LE DEVENIR DES MÉDICAMENTS DANS L ORGANISME. I) Les différentes étapes que franchit le médicament dans l organisme

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1 LE DEVENIR DES MÉDICAMENTS DANS L ORGANISME Depuis l administration jusqu à son élimination, le médicament franchit différentes étapes dans l organisme qui vont conditionner son action. I) Les différentes étapes que franchit le médicament dans l organisme La substance se distribue dans le sang et peut ainsi atteindre les différents tissus. En théorie, le cheminement est simple. À partir du lieu d administration, le médicament est mis à disposition de l organisme, cette étape de disponibilité se fait par résorption puis par distribution via le sang jusqu aux différents tissus. Puis le médicament est éliminé soit par les reins, soit après métabolisation plus ou moins complète par le foie, on parle de destinée du médicament. Mais en pratique, de nombreuses variantes sont possibles : - pas de résorption si l administration est directement dans le sang - dégradation immédiate dès la traversée du foie (effet de premier passage) - barrière sélective comme les barrières hémato-encéphalique ou placentaire. - Stockage du médicament dans l organisme, et donc pas d élimination ou élimination retardée Les différentes étapes sont importantes sur le plan pharmacologique et clinique. Sur le plan pharmacologique, ces étapes vont conditionner : - la quantité de médicament qui va pénétrer dans le milieu intérieur - la concentration des médicaments retrouvés dans les tissus cibles - la nature des molécules chimiques - transformation ou non du médicament dans l organisme, il faudra faire attention aux métabolites formés (actifs ou inactifs, ou encore toxiques) Sur le plan clinique, les étapes vont conditionner : - le délai d apparition du médicament - la durée de l effet thérapeutique - son intensité - son risque potentiel de phénomène toxiques - la possibilité d interférence de chacune de ces étapes avec d autres médicaments administrés simultanément II) Disponibilité du médicament Elle implique les quatre étapes qui sont la résorption R, la distribution D, la métabolisation M et l élimination E. Ces quatre paramètres gouvernent les variations de concentrations du médicament dans l organisme en fonction du temps, et l étude de ces variations constituent le champ de la pharmaco-cinétique.

2 III) Biodisponibilité Il s agit de la quantité de principes actifs atteignant le site effecteur du médicament et la vitesse à laquelle ce principe actif attaque cette cible. En pratique, elle correspond à la fraction du principe actif atteignant le compartiment central (volume virtuel dans lequel la concentration serait partout identique et que l on pourrait mesurer en prélevant un échantillon de volume négligeable, généralement le sang dans la réalité) en tenant compte de la vitesse à laquelle ce compartiment est atteint. On parle de fraction car l utilisation de certaines voies d administration fait qu une seule partie du principe actif peut atteindre le sang. 1) Biodisponibilité absolue Elle est déterminée par la comparaison de l administration du principe actif par une voie X à l administration directe du principe actif dans le compartiment central. 2) Biodisponibilité relative Elle est évaluée par la comparaison de biodisponibilité du médicament sous une forme galénique donnée avec l administration d une forme pharmaceutique de référence administrée par la même voie. Ici, on remarque que A et B sont absorbés à la même vitesse, le temps nécessaire pour arriver aux pics correspond à la vitesse de biodisponibilité. La ligne «mec» correspond à la concentration efficace minimale, on constate que B n est pas suffisamment efficace, donc il n est pas intéressant, le A est donc le plus intéressant car il s absorbe plus vite. L aire sous la courbe correspond au degré de biodisponibilité du médicament.

3 IV) Résorption Des facteurs chimiques et physiologiques vont influencer la résorption des médicaments. 1) Nature chimique Les molécules de charge neutre traverseront plus facilement les membranes par diffusion. 2) Poids moléculaire On utilise souvent de petites molécules de poids inférieur à 1 kda. 3) Solubilité La solubilité des médicaments dans les lipides joue un rôle important dans leur absorption et est exprimée en coefficient de partage. solubilité _ dans_ lipides Coefficient de partage = solubilité _ dans_ l'eau Plus ce coefficient est élevé, plus rapidement la molécule va se diffuser à travers la membrane lipidique. 4) Variables physiologiques! a) Motilité gastrique Si on augmente ce paramètre, on va limiter l absorption intestinale du médicament. b) ph au site d absorption Les médicaments avec des fonctions acides seront sous une forme non ionisée et traverseront facilement les membranes. À l inverse, les médicaments à fonctions basiques qui seront complètement ionisés ne traverseront pas la membrane. c) Aire des surfaces absorbantes Plus elle sera importante, plus le médicament sera absorbé. d) Élimination pré-systématique La voie d administration pourra limiter l accès des médicaments à la circulation générale. Par exemple les gouttes oculaires (effet local, très peu entrent dans le sang) ou l antibiotique pénicilline G (instable à ph acide et donc dégradé dans l estomac). e) Ingestion avec ou sans aliments Un médicament pris avec un verre d eau froide va accélérer la vidange gastrique et donc le temps de contact entre le médicament et les zones absorbantes sera moins important (la dose sera diminuée).

4 À l inverse, un médicament pris avec des lipides et une boisson acide retarde la vidange gastrique, le temps de contact est moins important et la densité de la substance dans le sang est plus importante (surdosage). 5) Aspects propres à la résorption digestive - Motilité du tube digestif - Interférence avec d autres substances digestives (lipides, etc.) - Décomposition de la forme galénique par des enzymes digestives, la flore intestinale ou le foie - Constitution même du médicament selon l agent d enrobage, le colorant, la taille des particules V) Distribution Les médicaments ont une taille moléculaire faible, ils peuvent quitter facilement la circulation sanguine par filtration capillaire pour atteindre les tissus cibles. Certaines protéines plasmatiques comme l albumine vont pouvoir fixer certains médicaments sans pouvoir empêcher leur filtration. Le volume de distribution d un médicament est défini en termes de concentration totale du médicament sous sa forme libre qui va dépendre de son pka. Les acides se concentrent dans le sang alors que les médicaments basiques se concentrent dans l estomac. Les médicaments chargés électriquement ne pourront pas passer la barrière hémato-encéphalique sauf si les méninges sont inflammatoires. VI) Métabolisme des médicaments La plupart des médicaments sont métabolisés avant d être rejeté de l organisme. Ces réactions métaboliques se font en deux phases : - Phase I : oxydation, réduction et hydrolyse pour augmenter la polarité des molécules et faciliter l action des enzymes de la phase II. - Phase II : réactions de conjugaison et de synthèse qui vont ajouter un groupement chimique à la molécule, ce qui va augmenter la solubilité aqueuse de cette molécule et favorisera son élimination. L expression des enzymes est différente selon les tissus, et l ingestion simultanée de deux ou plusieurs médicaments va pouvoir affecter la vitesse du métabolisme de l un ou de plusieurs des médicaments.

5 VII) Élimination Elle se fait par plusieurs voies : au niveau des reins, du tractus intestinal (bile, fèces), des poumons (air exhalé), de la sueur, du lait maternel. 1) Excrétion rénale Le ph urinaire va déterminer la fraction ionisée des molécules non-réabsorbées au niveau des tubules. Une augmentation du débit urinaire va augmenter l élimination rénale car le temps de contact entre les molécules et la surface du tissu va être davantage limité. 2) Excrétion gastro-intestinale Si on augmente le péristaltisme intestinal, on va augmenter l excrétion du médicament. Si le médicament est toxique, on peut faire un gavage au polyéthylène gycol pour accélérer la vidange gastrique.

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