HYPERPROLACTINEMIE. Lorraine MAITROT-MANTELET

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1 HYPERPROLACTINEMIE Lorraine MAITROT-MANTELET Colloque CORATA 15 mai 2014 Unité de Gynécologie Endocrinienne (Pr Gompel) Hôpital Port-Royal

2 PLAN Physiopathologie de la Prolactine (PRL) Indications cliniques du dosage de PRL Diagnostic étiologique Prise en charge thérapeutique En pratique pour le biologiste Cas cliniques

3 Quelques chiffres HyperPRL : situation fréquente 0,4% des adultes Etiologies : - 1/3 cas: origine médicamenteuse - 15% des cas: microadénome hypophysaire - 20% des cas: grossesse débutante Une femme sur 1000 présente un microadénome à PRL En cas de bilan de troubles du cycle, on retrouve une hyperprl : - 8% des oligospanioménorrhées - 23% des aménorrhées Dosage de PRL : 85ème acte de biologie remboursé, tests en 2011 (CNAM)

4 Données physiopathologiques PRL= hormone polypeptidique de 199AA (PM=23kDa) - Gène unique sur le chromosome 6 - Structure tridimensionnelle Sécrétion par les cellules lactotropes de l antehypophyse

5 Données physiopathologiques Régulation inhibitrice prédominante - Contrôle inhibiteur permanent de la dopamine hypothalamique - Mais aussi Facteurs stimulateurs: TRH, estradiol - Rétrocontrôle négatif de la PRL sur : - sa propre sécrétion par l hypophyse - la sécrétion pulsatile du GnRH par l hypothalamus

6 Données physiopathologiques PROLACTINE TRH Dopamine GABA Somatostatine œstrogènes

7 Données physiopathologiques Action directe de la PRL par fixation sur son récepteur : - Tissus cibles : sein, hypophyse, foie, rein, prostate Deux rôles physiologiques de la PRL - Développement de la glande mammaire - Préparation de la lactation pendant la grossesse puis stimulation Concentration x 5 à 20 en fin de grossesse

8 Données physiopathologiques 3 formes circulantes de PRL Forme monomérique - PM= 23 kda - Forme principale, > 70% - Bioactive Forme homo-dimérique «big prolactine» - PM= 50kDa - <20% - Bioactivité douteuse Forme hétéro-dimérique «big-big PRL» ou «macroprl» - Molécule de PRL+ autoac (IgG) - PM= 150 kda - < 10% - pas d effet in vivo

9 Données physiopathologiques M. Roger

10 Indications du dosage de PRL Devant des symptômes d hyperprolactinémie Devant un syndrôme tumoral hypophysaire Dans le cadre du bilan d une pathologie hypophysaire

11 Indications du dosage de PRL Devant des symptômes d hyperprolactinémie Chez la femme: Avant la ménopause: - Troubles du cycle (aménorrhée secondaire, oligospanioménorrhée) / infertilité - Galactorrhée (rarement isolée) - Signes de carence oestrogénique (baisse de la libido, sécheresse des muqueuses, ostéopénie) Après la ménopause: - Peu de signes fonctionnels Chez l homme : - Troubles de la fonction sexuelle: baisse de la libido, dysérection - Gynécomastie, plus rarement galactorrhée

12 Indications du dosage de PRL Devant des symptômes évoquant un processus tumoral hypophysaire Céphalées d origine hypophysaire -Prédominance frontale -Non pulsatiles -Pas de corrélation entre intensité et volume de la tumeur Troubles visuels en rapport avec une compression du chiasma optique -Hémianopsie bitemporale -Révélation tardive

13 Indications du dosage de PRL Dans le bilan d une pathologie hypophysaire Sécrétion de PRL par la tumeur elle-même: prolactinome -Microadénome à PRL -Macroadénome à PRL -Adénome à sécrétion mixte (le plus souvent PRL/GH) HyperPRL dite de déconnexion par compression tumorale de la tige pituitaire

14 Diagnostic étiologique de l hyperprl Démarche diagnostique : Penser en premier aux causes physiologiques: grossesse, allaitement Toujours éliminer une origine médicamenteuse Pathologies générales - Hypothyroïdie périphérique (dosage de TSH) - Insuffisance rénale ou hépatique (ionogramme sanguin, crétatinine, bilan hépatique) Lésion tumorale hypothalamo-hypophysaire => faire une IRM hypophysaire Cas particulier de la «macroprolactinémie» Syndrôme des ovaires polykystiques (diagnostic d élimination)

15 Diagnostic étiologique de l hyperprl Prises médicamenteuses Consensus d experts de la SFE, 2008.

16 Diagnostic étiologique de l hyperprl Origine tumorale ou lésionnelle hypothalamo-hypophysaire Sécrétion de PRL par la tumeur elle-même: prolactinome - Microadénome à PRL (diamètre<10mm, PRL<100ng/ml) - Macroadénome à PRL (diamètre 10mm, PRL>200ng/ml) - Adénome à sécrétion mixte (le plus souvent PRL/GH) HyperPRL dite de déconnexion par compression tumorale de la tige pituitaire - Macroadénome sécrétant non lactotrope ou non fonctionnel (gonadotrope) - Tumeur cérébrale: méningiome, craniopharyngiome - Sarcoidose/histiocytose (infiltration de la tige pituitaire ) - Section de la tige hypothalamo-hypophysaire ( traumatisme crânien, chirurgie, radiothérapie)

17 Coupe coronale IRM en T1 avec injection de contraste. Microadénome hypophysaire à prolactine, paramédian droit, apparaissant en isosignal par comparaison avec l antéhypophyse et la tige pituitaire en hypersignal.

18 Diagnostic étiologique de l hyperprl Origine tumorale ou lésionnelle hypothalamo-hypophysaire Sécrétion de PRL par la tumeur elle-même: prolactinome - Microadénome à PRL (diamètre<10mm, PRL<100ng/ml) - Macroadénome à PRL (diamètre 10mm, PRL>200ng/ml) - Adénome à sécrétion mixte (le plus souvent PRL/GH) HyperPRL dite de déconnexion par compression tumorale de la tige pituitaire - Macroadénome sécrétant non lactotrope ou non fonctionnel (gonadotrope) - Tumeur cérébrale: méningiome, craniopharyngiome - Sarcoïdose/histiocytose (infiltration de la tige pituitaire) - Section de la tige hypothalamo-hypophysaire ( traumatisme crânien, chirurgie, radiothérapie)

19 Coupe coronale IRM en T1 avec injection de contraste. Macroadénome hypophysaire envahissant le sinus caverneux droit. Noter que la prise de contraste par l adénome est moindre que celle de l hypophyse et de la tige pituitaire complètement refoulées vers la gauche.

20 Diagnostic étiologique de l hyperprl Origine tumorale ou lésionnelle hypothalamo-hypophysaire Sécrétion de PRL par la tumeur elle-même: prolactinome - Microadénome à PRL (diamètre<10mm, PRL<100ng/ml) - Macroadénome à PRL (diamètre 10mm, PRL>200ng/ml) - Adénome à sécrétion mixte (le plus souvent PRL/GH) HyperPRL dite de déconnexion par compression tumorale de la tige pituitaire - Macroadénome sécrétant non lactotrope ou non fonctionnel (gonadotrope) - Tumeur cérébrale: méningiome, craniopharyngiome - Sarcoïdose/histiocytose (infiltration de la tige pituitaire ) - Section de la tige hypothalamo-hypophysaire ( traumatisme crânien, chirurgie, radiothérapie)

21 Diagnostic étiologique de l hyperprl Cas particulier de la «macroprolactinémie» Situation artéfactuelle: prédominance de formes lourdes circulantes de PRL non bioactives Quand y penser : - HyperPRL sans retentissement sur la fonction gonadique - HyperPRL avec troubles du cycle pouvant s expliquer par une autre cause - HyperPRL sans étiologie - Discordance dans la réponse au traitement - Grosses variations d un dosage à l autre chez un même patient Comment la dépister? Méthode de référence : Chromatographie de filtration sur gel (longue, coûteuse, laboratoires spécialisés) Alternative: Précipitation au polyéthylène glycol (PEG)

22 Diagnostic étiologique de l hyperprl Exemples de chromatographie de la PRL sérique, Dr N. Lahlou

23 Diagnostic étiologique de l hyperprl Syndrôme des ovaires polykystiques Mécanisme: hyperoestrogénie relative Diagnostic d élimination, surtout si PRL > 2x normale Ne permet pas de surseoir à l IRM hypophysaire

24 Diagnostic biologique d une hyperprl Valeurs de références: - Chez la femme : 6 à 30ng/ml ou 127 à 636mUI/l Conversion: 1ng=21,2mUI/l - Chez l homme : 4 à 20ng/ml ou 85 à 424 mui/l Principe du dosage de la PRL: test sandwich immunométrique (ELISA)

25 Diagnostic biologique d une hyperprl Test sandwich immunométrique (ELISA): Situations artéfactuelles: En cas de grand excès de la substance à doser, les Ac sont saturés: => résultat faussement abaissé: «effet crochet» -Y penser en cas de discordance entre volumineuse lésion hypophysaire et taux faible de PRL -Demander un dosage après dilution du sérum à tester (au 1/100 e ) En cas d Ac hétérophiles présents dans le sérum à tester: -Ac humains anti-immunoglobulines animales (murines) utilisées dans les trousses de dosage -Liaison des Ac de dosage par les Ac hétérophiles => Résultats faussement positifs Cas de la Macroprolactine

26 Diagnostic biologique d une hyperprl Place des test dynamiques de stimulation de la PRL (TRH ou metoclopramide): -Jamais en première intention -Seulement en cas d IRM douteuse (adénome à PRL ou lésion non sécrétante) -Interprétation: - une stimulation insuffisante (<100%) suggère un microprolactinome - une réponse stimulative normale évoque une lésion non sécrétante

27 Diagnostic biologique d une hyperprl Conditions du recueil: -Jeûne inutile -Pas d influence de l horaire du prélèvement -Pas d influence du jour du cycle menstruel -Conditions de repos souhaitables mais pose d un cathéter et prélèvements multiples inutiles Nécessité de contrôle du dosage par un deuxième prélèvement: -Si PRL< 5 X Nle sur un 1er dosage, après avoir éliminé prise médicamenteuse et grossesse -Dans un autre laboratoire (trousse de dosage différente) pour éliminer un artéfact de dosage

28 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Traitement des prolactinomes: En 1 ère intention: traitement médicamenteux par agoniste dopaminergique - Bromocriptine (Parlodel ), quinalogide (Noprolac ), cabergoline (Dostinex ) - Objectifs: traitement de l hypogonadisme, action anti-tumorale - Effets secondaires: digestifs, somnolence, hypotension orthostatique - Normalisation de la PRL en quelques semaines à plusieurs mois Indications du traitement chirurgical - Résistance au traitement médical - intolérance au traitement médical - Sécrétion mixte

29 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Hyperprolactinémie médicamenteuse - Agonistes dopaminergiques souvent inefficaces voire dangereux - Si possible, interrompre le médicament en cause et le remplacer par une substance non hyperprl - Sinon, traitement symptomatique de l hypooestrogénie: ttt oestrogénique ou oestroprogestatif ( à visée substitutive/contraceptive) Macroprolactinémie - Pas de traitement Hypothyroïdie: opothérapie substitutive

30 Cas clinique n 1 Madame L, âgée de 28 ans, présente une infertilité primaire du couple depuis 2 ans. G0P0, P=60kg, T=1m75, Tabac=0. Pas d antécédent familial, médical ni chirurgical. Dans le cadre du bilan féminin, un dosage de PRL a été prescrit en raison d une galactorrhée; le taux est à 42 ng/ml. Quels éléments faut-il préciser à l interrogatoire? Autres signes cliniques d hyperprl: irrégularité des cycles, éventuelles céphalées Prise d éventuels traitements hyperprolactinémiants Signes évoquant une hypothyroïdie Date des dernières règles (notion de retard) Résultats du reste du bilan d infertilité.

31 Cas clinique n 1 Elle ne présente pas de céphalée. Elle a des cycles réguliers. Elle a réalisé un test de grossesse qui est négatif, sa TSH est normale. Elle ne prend aucun traitement. Le reste du bilan d infertilité est normal du côté feminin et retrouve une oligo-asthénospermie du côté masculin. Que faut-il faire en première intention? Contrôler le dosage de PRL dans un autre laboratoire. Le contrôle du dosage retrouve un taux toujours modérément élevé à 39 ng/ml. Que proposez-vous? Recherche d une macroprolactinémie car : pas de retentissement de l hyperprl sur la fonction gonadique pas d étiologie retrouvée

32 Cas clinique n 1 Prolactine immunoréactive à peine élevée mais le monomère ne représente que 17,16 ng/ml, ce qui est strictement normal.

33 Cas clinique n 1 Si cette patiente avait présenté une spanioménorrhée avec des cycles de 45 jours, quelle aurait-été votre attitude? Réalisation d une IRM hypophysaire de principe à la recherche d un microadénome à PRL En cas d IRM hypophysaire normale, à quelle pathologie faudrait-il penser? SOPK Spanioménorrhée HyperPRL modérée Mais diagnostic d élimination

34 Cas clinique n 2 Une femme âgée de 25 ans présente une hyperprl à 60 ng/ml. Le dosage de PRL a été prescrit dans le cadre du bilan d une lésion hypophysaire de 18 mm de découverte fortuite (imagerie cérébrale dans un contexte d AVP). L hypothèse d un macroadénome à PRL a été évoquée. Etes-vous d accord avec cette hypothèse diagnostique? Discordance entre le taux modérément élevé de PRL et la taille de l adénome qui sont en général bien corrélés en cas de prolactinome Quelles sont les hypothèses possibles? Lésion hypophysaire sécrétante non lactotrope ou non sécrétante avec compression de la tige pituitaire: hyperprl de déconnexion Présence d un effet crochet

35 Cas clinique n 2 L IRM hypophysaire a été relue et il s agissait en réalité d un kyste de la poche de Rathke. = résidu embryologique secondaire à la formation de l hypophyse, pouvant être à l origine d une hyperprolactinémie modérée par syndrome de déconnexion de tige. Ils sont classiquement dans la loge sellaire, en position médiane en coupe axiale, entre l anté et la post-hypophyse Quelles explorations complémentaires faut-il réaliser? Bilan des autres axes hypophysaires (corticotrope, thyréotrope, gonadotrope, somatotrope) à la recherche d insuffisance de sécrétion.

36 Conclusion HyperPRL= situation fréquente Toujours confirmer dosage élevé <5xNle dans un autre laboratoire Toujours penser à la grossesse et aux médicaments Connaître les symptômes et circonstances ayant motivé le dosage Savoir évoquer la possibilité d une macroprolactinémie Nécessité d un dialogue entre cliniciens et biologistes: confrontation critique du dosage aux données cliniques et à l imagerie

37 Pour en savoir plus Brue T, Delemer B, et les membres du groupe de travail de la SFE pour le consensus sur les hyperprolactinémies. Ann Endocrinol 2007; 68: e8-e14. C. Coussieu. Prolactine: pièges et difficultés pour le laboratoire. Revue francophone des laboratoires n 414: N. Lahlou, M. Roger. Les formes moléculaires de la prolactine circulante. Implications pratiques. Actualités en endocrinologie pédiatrique. 2002; I. Youssef. Hyperprolactinaemia: role of the laboratory in management and education. The Biomedical Scientist 2012; April,