaments prescrit en AMP sont chers et peu de pharmacies en ont en stock. La patiente doit donc s y prendre à l avance et venir commander son traitement. Celui-ci arrive dans la journée ou le lendemain

133 Zoom sur les attentes en terme d explication du traitement FIGURE 3.11 Les attentes des patientes sur l explication du traitement Au regard de ce diagramme, les attentes des patientes en terme d explication du traitement sont plutôt diversifiées. On peut distinguer 3 attentes principales : 25 % des patientes attendent plus d explications. 23 % des patientes souhaiteraient des explications sur les effets indésirables des traitements. 17 % des patientes attendent qu on leur réexplique tout le traitement. Ainsi, on voit déjà que les patientes attendent plus de la part du pharmacien. Elles sont ouvertes aux rappels et à toutes les informations. Ce sont des patientes impliquées dans leur traitement. Plus précisément, voici ce qu elles attendent : 12 % aimeraient des explications sur l utilisation des stylos. 9 % aimeraient un rappel du rôle de chaque médicament. 8 % aimeraient connaître les précautions d emploi. 6 % aimeraient connaître la posologie (l heure de prise et la marge horaire, quoi faire en cas d oubli..)

134 Question 10 : Qu est-ce qui pourrait être amélioré? FIGURE 3.12 Les améliorations possibles selon les patientes Les améliorations possibles découlent donc des attentes des patientes donc de la question précédente. La connaissance du traitement et la formation du pharmacien arrive en première place (21 %). Les patientes aimeraient que leur pharmacien soit mieux formé même si elles ont conscience que le traitement est peu fréquent. L amélioration suivante est sans surprise la demande de plus d explications (18 %). 18 % des patientes ont également répondu que l écoute est une amélioration possible. Elles demandent plus de gentillesse, de soutien psychologique, de dialogue avec leur pharmacien. Une patiente a même répondu qu on pouvait améliorer ceci en faisant une prise en charge personnalisée de chaque patiente. Pour 25 % des femmes, il n y a rien à améliorer : 14 % d entre elles ont répondu "rien" et 11 % ont répondu rien mais dans le sens où elles sont satisfaites de leur pharmacien. Enfin, 7 % des patientes voient une amélioration en terme de discrétion, 7 % en voient une en terme de prévention des effets indésirables et 4 % souhaitent une amélioration sur le plan de la prise en charge du matériel. Le matériel usagé (seringues, aiguilles) doit être jeté dans des poubelles spécialisées (Système DASRI : Déchets d activités de soins à risque infectieux). Enfin, une seule patiente a fait une remarque intéressante : elle souhaiterait qu on lui donne une pochette isotherme pour transporter son traitement

135 Chapitre 4 Réalisation d un mémento à l usage du pharmacien d officine L analyse des résultats de nos deux enquêtes nous a confortés dans l idée de réaliser un mémento à l usage du pharmacien d officine. En effet, 95 % d entre eux ont répondu être intéressés par une plaquette d information et nous ont détaillé les points à aborder. 40 % d entre eux estiment que tous les points doivent être abordés. Nous avons mis en parallèle les attentes des patientes : Conseils, explications sur le traitement, soutien...et nous avons pu établir une plaquette en essayant de la rendre à la fois précise, utile et concise. Nous avons réalisé la brochure et obtenu le soutien financier des laboratoires Merck- Serono. Pour la diffuser, nous sommes passés par les grossistes CERP et OCP. Notre brochure va ainsi être distribuée ce mois-ci (Mars 2015)dans les pharmacies de Loire- Atlantique et Vendée ce qui correspond à 600 exemplaires. Voici la brochure :

136 L Assistance médicale à la procréation (AMP) à l officine Brochure destinée aux pharmaciens et préparateurs Réalisée par Hélène Arnaud de Foïard (étudiante en 6 ème année de pharmacie) Sophie Mirallié (Praticien hospitalier au CHU de Nantes)

137 Le saviez-vous? 10 % des couples en France ont des difficultés à procréer, 1 enfant sur 40 naît grâce à une AMP L âge du premier bébé recule et la probabilité de concevoir par cycle baisse avec l âge : 30% Taux de fertilité naturelle par cycle 25% 25% 20% 15% 12,50% 10% 5% 6% 0% 25 ans 35 ans 42 ans

138 Rappel sur les techniques de prise en charge utilisées en AMP La stimulation simple de l ovulation avec ou sans insémination intra-utérine Son but est de restaurer, de soutenir ou d améliorer la qualité de l ovulation. La patiente s injecte des hormones (gonadotrophines) pour stimuler la folliculogénèse pendant environ 10 jours puis on déclenche l ovulation avec Ovitrelle (hcg) et le couple a des rapports «programmés». En cas d insémination on dépose les spermatozoïdes capacités (préparés au laboratoire) dans l utérus le jour de l ovulation.

139 La fécondation in vitro (FIV) avec ou sans micro-injection de spermatozoïdes (ICSI) Elle nécessite au préalable une stimulation ovarienne multifolliculaire (pour obtenir une dizaine d ovocytes) cf exemples d ordonnances. Le principe est de mettre en contact les ovocytes et les spermatozoïdes au laboratoire en créant les conditions nécessaires pour que la fécondation ait lieu. La FIV est proposée lorsque les trompes et/ou les paramètres du sperme sont altérés ou en cas d échec des stimulations simples. L ICSI est indiquée en cas d altérations sévères des paramètres du sperme, d azoospermie ou encore d échecs de FIV. La seule différence avec la FIV est l insémination : on micro-injecte un seul spermatozoïde dans le cytoplasme ovocytaire. Plusieurs étapes : Stimulation de l ovulation Ponction ovocytaire Préparation des spermatozoïdes (capacitation) Insémination (classique ou par micro-injection) Culture embryonnaire Transfert embryonnaire Vitrification des embryons surnuméraires La ponction a lieu 36h après l injection d hcg. La patiente est hospitalisée pour la journée. La ponction peut se faire sous anesthésie locale ou générale.

140 Les médicaments utilisés en AMP (d après le Vidal 2014) Stimulent la folliculogénèse Bloquent l ovulation Déclenchent l ovulation Préparent l endomètre pour l implantation 1) Les anti-oestrogènes -Citrate de Clomifène : Clomid et Pergotime 2) Les gonadotrophines - FSH urinaire : Fostimon - FSH recombinante : Gonal-F, - Puregon, Elonva (action 7 jours) - LH recombinante : Luveris - FSH et LH recombinante : Pergoveris - FSH et activité LH urinaire : Menopur 1) Les agonistes du GnRH - Décapeptyl - Synarel - Suprefact 2) Les antagonistes du GnRH - Cétrotide - Orgalutran - Ovitrelle - Gonadotrophine chorionique endo 1) La progestérone Utrogestan, Estima, Menaelle, Progestan 2) L oestradiol Provames, Vivelledot patch, Estrofem, Oromone, Estrapatch, Oesclim, Femsept, Dermestril Principaux effets secondaires : Les gonadotrophines peuvent induire une hyperstimulation ovarienne : elle associe douleurs abdominales, prise de poids, augmentation du tour de taille : Conseiller une consultation spécialisée (centre d AMP) et du repos. Les agonistes du GnRH ont un effet flare-up : Ils vont d abord libérer massivement LH et FSH puis provoquer une désensibilisation, une diminution des sécrétions de gonadotrophines. La désensibilisation met au moins 10 jours à apparaître et peut s accompagner de bouffées de chaleurs, maux de tête (protocoles longs). Les antagonistes du GnRH peuvent provoquer des réactions histaminiques et/ou allergiques. Cette liste n est pas exhaustive,se référer au répertoire des médicaments de l ANSM pour toute information complémentaire.

141 Les conseils à donner aux patientes pour améliorer leur fertilité Poids : IMC idéal entre 19 et 24. La fécondabilité est réduite à 8% chez les femmes en surpoids et de 18% chez les obèses par rapport aux femmes ayant un poids optimal. Conseiller une alimentation équilibrée, une pratique d un exercice physique. Tabac : Le tabac augmente le délai de conception, le risque de fausses couches, de grossesses extra-utérines, diminue significativement les chances de succès en AMP et avance l âge de la ménopause. Il altère la qualité des spermatozoïdes. La femme ET l homme doivent arrêter de fumer. Proposer une consultation de tabacologie, intérêt des substituts nicotiniques : patchs, gommes Cannabis : Il altère la qualité des spermatozoïdes. Proposer une consultation en addictologie. Alcool : Tolérance 0 pendant la grossesse. Chez l homme, on note une altération de la fertilité. Toxiques environnementaux : Attention aux pesticides, herbicides, colorants et anti-chute capillaires Caféine : La caféine diminue les taux de grossesse en FIV, diminue le nombre d ovocytes. Limiter la consommation quotidienne à 2 tasses de café par jour Pour Monsieur, attention à la chaleur! Les testicules fonctionnent à une températures de 35 degrés : au-delà (en cas de fièvre ou pour certaines professions comme cuisiniers, boulangers ), la production de spermatozoïdes diminue 3 mois plus tard!

142 Les conseils à donner aux patientes : Pour mieux comprendre et vivre leur traitement Rappeler l indication du médicament, les effets secondaires principaux Les patientes sont très impliquées dans leur prise en charge et demandeuses d informations, de rappels. Expliquer les aspects pratiques du traitement Selon les médicaments, il existe des stylos ou des solutions à reconstituer. Pour les stylos : Prêts à l emploi( Gonal-F ) Cartouche à placer dans le stylo ( Puregon ) Pour les autres : Solution à reconstituer avec le solvant fourni Formes multidoses (Menopur 600 ) Formes unidoses (Fostimon, Menopur 75 )

143 Les conseils à donner aux patientes : Pour mieux comprendre et vivre leur traitement Si la patiente veut se faire les injections elle-même, lui expliquer comment faire : o Changer de site tous les jours o Bien désinfecter la zone de l injection et le bouchon du flacon (si besoin) o Pincer la peau et introduire l aiguille au niveau du pli cutané (angle de 45 à 90 degrés) o Injecter lentement et retirer l aiguille d un seul mouvement o Lui proposer de lui fournir un DASRI

144 Les conseils à donner aux patientes : Pour mieux comprendre et vivre leur traitement Rappeler le mode de conservation : Certains médicaments vont au réfrigérateur : Gonal-F, Puregon, Ovitrelle Proposer une pochette isotherme. Après la première utilisation, la solution peut être conservée à température ambiante < 25 C pendant 28 jours. Rappeler l importance des horaires Les injections se font le soir : Cela permet de réévaluer la dose le soir-même après un monitorage réalisé le matin. En cas d oubli, réaliser l injection au maximum une heure après. Pour Ovitrelle, le délai est au quart d heure près en cas de FIV. Conseiller du repos, de manger équilibré Proposer son soutien, demander comment vont le moral et l humeur, s il y a des difficultés à supporter le traitement

145 CHU de Nantes Nantes, le 29/07/14 Exemples d ordonnances Mme Marie MARTIN Speciafoldine 0,4 mg : 1 cp/jour pendant 3 mois Gonal-F stylo : 1 boîte à 900UI-1 boite à 450 UI Début à 150 UI/jour à partir du 2 ème jour du cycle en SC puis sur avis médical Cétrotide 0,25 mg : 1 ampoule SC sur avis médical qsp 5 ampoules Ovitrelle 250 : 1 stylo en SC sur avis médical Dr AMP En AMP, on utilise différents protocoles de prise en charge. Ici, il s agit du protocole dit antagoniste. Speciafoldine : Acide folique prescrit lors d un désir de grossesse, pour prévenir les anomalies de la fermeture du tube neural Gonal-F : FSH prescrite pour stimuler la folliculogénèse Cétrotide : Bloque l ovulation Ovitrelle : Déclenche l ovulation

146 Exemples d ordonnances CHU de Nantes Nantes, le 30/07/14 Mme Juliette Dupont Speciafoldine 0,4 mg : 1 cp/jour pendant 3 mois Décapeptyl LP 3 mg : 1 ampoule IM au 21 ème jour du cycle précédent Puregon pen : 1 stylo Puregon cartouche : 1 boîte à 900 UI- 1 boîte à 600 UI; SC en fin d après-midi après contrôle écho. Début du traitement à 200 UI/jour Ovitrelle 250 : 1 stylo SC sur avis médical Dr AMP Ici, il s agit d un protocole agoniste long : Il dure 30 jours environ, L ampoule de Décapeptyl LP 3 mg est active 28 jours et va bloquer l ovulation pour éviter une ovulation prématurée. Le Puregon va stimuler la folliculogénèse. Ovitrelle va déclencher l ovulation. Il existe aussi un protocole agoniste long ½ dose dans lequel on utilise du Décapeptyl 0,1 mg actif 24h. Il y aura donc des injections de Décapeptyl tous les jours et lors de la phase de stimulation, on injectera une demi-ampoule de Décapeptyl 0,1 mg,