Les principaux modes de transmission des maladies génétiques et comment les identifier.

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1 Les principaux modes de transmission des maladies génétiques et comment les identifier. Une maladie est-elle d'origine génétique? Quel(s) gène(s) en est responsable? Pour le savoir, il faut étudier la façon dont se transmet la maladie. Cette recherche s'apparente à un véritable travail d'enquête! Les premières questions à se poser sont : les familles d'un individu atteint comptent-elles toujours d'autres membres atteints? Les symptômes et leur âge d'apparition sont-ils variables au sein d'une même famille? Hommes et femmes sont-ils également atteints? La maladie saute-t-elle une génération? 1 Nous allons décrire la plupart des types de transmission possibles et étudier quelques exemples. Vous trouverez une liste de définitions utiles pages suivantes. Avant chaque enquête : établir l'arbre généalogique Afin d'étudier la transmission d'une maladie au sein d'une famille, on construit un arbre généalogique. Pour chacun des différents membres de la famille, on représente ses liens de parenté avec les autres, et on précise leur sexe, leur statut vis-à-vis de la maladie (sain ou atteint) et d'autres détails si nécessaire. Ainsi on pourra préciser s'il est décédé (on ne peut donc plus lui faire de prélèvement biologique), si une union est consanguine, etc. Quelques symboles utilisés dans les arbres généalogiques (consanguins) 1 Et aussi bien sûr pour exclure ou confirmer la piste d'une maladie due à l'environnement : les personnes atteintes vivent-elles ou travaillent-elles dans des environnements où elles sont exposées à des agents chimiques, infectieux, à des radiations,? Tous Chercheurs Tél : Inmed Fax : Parc scientifique de Luminy mail : mathieu@inmed.univ-mrs.fr Marseille cedex 09

2 Quelques définitions Allèle : Une des versions d'un gène portée par l'un des deux chromosomes. Les différents allèles d'un gène se différencient par leur séquence d'adn. Par exemple, pour la couleur des yeux, il existe les allèles "bleu", "vert", "marron". Autosomique : se dit d'un chromosome non sexuel (1 à 22 chez l'homme). Les chromosomes sexuels humains, c'est-à-dire ceux qui déterminent le sexe de l'enfant, sont le X et le Y. XX correspond à une fille, et XY, à un garçon. Gène modificateur : gène qui module l activité d un autre gène, en aggravant ou en allégeant son effet. Prenons le cas d un cancer héréditaire, la polypose adénomateuse, qui est causé par une mutation du gène APC. Un autre gène, Pla2g2a, modifie (améliore) l effet délétère de cette mutation. Suivant la version (l allèle) de Pla2g2a que possèdent des souris dont le gène APC est muté, elles développeront moins de tumeurs, ou à un âge plus tardif. La recherche de gènes modificateurs semblables chez l homme serait donc très utile! Malheureusement, elle est très difficile, et de plus les résultats obtenus chez la souris ne s extrapolent pas toujours à l homme : les humains possèdent aussi un gène Pla2g2a mais il ne modifie pas l effet d APC On connaît très peu de gènes modificateurs des myopathies, mais il en existe certainement : c est une grande piste de recherche pour les années à venir. Hétérozygote : un individu est hétérozygote pour un gène donné s il possède deux allèles différents de ce gène sur ses 2 chromosomes correspondants. Par exemple, quelqu un qui a un gène DYT1 (codant pour la torsine) muté et un gène DYT1 non muté sur ses 2 chromosomes est hétérozygote pour le gène DYT1. Contraire : hétérozygote. Homozygote : un individu est homozygote pour un gène donné s il possède le même allèle (la même version) de ce gène sur ses 2 chromosomes correspondants. Contraire : homozygote. Modificateur : voir gène modificateur Pénétrance : pourcentage des personnes possédant un gène défectueux qui développeront une maladie au cours de leur vie, ou avant un âge donné. Par exemple, si la pénétrance d une maladie génétique est de 70%, une personne ayant un gène muté développera cette maladie dans 70% des cas. Les maladies génétiques présentant une pénétrance variable sont nombreuses et les raisons en sont souvent inconnues! La pénétrance peut être variable suivant le symptôme examiné. Par exemple, l'analyse d'une famille atteinte d'un syndrome rénal dominant lié à l'x (syndrome d'alport lié à une léiomyomatose) a fait apparaître pour la néphropathie une pénétrance de 100% chez les hommes et de 80% chez les femmes, mais pour la léiomyomatose une pénétrance de 100% pour les hommes et les femmes. Polymorphisme de l'adn : mutation qui est répandue au sein d'une population. Ainsi, lorsqu'on trouve une mutation chez un individu, il peut s'agir soit d'un polymorphisme naturel sans conséquence (fréquent dans la population), soit d'une mutation (en général rare) faisant courir un risque de maladie. Par exemple, le groupe sanguin A, B ou O correspond à un polymorphisme du gène correspondant. 2

3 La transmission des chromosomes (et donc des gènes) des parents aux enfants. Nous possédons tous 23 paires de chromosomes dans chacune de nos cellules (sauf les cellules sexuelles qui n'ont que 23 chromosomes). Pour simplifier, nous étudierons comment un seul chromosome, le chromosome 3, est transmis des parents aux enfants. On dit "le" chromosome 3 ou "le" chromosome 18, mais bien sûr dans la population, il existe des milliers de versions, toutes légèrement différentes, de chaque chromosome, sinon nous serions tous identiques. Les deux chromosomes d une même paire sont dits homologues. Dans le dessin ci-dessous, nous avons représenté les deux chromosomes du père et les deux chromosomes de la mère. Lors de la fécondation, le père et la mère transmettent chacun seulement un de leurs deux chromosomes 3, au hasard. L'enfant possèdera donc forcément un chromosome 3 de son père et un chromosome 3 de sa mère, mais il est impossible de prévoir laquelle des 4 combinaisons! Bien entendu, avec 23 chromosomes, il y a des millions de combinaisons différentes : c'est la loterie de l'hérédité. La loterie de l'hérédité : transmission d'un chromosome (le 3) des parents à l'enfant Notes : - L'enfant partage la moitié de ses chromosomes avec son père et sa mère. - Deux frères et sœurs partagent en moyenne le quart de leurs chromosomes entre eux. NB : en pratique c'est un peu plus compliqué que cela car les chromosomes de chaque parent s'échangent des petits bouts (on appelle ça la "recombinaison") mais nous n'en parlerons pas plus en détail. 3

4 Maladies génétiques héréditaires Pour simplifier, on se limitera aux maladies monogéniques, càd causées par un défaut dans un seul gène. On distingue plusieurs cas suivant que le défaut génétique est situé : - sur un chromosome non sexuel ("autosomique" : chromosome 1 à 22) - sur un chromosome sexuel (X ou Y) - sur un chromosome mitochondrial Nous nous intéresserons seulement aux deux premier cas, pour lequel il existe deux grands modes de transmission : Maladie dominante Maladie causée par un défaut génétique tel qu'il suffit de recevoir un chromosome porteur de l'anomalie pour être malade. Maladie récessive Maladie qui ne peut pas apparaître si l individu a un chromosome porteur de l'anomalie génétique et un chromosome homologue sain. Au niveau moléculaire, pourquoi une anomalie génétique cause-t-elle une maladie récessive ou dominante? En général, une mutation qui rend une protéine inactive ou provoque sa perte causera une maladie récessive, car si l'autre chromosome est normal, une protéine active continuera à être fabriquée à partir de ce chromosome. Par contre, une mutation qui cause la fabrication d'une protéine toxique causera en général une maladie dominante (voir schéma page suivante). Par contre, attention! La réciproque n'est pas vraie : une maladie dominante n'est pas toujours causée par une mutation "toxique", ni une maladie récessive par une mutation "inactivante". 2 2 Si vous voulez comprendre pourquoi (facultatif), prenons l'exemple d'une protéine pour laquelle une perte d'activité de seulement 20% est fatale à la cellule. Une mutation "inactivante" présente sur un seul des deux chromosomes réduira l'activité de cette protéine dans la cellule de moitié (50%) et tuera donc la cellule. Autrement dit, si une personne a cette mutation même sur un seul chromosome, elle sera malade : il s'agit d'une maladie dominante, causée par une mutation "inactivante". 4

5 Exemple de mutations causant une mutation récessive ou dominante A A. Un gène produit une protéine normale. B. Une mutation de ce gène produit une protéine toxique. C. Une mutation de ce gène produit une protéine inactive. C1) la mutation est présente sur un seul chromosome C2) la mutation est présente sur les 2 chromosomes. B C 1) 2) 5

6 Défaut génétique autosomique (situé sur l'un des chromosomes non sexuels (1 à 22)) Maladie dominante autosomique Exemple : chorée de Huntington A/a A/a A/a A : gène normal a : gène muté A/a A/a Observation : les hommes et les femmes sont malades. La maladie ne saute pas de génération. Environ la moitié des enfants sont malades. Conclusions : il s'agit probablement d'une maladie dominante. Caractéristiques - Dans une fratrie, les deux sexes sont touchés dans une proportion égale - Tout enfant atteint a un parent atteint (de qui il a hérité le chromosome défectueux) - La probabilité pour qu'un parent atteint transmette la maladie à son enfant est de ½ Autres maladies autosomiques dominantes : paraplésie spastique héréditaire (maladie de Strumpell-Lorrain) de type SPG4 ou SPG6, dystonie primaire généralisée (type DYT1), polykystose autosomique dominante, hypercholestérolémie familiale, polypose adénomateuse familiale liée au gène APC, myopathie de Steinert, etc. 6

7 Maladie récessive autosomique Exemple : transmission de la mucoviscidose Observation (pour commencer, ne regardez pas les indications A/a) : les deux grands-parents sont sains et une de leur 4 enfants est atteinte. La maladie est présente chez le petit-fils à gauche mais pas chez ses parents. Il y a un garçon et une fille atteinte. Conclusions : il ne s'agit pas d'une maladie dominante car dans ce type de maladie, tout enfant atteint a un parent atteint. Il ne peut pas s'agir d'une maladie récessive liée à l'x (non traitée dans ce fascicule) car seuls les garçons en sont atteints. Il s'agit donc d'une maladie récessive autosomique. NB : il pourrait aussi s agir d une maladie causée par une mutation spontanée, mais si la maladie est rare, il est très improbable qu elle soit apparue simultanément chez deux membres d une même famille. Reconstitution des allèles (a ou A) du gène de la mucoviscidose : les deux grands-parents sont forcément A/a puisqu'ils ont un enfant atteint et qu'ils ne sont pas malades. Les individus atteints sont forcément a/a. Enfin, les membres de la famille non atteints peuvent être A/a (porteurs sains) ou (non porteur, non malade). Caractéristiques - Dans une fratrie, les deux sexes sont touchés dans une proportion égale - La maladie peut sauter des générations : un enfant peut être atteint alors que ses parents sont sains (mais porteurs chacun d'un gène muté : ils sont dit "porteurs sains"). - Lorsque qu'un enfant est malade, la probabilité qu'une nouvelle grossesse conduise à un enfant malade est de ¼. Autres maladies autosomiques récessives : paraplésie spastique héréditaire (maladie de Strumpell-Lorrain) de type SPG7, polykystose autosomique récessive, albinisme, anémie falciforme, phénylcétonurie, Dystrophie musculaire d Émery-Dreifuss type 3, etc 7

8 B) Défaut génétique situé sur un chromosome sexuel (le X, en général) La grande majorité des défauts de ce type sont situés sur le chromosome X, car le chromosome Y ne contient que très peu de gènes. Les concepts de maladie dominante et de maladie récessive restent toujours valables mais leur mode de transmission change (le sexe de l'individu porteur de l'anomalie devient primordial). Maladie dominante liée à l'x Dans le cas d'une maladie dominante liée à l'x, on désigne par X* le chromosome porteur de la mutation. Les hommes atteints sont forcément de type X*/Y. Les femmes atteintes peuvent être du type X*/X ou X*/X* Exemple : transmission du syndrome de l'x fragile. (2 types différents d'arbres généalogiques) (1) (2) Observations : (1) Le père est porteur de la mutation. Il l'a transmise à toutes ses filles, ses fils sonts sains. (2) la grand-mère est porteuse de la mutation. Elle a donné naissance pour moitié à des enfants sains et pour moitié à des enfants malades (un garçon, et une fille). Conclusions : Il s'agit probablement d'une maladie dominante puisque tout enfant atteint a un parent atteint. Elle se transmet différemment suivant que le père ou la mère soit malade : il s'agit donc d'une maladie transmis par les chromosomes sexuels, très probablement le X puisque un défaut au sein du Y ne cause que très peu de maladies. Caractéristiques - En moyenne la moitié des enfants d'un parent atteint sont atteints. - Seules les filles d'un père atteint seront malades, alors que les garçons ou les filles d'une femme atteinte peuvent être atteints. Autre maladie dominante liée à l'x : rachitisme non traitable par la vitamine D, syndrome associant un syndrome d'alport et une léiomyomatose diffuse. 8

9 Maladie récessive liée à l'x Exemple : transmission de l'hémophilie Observations : seuls les hommes sont atteints. La maladie peut sauter des générations. Conclusions : il s'agit d'une maladie récessive (puisqu'elle peut sauter des générations), liée à l'x (une maladie autosomique apparaîtrait aussi chez les femmes). La reine Victoria était porteuse saine de la mutation (puisque certaines de ses filles, porteuses saines, transmettent la maladie). Caractéristiques - Seuls les hommes sont malades. - Une femme porteuse saine transmet la maladie à la moitié de ses fils en moyenne mais à aucune de ses filles. En moyenne la moitié de celles-ci sont porteuses saines. - Un homme malade ne transmet la maladie à aucun de ses fils ni de ses filles mais toutes celles-ci sont porteuses saines. Autres maladies récessives liées à l'x : paraplésie spastique héréditaire (maladie de Strumpell- Lorrain) de type SPG1, daltonisme, myopathie de Duchenne, 80% des formes de syndrome d'alport (les autres sont soit autosomiques récessives, soit autosomiques dominantes). 9

10 Transmission des maladies génétiques autosomiques (défaut situé sur un chromosome non sexuel) Maladie dominante Cas où un seul parent est porteur sain Cas où les deux parents sont porteurs sains Maladie récessive

11 B) défaut situé sur le chromosome sexuel X Cas où la mère est malade Cas où le père est malade Maladie dominante liée à l'x Cas où la mère est porteuse saine Cas où le père est malade Maladie récessive liée à l'x