Le lysosome. Lysosome : organite complémentaire du Golgi, et du Réticulum Endoplasmique dont il est issu.

Transcription

1 Le lysosome Lysosome : organite complémentaire du Golgi, et du Réticulum Endoplasmique dont il est issu. Son milieu est le siège de la dégradation des substances complexes, en substances élémentaires, par des enzymes spécialisées.

2 Maladie de Pompe Glycogénose de type 2 (GSD 2) Déficit en Maltase Acide

3 Généralités 1932 : J.C. Pompe (Pays-Bas) Maladie génétique Autosomique récessive (Chr 17) 1/40000 Déficit Alpha 1-4 Glucosidase ou Maltase Acide d où accumulation de glycogène enzyme lysosomale

4 Cytoplasme Lysosome Glycogène n+1 Transporteur du glycogène Maladie de Pompe Glucose-1-P Glucose-1-P Glycogen Glycogène GAA X Glucose Glycogène n Glucose-6-P Pyruvate Lactate Glucose Noyau

5 Surcharge en glycogène

6 Spectre clinique : 2 formes cliniques Forme précoce Formes tardives

7 Forme précoce de la maladie de Pompe Hypotonie marquée Cardiomégalie Macroglossie

8 Survie dans la forme précoce de la maladie de Pompe Age médian au décès : 8,7 mois Survie à 12 mois : 25,7 % Survie à 18 mois : 12,3 % Kishnani et al. J Pediatr 2006; 148:671-6

9 Forme tardive de la maladie de Pompe Myopathie des ceintures - Atrophie des muscles para-spinaux - Décollement des omoplates - Aspect pseudohypertrophique des mollets Atteinte respiratoire précoce par atteinte diaphragmatique.

10 Signes cliniques - Diagnostic clinique Neuro-musculaire Faiblesse musculaire progressive des ceintures, MI>MS Douleurs lombaires Intolérance à l exercice Anomalies musculosquelettiques secondaires (contractures, ostéoporose, lordose, scoliose) Pulmonaire Infections pulmonaires à répétition Insuffisance respiratoire, orthopnée, apnée du sommeil Détresse respiratoire Somnolence Céphalées matinales Gastro-intestinal Retard pondéral Diarrhées Hépatomégalie Cardiaque Cardiomégalie (formes juvéniles) Cérébro-vasculaire Anévrisme Atteintes du tronc basilaire

11 Age au diagnostic 54 patients néerlandais 189 patients (collection bibliographique Hagemans et al. Brain 2005, 128: Winkel LPF J Neurol 2005: 252 :

12 Atteintes Musculaires Atteintes Respiratoires Atteintes Gastrointestinales Atteintes Cardiaques Phénotype Avant 1 an GAA<1% Forme précoce Hypotonie +++ Macroglossie Infections respiratoires fréquentes Décès par insuffisance cardiorespiratoire Déglutition difficile Hépatomégalie Splénomégalie Cardiomégalie Cardiomyopathie De 2 à 70 ans GAA>1% Formes tardives Hypotonie Déficit des ceintures pelviennes et scapulaires: atteinte proximale Trouble de la marche Intolérance à l effort Lordose/ scoliose, douleurs Infections respiratoires fréquentes Insuffisance respiratoire, Apnée du sommeil, dyspnée, somnolence, orthopnée Hépatomégalie Diarrhées invalidantes Rares ou formes juvéniles

13 Phénotype De 2 à 70 ans GAA>1% Formes tardives Atteintes Musculaires Atteintes Respiratoires Atteintes Gastrointestinales Atteintes Cardiaques Hypotonie Déficit des ceintures pelviennes et scapulaires: atteinte proximale Trouble de la marche Intolérance à l effort Lordose/ scoliose, douleurs Infections respiratoires fréquentes Insuffisance respiratoire, Apnée du sommeil, dyspnée, somnolence, orthopnée Hépatomégalie Diarrhées invalidantes Rares ou formes juvéniles

14 Symptômes de la forme tardive Winkel LPF J Neurol 2005: 252 :

15 Symptômes de la forme tardive Winkel LPF J Neurol 2005: 252 :

16 Source: Hagemans et al. Brain 2005, 128:

17 Diagnostic de confirmation Dosage de l activité α glucosidase acide Muscle (biopsie) Fibroblastes Lymphocytes Guthrie Anatomo-pathologie : coloration PAS sur biopsie musculaire Attention : 30% de faux négatifs Génotypage Diagnostic prénatal

18 MYOZYME Traitement Alglucosidase alpha : AMM européenne en mars 2006 AMM US en avril 2006 Traitement IV d une perfusion toutes les deux semaines de rhgaa Posologie 20 mg/kg

19 Efficacité du traitement sur les formes tardives (Winkel et al., Ann Neurol 2004) Inclusion N=3 Début des symptômes : 6 mois, 10 et 7 ans Début du traitement : 11, 16 et 32 ans Tous en fauteuil, 2 ventilés, dont 1 partiellement Après 3 années de traitement par Myozyme TM Un patient a recouvré la marche Les deux autres améliorent leur motricité (mais toujours au fauteuil) Les 2 patients ventilés améliorent leur CVF (mais toujours ventilés)