Syndrome myélodysplasique

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1 Syndrome myélodysplasique

2 Avant-propos des auteurs Chers lecteurs, Contrairement aux tumeurs solides qui bourgeonnent dans un organe, par exemple le côlon, le sein ou le poumon, le syndrome myélodysplasique est beaucoup plus difficile à se représenter. En effet, il s agit d une maladie de la fabrique des globules sanguins qui se localise à l intérieur de certains os, tels le bassin, les vertèbres, les côtes et le sternum. L examen de la moelle osseuse (et non pas la moelle épinière souvent confondue) est la seule manière d en poser le diagnostic. Comment peut-on donc appréhender cette maladie au nom bien complexe? Le syndrome myélodysplasique est une maladie des cellules souches de la moelle osseuse qui s exprime en premier lieu par une perturbation de la maturation des cellules sanguines, qui se traduit par une diminution de production de cellules mûres et souvent par une perturbation de certaines de leurs fonctions (comme une usine qui fabriquerait des pièces défectueuses, et en nombre insuffisant). Cette maladie se manifeste de façon très différente en fonction du type de cellules le plus touché et par l importance des dysfonctionnements. Si les plaquettes sont le plus malade, elle se manifestera par des saignements anormaux et des hématomes. S il s agit des globules blancs, des infections inhabituelles ou trop fréquentes vous amèneront chez votre médecin. S il s agit des globules rouges, une fatigue anormale et un essoufflement à l effort seront les symptômes prépondérants. La gravité de cette maladie est aussi variable, puisque pour certains patients, la diminution des globules rouges, des globules blancs ou des plaquettes ne sera pas suffisante pour occasionner des symptômes et cela pendant des années. Pour d autres malheureusement, les anomalies sont telles, que de nombreuses transfusions de globules rouges, de plaquettes ou de fréquents traitements antibiotiques seront nécessaires, la maladie pouvant même évaluer rapidement en leucémie aiguë. Ces dernières années, des progrès significatifs ont été accomplis dans la compréhension des mécanismes de cette pathologie et dans son traitement. De nouveaux médicaments permettent de débloquer les fonctions défaillantes de ces cellules souches, qui se remettent à fabriquer des cellules normales. Cela permet parfois d obtenir des rémissions complètes de la maladie et une disparition totale des symptômes. C est la première fois dans l histoire de cette maladie qu on a réussi à augmenter l espérance de vie, la qualité de vie et à diminuer le risque de transformation en leucémie aiguë. On a pu également démontrer qu on améliorait la qualité de vie et la survie des patients grâce à l erythropiétine qui permet de diminuer les besoins transfusionnels en évitant la surcharge en fer occasionnée par les transfusions multiples grâce à un médicament. Cette brochure a pour but de vous aider à mieux comprendre cette maladie et le mode d action des traitements actuels grâce à des illustrations que nous espérons être les plus parlantes. Nous espérons avoir été assez clairs pour vous donner l envie de parcourir cette brochure et aborder avec votre hématologue ou votre oncologue les questions que vous vous poserez forcément après cette lecture. Dr R. Benz Médecin-chef Oncologie médicale Hôpital cantonal de Münsterlingen Dr U. Hess Médecin-chef suppléant Hématologie et oncologie médicale Hôpital cantonal de Saint-Gall PD Dr G. Stüssi Servizio di Ematologia Instituto Oncologico della Svizzera Italiana Bellinzone Dr J. Voegeli Hématologie FMH/FAMH La Chaux-de-Fonds

3 Les différents types de cellules sanguines et leur fonctionnement Globules rouges (érythrocytes) Fonctionnement: Transport de l oxygène Les globules rouges contiennent l hémoglobine, substance qui colore le sang. Celle-ci fixe l oxygène qui est inspiré dans les poumons. Avec la fixation de l oxygène sur l hémoglobine, celui-ci peut être transporté vers les différents tissus et organes du corps. L oxygène est ensuite restitué aux tissus et organes leur permettant de fonctionner. Globules blancs (leucocytes) Sous-groupes: granulocytes (neutrophiles p. ex.) monocytes lymphocytes B et T Fonctionnement: Défense contre les infections Les globules blancs font partie du système immunitaire. Ils aident à prévenir et combattre les infections. Plaquettes (thrombocytes) Fonctionnement: Coagulation sanguine Les plaquettes sont essentielles pour éviter une hémorragie après une blessure. Elles arrêtent un saignement en «s agglomérant» les unes aux autres; les plaies se referment ainsi grâce à la formation d un bouchon (thrombus). Les proportions des cellules représentées ne correspondent pas aux proportions réelles.

4 La moelle osseuse: l usine de production des cellules sanguines Développement normal des cellules sanguines Précurseur lymphoïde Lymphocyte B Lymphocyte T Cellule souche Précurseur myéloïde (blaste) Granulocyte (neutrophile p.ex.) Plaquette Globule rouge Gros plan de moelle osseuse Dans la moelle osseuse résident les cellules souches qui se développent en cellules sanguines matures. Chez l adulte, la formation des cellules sanguines n a lieu que dans certains os (par ex. le bassin, les côtes, le sternum, les vertèbres). En cas de syndrome myélodysplasique (SMD) Cellule souche Précurseur lymphoïde Précurseur myéloïde anormal (blaste) Lymphocyte B Lymphocyte T Cellules sanguines anormales (dysplasiques) p. ex.: Pseudo-Pelger Plaquette anormale Macrocyte avec des ponctuations basophiles En cas de syndrome myélodysplasique (SMD), la moelle osseuse se remplit de précurseurs de cellules sanguines anormaux (blastes) qui sont incapables de se développer jusqu au stade final de globule rouge, plaquette ou granulocyte. Ces blastes se multiplient de manière incontrôlée empêchant ainsi la production de cellules sanguines normales en prenant toute la place dans la moelle osseuse. Le sang peut donc manquer de granulocytes, de plaquettes et de globules rouges. De plus, leurs fonctions peuvent être altérées. Le risque d infection, d hé morragies ou d anémie est par conséquent augmenté.

5 Les symptômes Formule sanguine normale Formule sanguine de SMD Anémie Neutropénie Thrombocytopénie Diminution des globules rouges Y Anémie Entraîne: fatigue vertiges pâleur essoufflement pouls plus rapide/plus élevé réduction des capacités physiques Diminution des globules blancs principalement granulocytes neutrophiles (neutropénie) Y Sensibilité aux infections bactériennes Entraîne: fièvre frissons toux respiration difficile diarrhée Diminution des plaquettes Y Augmentation du risque hémorragique (thrombocytopénie) Entraîne: Hémorragies en forme de points (pétéchies): On entend par pétéchies un grand nombre de saignements de la taille d une tête d épingle dûs à la rupture des capillaires. Hématomes Saignements de nez Saignements des gencives Représentation symbolique Blaste Granulocyte Plaquette normale Plaquette anormale Globule rouge Lymphocyte

6 Les chromosomes: porteurs de l information génétique Au cœur de chacune des cellules de notre corps est enregistré l ensemble de l information héréditaire de l organisme, tel un plan de construction pour un édifice très complexe. Le plan de construction est constitué de l acide désoxyribonucléique ou ADN (DNA en angl.). C est le composé chimique dans lequel le patrimoine héréditaire est enregistré. L ADN est présent dans les cellules de tous les organismes plus évolués sous forme condensée (les chromosomes). Chaque cellule humaine contient 23 paires de chromosomes de forme et de taille différentes. Les chromosomes sont porteurs de tous les gènes. Un gène est un extrait précis d ADN qui contient les consignes de production pour une protéine définie (protéine) ou enzyme. Une protéine est une molécule biologique composée d une ou plusieurs chaînes acides aminés. Les protéines sont des éléments essentiels de la vie de la cellule: elles peuvent jouer un rôle dans la mobilité, un rôle structurel, catalytique, de régulation de la compaction de l ADN ou d expression des gènes etc. Le caryotype chromosomique d un individu, défini par le nombre et l organisation des chromosomes, est identique pour tous les hommes (22 paires de chromosomes et 1 paire XY) et toutes les femmes (22 paires de chromosomes et 1 paire XX). Chaque chromosome a une forme qui lui est propre. Cellule Caryotype normal (homme) Noyau cellulaire Chromosome ADN Gène

7 Altérations chromosomiques en cas de syndrome myélodysplasique Le caryotype n est anormal que dans la moitié des SMD (syndromes myélodysplasiques). S il est anormal, il permet de certifier le diagnostic (un caryotype normal ne permet pas de l exclure). Le caryotype est indispensible car ces anomalies sont répertoriées: certaines s accompagnent d un pronostic favorable par ex. délétion du chromosome 5), d autres défavorables (par ex. monosomie du chromosome 7 ou anomalies complexes). Les informations sont également importantes pour le choix du traitement: par exemple, une délétion du chromosome 5 (càd. 5q ) répond très bien à un traitement par Revlimid contrairement à tous les autres types de syndrome myélodysplasique. Cellule Caryotype anormal (homme) Noyau cellulaire Chromosome ADN Gène Chez les personnes atteintes de syndrome myélodysplasique, une modification des chromosomes (porteurs du patrimoine génétique) peut survenir. Ces modifications chromosomiques ont lieu seulement dans les précurseurs de cellules sanguines anormaux et par conséquent ne se transmettent pas à la descendance. On observe le plus souvent les modifications sur les chromosomes 5, 7 et 8. Connaître de telles modifications du patrimoine génétique est important pour le diagnostic du médecin et sa décision en termes de traitement. Monosomie On parle de monosomie en cas de perte d un des deux chromosomes. Trisomie Lorsqu un chromosome apparaît trois fois au lieu de deux, on parle alors de trisomie. Délétion (del) On désigne par délétion la perte d une partie d un chromosome. Ici, par ex. la délétion du chromosome 5 (del5q ). Le SMD peut survenir sans motif apparent (SMD de novo) ou suite à une radiothérapie ou une chimiothérapie (SMD secondaire). L apparition de la maladie est plus fréquente à mesure que l âge avance.

8 Les examens principaux Prise de sang Lors d une prise de sang, on prélève du sang d une veine du bras. Le sang prélevé sert à définir le nombre de cellules sanguines et à mesurer d autres valeurs de laboratoire. Ponction de moelle osseuse Avec une aiguille (sous anesthésie locale), le médecin prélève un échantillon de sang contenant de la moelle osseuse ainsi qu un petit cylindre d os (biopsie de moelle osseuse) du bassin (crête iliaque postérieure) pour une recherche microscopique. Avec l échantillon de moelle osseuse ainsi obtenu, on peut déceler les modifications d aspect, évaluer la maturation des précurseurs des cellules sanguines (blastes) ainsi que leur nombre (nombre élévé en cas de leucémie). La ponction de moelle osseuse ne peut pas être comparée à une ponction lombaire et ne présente aucun risque de paraplégie. Evaluation du nombre de cellules sanguines (formule sanguine): Globules rouges Globules blancs Plaquettes Bilan sanguin: Permet d écarter d autres maladies pouvant se manifester de la même manière (par ex. carence en vitamine B12 ou en acide folique). Examens microscopiques: Nombre de cellules sanguines dans la moelle osseuse Forme des cellules sanguines dans la moelle osseuse Stades de maturation des cellules sanguines dans la moelle osseuse Nombre de blastes (précurseurs cellulaires immatures) Détermination du caryotype: Le caryotype permet de déceler les anomalies génétiques des cellules sanguines prélevées dans la moelle osseuse. L ensemble de ces examens permet de savoir s il s agit d un stade précoce ou avancé de la maladie et si elle se développe lentement ou rapidement selon les critères suivants: quantification du nombre de cellules sanguines anomalies chromosomiques nombre de blastes besoin en transfusions sanguines Ces critères permettent de définir un score de risque (IPSS, IPSS-R ou WPSS, voir en annexe) qui déterminera le traitement du patient suivant son profil de risque. Un SMD est défini par un nombre de blastes dans la moelle osseuse jusqu à 20 %. Si le nombre de blastes dépasse les 20 %, on parle de leucémie aiguë. Pour environ un tiers des patients, la maladie évalue vers un stade de leucémie aiguë.

9 Possibilités de traitement en cas de syndrome myélodysplasique Traitement des formes précoces indolentes Thérapies de soutien (de support) Transfusions de globules rouges Transfusions de plaquettes sanguines Chélation du fer: Exjade (Déférasirox) pour éliminer l excès de fer dans le corps Stimulation de la production des globules blancs (G-CSF) Stimulation de la production des globules rouges (érythropoïétine, EPO) Traitements immunosuppresseurs Les précurseurs normaux des cellules sanguines dans la moelle osseuse sont détruits par le système immunitaire qui se trompe de cible (maladie autoimmune). Ces traitements diminuent l agressivité du système immunitaire contre les cellules souches. Globuline antithymocyte (ATG) Sandimmun (Cyclosporin A) Traitement spécifique Revlimid (Lénalidomide) pour le traitement d un syndrome myélodysplastique avec une délétion du chromosome 5 (del5q ) Traitement des formes avancées Autres traitements médicamenteux: Revlimid (Lénalidomide) Vidaza (Azacitidine) Chimiothérapie intensive Chimiothérapie faiblement dosée Greffe de cellules souches allogéniques Une greffe de cellules souches allogéniques consiste à transmettre les cellules souches de la moelle osseuse (précurseurs) d un donneur à un receveur, le donneur et le receveur étant deux personnes distinctes. Le donneur, qu il soit ou non un membre de la famille, est une personne dont les caractéristiques tissulaires correspondent le plus possible à celles du receveur (donneur compatible). La greffe est la seule forme de traitement offrant la possibilité d une guérison. Son succès dépend non seulement de l adéquation des cellules du donneur avec celles du receveur mais aussi de l état de santé général du patient, qui doit être aussi bon que possible et pas trop agé.

10 Transfusions sanguines: effets de l érythropoïétine (EPO) sur les globules rouges Traitement par Exjade (déférasirox) lors de transfusions sanguines régulières En raison du faible nombre de globules rouges dans le sang, les patients atteints de syndrome myélodysplasique sont fréquemment amenées à recevoir des transfusions sanguines. À chaque transfusion, l organisme reçoit un apport de 200 à 250 mg de fer. Or, le corps n est pas en mesure d éliminer, de lui-même, le fer en excès, de sorte que celui-ci s accumule dans différents tissus. Étant donné qu une surcharge en fer nuit au cœur, au foie et aux glandes, la concentration en fer dans le corps doit être réduite à l aide d un traitement par chélation du fer. Moelle osseuse Représentation symbolique Production de globules rouges dans la moelle osseuse et libération des globules rouges dans la circulation sanguine EPO L érythropoïétine (EPO) est une hormone synthétisée par les reins qui stimule la production et la maturation des globules rouges dans la moelle osseuse. L EPO est utilisé en médecine pour traiter l anémie de l insuffisance rénale. En cas d anémie dans le syndrome myélodysplasiques (SMD) de fortes doses d EPO injectées sous la peau permettent d augmenter la production de globules rouges et de diminuer voire de se passer de transfusions sanguines. Vu que l EPO est efficace également chez les sujets sains pour augmenter le nombre de globules rouges au-dessus de la normale, il existe un mésusage d EPO à des fins de dopage dans les sports d endurance. Rein Globules rouges Plus les globules rouges présents dans le corps sont nombreux, plus la quantité d oxygène qu ils peuvent fixer et transporter via la circulation sanguine jusqu aux organes et tissus est importante. Lorsque le sang présente une teneur réduite en oxygène (anémie), ce déficit est enregistré par les capteurs d oxygène situés dans les reins, et la production d EPO est stimulée. Excès en fer Traitement avec chélateur Équilibre en fer Absorption de fer supplémentaire grâce à des transfusions de globules rouges Fe ++ Fe ++ Avec le temps, les quantités de sang transfusées apportent au corps plus de fer qu il ne peut assimiler ou éliminer. Un grave excès en fer en est la conséquence. Chélateur Taux de fer normal Fe ++ Fe ++ Absorption de fer Élimination de fer Fer Chélate Élimination du corps Un excès en fer doit être traité pour éviter d endommager lourdement des organes comme le foie, le cœur et les glandes. Le traitement par chélation du fer permet de faire diminuer le taux de fer présent dans le corps. Fe ++ Fe ++ Absorption de fer Fe ++ Fe ++ Fe ++ Fe ++ = fer dans le sérum sanguin Fe ++ Élimination de fer La fixation du fer par le chélateur mène à l élimination du fer en excès, et l équilibre en fer dans le sang peut de nouveau être rétabli.

11 Traitement par Revlimid (Lénalidomide) dans un SMD del5q Moelle osseuse Traitement par Revlimid Chromosome Elimination des cellules malade dans une anormales avec une délétion 5 cellule anormale sur le chromosome 5 5 Chromosome 5 dans une cellule saine Beaucoup de précurseurs de la moelle osseuse comportent des chromosomes avec une délétion sur le chromosome 5 (del5q ) (cellules anormales qui ont remplacé les précurseurs normaux). La maturation des cellules sanguines saines est perturbée car les cellules anormales avec une délétion sur le chromosome 5 n arrivent pas à les fabriquer correctement. La moelle osseuse ne comporte plus que quelques cellules comportant des chromosomes avec une délétion sur le chromosome 5 (del5q ). Maturation des cellules sanguines saines Le fonctionnement du médicament Revlimid n est pas encore complètement éclairci. En fonction de différentes durées de traitement, les cellules de moelle osseuse contenant la délétion du chromosome 5 (del5q ) disparaissent, et un nombre suffisant de précurseurs de cellules sanguines saines est à nouveau produit. Formule sanguine Anémie Répartition normale des cellules sanguines Représentation symbolique Blaste avec délétion sur le chromosome 5 Granulocyte Plaquette normale Plaquette anormale Globule rouge Lymphocyte

12 Traitement par Vidaza (Azacitidine) Situation en cas de SMD Situation avec un traitement avec Vidaza En cas d un SMD la cellule anormale produit trop d un certain composé (groupe méthyle) qui se fixe sur l ADN et bloque la production de protéines essentielles au fonctionnement de la cellule (la cellule est anormale car certaines machines de l usine sont arrêtées). ADN Le Vidaza est une molécule très proche de celles formant l ADN mais qui ne permet pas au composé fabriqué en excès (groupe méthyle) par la cellule anormale de se fixer sur l ADN et de bloquer les machines de l usine. Les machines de l usine peuvent alors se remettre en route et permettent à la cellule de redevenir normale. Lors d un traitement par Vidaza, la molécule est incorporée à l ADN et le groupe méthyle (CH3) ne peut plus se fixer sur l ADN. Incorporation d un groupe méthyle (CH3) Gros plan de la structure ADN OFF Cellules sanguines anormales Représentation symbolique ON Normalisation des cellules sanguines Pour que le Vidaza s intègre dans l ADN de la cellule, celle-ci doit se multiplier. C est pourquoi un traitement continu avec le Vidaza est nécessaire car chaque fois que la cellule se divise, Vidaza va pouvoir s intégrer dans son ADN diminuant ainsi petit à petit le nombre de cellules anormales. C est pour cette raison qu il faut attendre parfois plus de six mois avant d obtenir un bon résultat avec ce traitement.

13 Exemples de scores pronostiques Le traitement du SMD est adapté selon le profil de risque du patient. A cet effet, on utilise le score pronostique IPSS (International Prognostic Scoring System), l IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System), ainsi que le WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System). Ces scores pronostiques permettent d évaluer si la maladie est à un stade précoce ou avancé et d évaluer les risques de transformation en leucémie aiguë. IPSS (International Prognostic Scoring System) Score Part de blastes dans la moelle osseuse (%) 0 à 4 5 à à à 29 Nombre de lignées cellulaires avec valeur réduite 1 0 à 1 2 à 3 Groupes à risque cytogénétique 2 faible moyen élevé 1 Plaquettes < /µl, hémoglobine < 10 g/l, neutrophile < 1.500/µl 2 Groupes à risque cytogénétique: risque faible: formule chromosomique normale, 5q moins, 20q moins, moins Y risque élevé: modifications chromosomiques complexes (> 3 anomalies), défauts du chromosome 7 risque moyen (intermédiaire): toutes les autres anomalies De plus, l âge du patient et les comorbidités (la présence d un ou de plusieurs troubles associés à un trouble ou une maladie primaire) éventuelles peuvent influencer sensiblement l évolution de la maladie. Groupe à risque Score additionnel Risque faible 0 Risque intermédiaire (moyen) à 1 Risque intermédiaire (moyen) à 2 Risque élevé > 2.5

14 IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) Score Groupe à risque cytogénétique Très faible faible moyen élevé très élevé Part de blastes dans la moelle osseuse (%) 2 > 2 à < 5 5 à 10 > 10 Hémoglobine (g/dl) 10 8 à < 10 < 8 Plaquettes (x 10 9 /l) à < 100 < 50 Neutrophile (ANC, x 10 9 /l) 0.8 < 0.8 Groupes de risque cytogénétiques Très faible Modifications cytogénétiques Simple: Y, del (11q) Faible Caryotype normal Simple: del (5q), del (12p), del (20q) Double: del (5q) incl. Moyen Simple: del (7q), +8, +19, i (17q), tous les autres clones indépendants Double: Tous les autres Élevé Simple: 7, inv (3) / t (3q) / del (3q) Double: 7 / del (7q) incl. Complexe: 3 modifications Très élevé Complexe: > 3 modifications Groupe à risque IPSS-R Risque très faible 1.5 Score additionnel del = délétion inv = inversion t = translocation Risque faible > 1.5 à 3 Risque moyen > 3 à 4.5 Risque élevé > 4.5 à 6 Risque très élevé > 6

15 WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System) Score Catégorie de l OMS RA/RARS/5q RCMD/RCMD-RS RAEB I RAEB II Caryotype 1 faible moyen élevé - Besoin transfusionnel 2 non oui Caryotype: favorable: normal, -Y, 5q minus, 20q minus défavorable: anomalies complexes ( 3 anomalies) ou du chromosome 7 intermédiaire: autres anomalies caryotypiques 2 La dépendance transfusionnelle se définit comme 1 transfusion d érythrocytes (globules rouges) toutes les 8 semaines pendant 4 mois Catégorie de l OMS: 5q = délétion isolée du chromosome 5q (syndrome 5q) RA = anémie réfractaire RARS = anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne RCMD = cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée RCMD-RS = cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée et sidéroblastes en couronne RAEB-1 = anémie réfractaire avec excès de blastes 1 RAEB-2 = anémie réfractaire avec excès de blastes 2 Groupe de risque Score additionnel Risque très faible 0 Risque faible 1 Risque intermédiaire 2 Risque élevé 3 4 Risque très élevé 5 6

16 Première page de couverture: cellules sanguines de patients souffrant d un syndrome myélodysplasique. Dernière page de garde: cellules sanguines de sujets sains. Vous pouvez également télécharger ce livre de présentation pour une discussion sur le syndrome myélodysplasique sous format PDF à l adresse: La publication de cette brochure a été créée avec un soutiens inconditionelle de Celgene GmbH et Novartis (25732/ ) Celgene and Novartis Corporation. All rights reserved. VID_1202_f