La toxicité des antibiotiques [1, 2, 3, 4] Introduction

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1 Introduction [1, 2, 3, 4] Les antibiotiques sont des médicaments antibactériens d'origine naturelle, produits à partir des champignons ou des bactéries ou obtenus par synthèse ou semi-synthèse. Ils ont en principe une toxicité sélective, c'est à dire qu'ils sont toxiques pour les bactéries mais non pour l'organisme; ce qui malheureusement n'est pas toujours vrai. Contrairement à ce que l on pourrait penser, la mise sur le marché d un nouvel antibiotique est rarement retardée pour un problème de toxicité ou d effet indésirable. Une enquête réalisée entre 1964 et 1985 dans sept laboratoires pharmaceutiques britanniques a montré que les causes principales d arrêt de développement sont liées à un manque d efficacité ou à des problèmes pharmacocinétiques. D ailleurs, le nombre de patients inclus dans les études cliniques de phase I à III, est notoirement insuffisant pour mettre en évidence de tels effets (il faut en effet patients pour observer un effet dont l incidence est de 0,01 % et pour une incidence de 0,001 %). Il est donc illusoire d espérer connaître toute la toxicité d un nouvel antibiotique avant sa mise sur le marché. En 1992, la témafloxacine était retirée du marché six mois après sa commercialisation, en raison de la survenue du «syndrome de la témafloxacine» caractérisé par une défaillance rénale et hépatique, une hémolyse et un trouble de la coagulation. Trois ans après, la sparfloxacine voyait ses indications se limiter à cause d une phototoxicité particulièrement sévère. 1

2 Plus tard, la trovafloxacine, mise sur le marché en décembre 1997, était retirée du marché en juin 1999 en raison d hépatites cytoytiques mortelles. Enfin, la grépafloxacine, enregistrée en novembre 1997, était retirée du marché en octobre 1999 par la firme exploitante en raison d un allongement de l espace QT à l origine de 7 décès en Allemagne. Plusieurs molécules antibiotiques sont donc retirées du marché pour des effets indésirables certes souvent très grave, voire mortels, mais dont la fréquence de survenue est de plus en plus rare. De ce fait, il est impératif de rester vigilant et de continuer à surveiller la tolérance de ces molécules dans le long terme. Ce travail a donc pour but de faire la synthèse de ces effets rapportés par la littérature pendant ces dernières années, il va nous permettre d aborder la discussion -toujours ouverte- sur l intolérance des antibiotiques, ses manifestations cliniques et ses facteurs de risques, et ce en fonction des différents systèmes d organe atteints. 2

3 I. Rappels historiques [5, 6, 7,8] On ne peut évoquer la découverte des antibiotiques sans cité Alexander Flemming. En 1929, ce chercheur anglais découvre par hasard un principe actif capable d inhiber la croissance bactérienne. Une de ses boites de pétri contenant une souche de staphylococus aureus est contaminé accidentellement par un champignon appelé Penicillium notatum. Il observe que la bactérie est absente à l endroit où se trouve la moisissure. Il nomme alors cette substance «pénicilline». Cependant cette découverte restera longtemps dans l ombre, Flemming ne parvenant pas à isoler l antibiotique. Pourtant, Flemming n est pas le premier à avoir «inventé» la pénicilline. En effet, en 1897, Ernest Duchesne, médecin français, soutient dans l indifférence générale une thèse intitulée «Contribution à l étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes» Il a découvert que Penicillium glaucum était capable d inhiber la croissance de certains micro-organismes. Ce n est qu à la fin des années 30 qu Howard Florey, biochimiste à l Université d Oxford, entreprend avec son équipe d essayer de purifier ce qui n est encore qu un réactif de laboratoire. Avec le soutient de la fondation Rockefeller, Howard Florey et Ernst Chain entament des travaux qui les mèneront à isoler, en 1939, une protéine aux propriétés étonnantes : la pénicilline G. Poussés par l urgence médicale et sanitaire engendrée par le début de la deuxième guerre mondiale, ils adaptent rapidement cette substance afin de l utilisation chez l homme. 3

4 C est ainsi que le 12 février 1941, il y a juste 66 ans, un agent de police d Oxford victime d une septicémie fut le premier patient traité par la pénicilline. Malheureusement, l antibiotique vient à manquer et le patient décède. En effet, la production du principe actif est problématique. Il faudra attendre 1942 pour que la puissance américaine et les besoins de la guerre permettent de produire l antibiotique à l échelle industrielle. La commercialisation de la pénicilline ne débutera qu en 1944, aux Etats Unis. L âge d or des antibiotiques a duré un demi-siècle. Jusqu en 1990, la recherche a produit un très grand nombre de nouveaux antibiotiques. Les sulfamides avaient précédé la pénicilline, puis il y eut la streptomycine, en1947 le chloramphénicol et un an plus tard l oxytétracycline qui furent les premiers antibiotiques à large spectre. Puis vinrent la polymyxine, l érythromycine, l isoniazide, la vancomycine, la rifampicine, l acide nalidixique, et bien d autres. Au début des années soixante, plus des trois quarts des familles d antibiotiques d aujourd hui avaient déjà un ou plusieurs représentants. II. Définition [9] Les antibiotiques sont des substances naturelles produites par des bactéries du sol et certains champignons qui, à faibles concentrations, agissent sur d autres bactéries sans être toxique pour l homme. Ils peuvent aussi être obtenus par synthèse chimique totale ou partielle. 4

5 Chaque antibiotique possède un mode d action spécifique. En fonction de leur concentration et du temps de contact avec les bactéries, ils peuvent tuer les bactéries «effet bactéricide» ou ralentir leur croissance «effet bactériostatique». III. Critères de choix d'un antibiotique Le choix de l antibiotique occupe une place importante dans le traitement et la guérison de la maladie infectieuse. De ce fait, un certain nombre de critères doit être connu par les praticiens afin de guider ce bon choix. 1. Critères bactériologiques 1.1 Détermination de la bactérie en cause [10] Le choix d'un antibactérien suppose avant tout de connaître l'agent infectieux causal. Malheureusement, en pratique, on doit le plus souvent décider d'un traitement trop rapide (sans examen microbiologique préalable) pour identifier le germe en cause ; dans ce cas, un diagnostic clinique précis permet de présumer l'étiologie la plus probable de certaines infections communautaires. Le diagnostic microbiologique demeure obligatoire lorsque l infection est sévère, le sujet est fragile (immunodéprimé...), les germes responsables sont variés ou de sensibilité inconstante aux antibiotiques. 1.2 Détermination de la sensibilité [11] Le choix de l'antibiotique dépend ensuite de la sensibilité de la bactérie en cause. En effet, les différentes espèces bactériennes sont classées en trois catégories vis-à-vis d un antibiotique: 5

6 sensible : la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d un traitement par voie systémique avec la posologie recommandée ; intermédiaire : le succès thérapeutique est imprévisible ; résistante : forte probabilité d échec thérapeutique, quel que soit le type de traitement. L antibiogramme bactériostatique réalisé de façon courante par la méthode des disques ou par automates permet cette évaluation. Dans certains cas cependant, la détermination de la CMI peut être nécessaire. 2. Critère pharmacocinétique [11] L antibiotique doit à l évidence pénétrer au mieux sur le site que l on souhaite atteindre. Absorption et diffusion : La connaissance de critères d'absorption et de diffusion permet le choix d'un antibiotique efficace au niveau même du site de l'infection. Les sites les plus difficiles d'accès pour les antibiotiques sont le LCR, l'os, la prostate et les milieux oculaires. Demi-vie sérique : La demi-vie sérique de l'antibiotique choisi doit être connue du praticien, car elle permet de préciser l'intervalle d'administration de l'antibiotique. 6

7 Elimination : L élimination est urinaire et/ou biliaire, sous forme métabolisée ou non. Il convient, dans la mesure du possible, d éviter les antibiotiques à métabolisme hépatique chez les insuffisants hépatocellulaires, car l adaptation posologique ne peut être qu empirique. En revanche, en cas d insuffisance rénale, on peut utiliser des antibiotiques à métabolisme hépatique sans modifier la posologie ou adapter à la clairance rénale du patient. 3. Critère toxicologique [12] Il est important de tenir compte de la toxicité de l antibiotique choisi et des facteurs de risque présents chez un patient soit à un moment précis de son existence (âge, grossesse) soit de façon quasi permanente (allergie, par exemple) ainsi que du (des) traitement(s) associé(s). La connaissance de ces éléments permet d établir ainsi le rapport bénéfice/risque et d éviter qu une prescription ne se complique d une réaction néfaste pouvant être grave, voire menacer la vie du patient. 4. Critère économique [10] A efficacité et tolérance égales, le choix de l antibiotique sera porté sur le moins coûteux. 5. Critère écologique [13] Il faudra enfin tenir compte de l impact écologique de la prescription. En effet, l antibiotique choisi ne sera pas uniquement actif sur le germe en cause dans la manifestation clinique : les autres germes non pathogènes de 7

8 l organisme pâtiront de cette prescription et risqueront d être à l origine de complications (comme la colite pseudomembraneuse), mais aussi de l apparition d une diminution de sensibilité, voire d une résistance (comme les pneumocoques ou Escherichia coli). Il faudra donc essayer d utiliser la molécule dont le spectre est le plus étroit possible. IV. Classification des antibiotiques Les antibiotiques peuvent être classés selon leur structure chimique, leur activité et leur propriété pharmacologique, ou comme suit, leur mécanisme d action. Figure 1 : Schéma d une bactérie à Gram positif (gauche) et à Gram négatif (droite) avec les mécanismes d action des principales familles d antibiotiques. EP : espace périplasmique ; ME :membrane externe ; MC : membrane cytoplasmique ; PG : peptidoglycane. [5] 8

9 Tout en adoptant la classification des antibiotiques, nous étudierons également le mécanisme d'action ainsi que le spectre d'action des différents antibiotiques. 1. Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi cellulaire Trois classes d antibiotiques sont concernées : les glycopeptides et la fosfomycine. bêtalactamines, les 1.1. Les bétalactamines [14, 15, 16, 17, 18, 19] La famille des bêtalactamines comporte de nombreuses molécules bactéricides dont les particularités communes sont de posséder un noyau bêtalactame et un mode d action identique en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane. On en distingue quatre grands groupes. a. Les pénicillines - les Pénicillines naturelles du groupe G et V: leur spectre est étroit et limité aux bactéries Gram positif et les cocci à gram négatif à l exception des bactéries productrices de bêtalactamases. - les pénicillines du groupe A ou aminopénicillines: Amoxicilline, Ampicilline et dérivés : se caractérisent par une activité antibactérienne élargie (entérobactéries comme Escherichia Coli, Salmonella sp, Shigella sp et Proteus mirabilis), mais des résistances acquises fréquentes sont décrites. - les Pénicillines du groupe M : ce sont des pénicillines antistaphylococciques. Elles résistent en effet à l enzyme pénicillinase sécrétée par les staphylocoques. 9

10 - Carboxypenicillines : carbenicilline, ticarcilline. Leur spectre antibactérien comprend les cocci Gram + et Gram - (Neisseria et Haemophilus non producteur de beta lactamases). - Ureidopénicilline : mezlocilline, azlocilline, piperacilline actives sur Pseudomonas aeruginosa. b. Les céphalosporines : elles sont classées par génération - Céphalosporines de première génération (C1G) : C1G à administration parentérale : Céfalotine, Céfazoline, Céfacétrile, céfalopirine, céfaloridine. C1G à administration per os : céfadrine, Céfadroxil, Céfalexine, Céfaclor, Céfatrizine. Elles ont un spectre étroit limité aux coques à Gram positif et quelques bacilles à Gram négatif. Elles sont dégradées par l enzyme céphalosporinase sécrétée par les bacilles à Gram négatif. - Céphalosporines de 2ème génération (C2G): Céfoxitine Céfamandole Céfotiam céfuroxime 10

11 Leur spectre est identique à celui des C1G, mais elles possèdent une résistance supérieure aux enzymes céphalosporinases des bacilles à Gram négatif. - Céphalosporines de 3ème génération (C3G): Céfotaxime Céftizoxime Céftriaxone Céfménoxine Céfotiam Ceftazidime Céfopérazone Cefixime Leur résistance vis à vis des céphalosporines est encore accrue. Elles ont une meilleure activité sur les souches sensibles (la concentration minimale inhibitrice est très basse). c. Carbapénèmes : Imipénème, méropénème. Leur spectre est large et recouvre celui de l ampicilline, avec quelques souches de Pseudomonas et des entérobactéries plus nombreuses. d.les monobactams : Aztreonam Ils sont actifs uniquement sur les bacilles à Gram négatif. 11

12 e. Les inhibiteurs des béta-lactamases Acide clavulanique, Sulbactam et Tazobactam : ils sont dépourvus d activité antibactérienne propre mais ils élargissent le spectre d activité de la béta lactamine à laquelle ils sont associés Glycopeptides [20] La vancomycine et la teicoplanine : Ces deux molécules n'agissent que sur les bactéries à Gram positif en inhibant la synthèse du peptidoglycane donc de la croissance bactérienne La Fosfomycine [14, 15] La Fosfomycine est un antibiotique naturel à large spectre. Elle agit à la phase la plus précoce de la synthèse du peptidoglycane et doit pénétrer à l intérieur de la cellule pour être active 2. Antibiotiques inhibant la synthèse protéique 2.1. Les Aminosides ou Aminoglycosides Gentamycine Streptomycine Kanamycine Tobramycine Amikacine Nétilmicine Spectiomycine [15, 20,21] 12

13 Ce sont des antibiotiques bactéricides à large spectre. Les streptocoques et les listeria sont peu sensibles, et les bactéries anaérobies sont résistantes. Ils agissent en perturbant la synthèse des protéines au niveau de la fraction 30S du ribosome Les Macrolides et apparentés [15, 20, 22] -Les macrolides vrais : Erythromycine Azithromycine Spiramycine Oléandomycine Midécamycine Iosamycine -Les Lincosamides : Lincomycine Clindamycine -Les streptogamines ou synergistines : Virginiamycine pristinamycine Ce sont des antibiotiques bactériostatiques qui agissent en inhibant la synthèse des protéines au niveau de la sous unité 50S des ribosomes. 13

14 Les Macrolides ont un spectre relativement étroit limité aux germes suivants: bactéries à Gram positif et coques à Gram négatif. Legionelle, Chlamydia, Mycoplasme. Les lincosamides sont inactifs sur les Neisseria (gonocoques et méningocoques) et les entérocoques, mais sont actifs sur les staphylocoques et les anaérobies stricts. Les synergistines sont essentiellement antistaphylococciques les Tétracyclines [15, 20, 23] Cyclines naturelles : Chlortetracycline Tétracycline base Cyclines semi-synthétiques : Oxytétracycline Doxycycline Minocycline Les tétracyclines sont bactériostatiques, agissent en inhibant la synthèse des protéines au niveau de la sous unité 30 S du ribosome. Ils ont un spectre très large (nombreuses espèces Gram positif et négatif, chlamydia, mycoplasmes). 14

15 2.4. Les phénicolés [14,20] Représentés par chloramphénicol et thiamphénicol, ce sont des antibiotiques bactériostatiques qui agissent en se fixant sur la sous-unité 50 S du ribosome. Leur spectre d'activité est très large englobant les bacilles à Gram positif, les bacilles à Gram négatif, les cocci à Gram positif et les cocci à Gram négatif Acide fusidique [14,20] L acide fusidique inhibe la synthèse protéique en stoppant l incorporation de nouveaux acides aminés dans la chaîne peptidique en cours de formation. C est un antibiotique antistaphylococcique majeur. Il est actif sur les staphylocoques Méti S et Méti R. 3. Antibiotiques inhibant la synthèse ou le fonctionnement de l ADN: 3.1. Les Quinolones [15, 20, 24] Quinolones de la première génération (quinolones non fluorées) : Acide nalidixique Acide pipémidique fluméquine Quinolones de deuxième génération (fluoroquinolones): Norfloxacine 15

16 Ofloxacine Ciprofloxacine Elles agissent en bloquant la synthèse de l ADN. Elles sont bactéricides (toutefois, à des doses plus élevées, on observe paradoxalement un effet bactériostatique). Les quinolones de 1ère génération ont à peu près le même spectre d'activité dirigé essentiellement contre les bactéries à Gram négatif excepté Pseudomonas spp. Les fluoroquinolones ont un spectre élargi, on retrouve les bactéries à Gram négatif, les cocci à Gram positif dont l activité est 100 à 1000 fois plus élevée que celles des quinolones de 1ère génération. L ofloxacine et la Ciprofloxacine ont une activité sur Mycobacterium tuberculosis Les Rifamycines : rifamycine SV, rifampicine [15,20] Les rifamycines agissent en bloquant la transcription par inhibition de l'arn polymérase. La rifamycine SV est active sur les bactéries à Gram positifs et les coques à Gram négatif. La rifampicine a un spectre plus large, puisqu elle englobe aussi quelques bactéries à Gram négatif (Brucella, Legionella, bactéroïde). De plus, elle agit fortement sur le bacille de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). 16

17 3.3. Les nitro-imidazolés [15,16] Métronidazole, Secnidazole, Ornidazole, Tinidazole Les nitro-imidazolés ont leur groupement nitro (NO 2 ) réduit par les systèmes transporteurs intracytoplasmiques des bactéries sensibles. Les dérivés réduits diffusent vers l ADN bactérien, l oxydent et provoquent des coupures des brins d ADN provoquant ainsi la mort de la bactérie. Le spectre est donc étroit, limité aux bactéries anaérobies à Gram négatif non sporulées. Les bactéries anaérobies à Gram positif sont peu sensibles en dehors des Clostridium Les Nitrofuranes [15,20] Nitrofuranes à visée intestinale : Nifuroxazine Nitrofurane à visée urinaire : Nitrofurantoïne Les nitrofuranes agissent en perturbant la réplication de l'adn. Ils ont un spectre large mais restent inactifs sur Pseudomonas aeruginosa, les proteus, les serratia et les acinetobacter Les sulfamides et associations [15, 20,25] Les sulfamides : sulfadiazine Sulfaméthoxydiazine 17

18 Sulfaméthoxazole Sulfaguanidine Ils inhibent la synthèse des folates (acide folique) au niveau des bactéries. Les bactéries ne peuvent capter l acide folique exogène, elles doivent donc le fabriquer. Grâce aux sulfamides, rendant impossible cette synthèse, les bactéries ne peuvent plus synthétiser les acides nucléiques et ne peuvent pas se reproduire. Les sulfamides ont un effet bactériostatique. Ils ont un spectre large, malgré la résistance naturelle de certaines bactéries (Lactobacilles, Pseudomonas aeroginosa). Leur spectre inclut des bactéries à Gram positif et à Gram négatifs et certains parasites. Les sulfamides associés : Il s agit de l association d un sulfamide avec le triméthoprime (ou avec pyriméthamine). Cette association permet une meilleure synergie et surtout un effet bactéricide. Ils ont un spectre large (sauf Pseudomonas et anaérobies). 4. Antibiotiques entraînant la destruction de la membrane cytoplasmique 4.1. Les polymyxines [20] Ils Agissent au niveau de la membrane cytoplasmique bactérienne entraînant l'éclatement de la bactérie. Antibiotiques bactéricides à spectre étroit. Ils agissent sur les entérobactéries et le vibrion Cholerae sauf Proteus, Serratia, Providencia. 18

19 5. Les antituberculeux [15] 5.1. L isoniazide C est un antituberculeux majeur, bactéricide et agissant sur les BK (Bacille de Koch) intra et extracellulaires La rifampicine C est un antituberculeux majeur, actif sur les BK intra et extracellulaires La streptomycine C est un antituberculeux bactéricide qui n agit que sur les BK extracellulaires Le pyrazinamide C est un antituberculeux bactéricide qui n agit que sur les BK intracellulaires L éthambutol C est un antituberculeux bactériostatique qui agit sur les BK intra et extracellulaires. V. Indication de l antibiothérapie 1. Indications à titre curatif La prescription d antibiotiques doit être un acte mûrement réfléchi et non pas décidé systématiquement devant tout état fébrile. En effet tous les états 19

20 fébriles ne sont pas de nature infectieuse et toutes infections ne sont pas bactériennes. [26] D'une façon générale, l'antibiothérapie est indiquée lorsque des microorganismes naturellement pathogènes sont identifiés et persistent dans l'organisme. L'indication peut être dictée par des symptômes cliniques et le plus souvent les propositions de traitement antibiotique sont bien réglées. [27] 2. Indications à titre préventif : antibioprophylaxie [28] Le principe de l'antibioprophylaxie est de prévenir la survenue d'une maladie infectieuse, soit en éradiquant une population bactérienne potentiellement pathogène déjà présente dans l'organisme, soit en empêchant l'implantation d'une population bactérienne exogène. L'antibioprophylaxie s'applique à de nombreuses situations médicales et chirurgicales. Pour que l'indication soit reconnue et validée, elle doit avoir un bon rapport efficacité/risque à l'échelon individuel, et coût/efficacité à l'échelon collectif. Antibioprophylaxie chirurgicale Le risque infectieux postopératoire qui est une des complications majeures des gestes chirurgicaux a conduit, dans les années 1980, à mieux définir la place de l antibioprophylaxie en chirurgie. [29] Ce type d antibioprophylaxie, s'adresse essentiellement à la chirurgie propre et propre contaminée. Elle a pour objectif de s'opposer à la pénétration bactérienne exogène et/ou à la colonisation endogène au site opératoire au 20

21 moment de l'intervention. Elle vise principalement à réduire la taille de l'inoculum pour le rendre ou le maintenir accessible aux défenses naturelles. [27] Antibioprophylaxie médicale : [27] A l'opposé de l'antibioprophylaxie chirurgicale, dans l'antibioprophylaxie médicale, la cible microbiologique est parfaitement identifiée. L'antibioprophylaxie peut être primaire ou secondaire. La prophylaxie primaire s'adresse à des sujets non infectés, mais à très haut risque. Il peut s'agir de sujets «contact», comme les proches d'un individu traité pour méningite à méningocoques ou de sujets que leur déficience immunitaire rend particulièrement vulnérables à telle ou telle infection. La prophylaxie secondaire vise essentiellement à prévenir les récurrences. Effets indésirables de l antibioprophylaxie : [30] Les inconvénients potentiels de ce type de traitement sont de deux ordres : ceux de tout traitement médical prolongé: coût, difficultés de compliance, effets indésirables classiques ; ceux spécifiques de l antibiothérapie : l impact écologique. Dans l impact écologique de l antibiothérapie, deux types de phénomènes doivent être distingués : les modifications des flores physiologiques (digestive, respiratoire, génitale ) et la sélection de bactéries résistantes. Dans ce contexte, il est important de limiter la prescription d'une antibioprophylaxie aux strictes indications où celle-ci a fait la preuve de son efficacité. 21

22 VI. Stratégie des indications 1. La monothérapie La monothérapie à spectre étroit ou large compte de nombreuses indications, en pratique de ville comme à l hôpital. Elle sera d autant plus légitime que l on se trouve en situation d infection communautaire à germe connu ou probable, de sensibilité accessible a l antibiotique retenu et pour lequel l expérience clinique cautionne cette monothérapie. [31] 2. L association d antibiotiques Le choix d'une association d'antibiotiques doit rester l'exception et réservé aux patients hospitalisés. [10] Elle est nécessaire dans trois circonstances: [11] pour assurer certainement une bactéricidie lorsque l infection est jugée sévère ; pour diminuer le risque d émergence de mutants résistants ; pour élargir le spectre d activité lorsque, compte tenu des germes suspectés, il n est pas possible de trouver un seul antibiotique actif répondant aux critères souhaités. Cependant, l association d antibiotiques ne se résume pas à une simple addition, voire une amplification, des effets antibactériens de chacun des composants. En effet, associer des antibiotiques c est parfois : [31] aboutir à un échec par antagonisme d action ; 22

23 augmenter les risques d effets indésirables (tolérance, toxicité, interférence médicamenteuse, modification de l écologie bactérienne) ; augmenter le coût de l antibiothérapie. VII. Suivi et durée du traitement 1. Mise en route de l antibiothérapie [32] Dés la mise en route de l antibiothérapie, il faut définir les critères qui vont permettre d apprécier son efficacité. Ces critères sont essentiellement cliniques, pour les infections courantes (disparition des signes fonctionnels et généraux notamment de la fièvre en moins de 48 heures le plus souvent), mais aussi biologiques pour les infections sévères : les hémocultures doivent être négatives en moins de 48 heures, la culture du LCR en moins de 36 heures, une uroculture en moins de 24 heures. 2. Durée du traitement [26] Elle varie beaucoup en fonction de l infection traitée. Elle peut être brève dans les infections urinaires basses. Elle sera au contraire prolongée dans les pyélonéphrites, les endocardites et plus encore dans les infections osseuses. VIII. Les échecs de l antibiothérapie De nombreux travaux rapportent que les prescriptions antibiotiques sont inappropriées dans 20 à 50% des cas, en ville comme à l hôpital. [33] La liste des causes d échec est longue mais mérite d être systématiquement envisagée. 23

24 Echec d origine bactériologique : [31] Présomption bactériologique incorrecte. Erreur d identification bactérienne. Résistance initiale de la bactérie (tolérance bactérienne). Substitution de la flore en cours de traitement. Surinfection. persistance du même germe resté sensible (en cas de présence de corps étranger, foyer d accès difficile ). Rôle de la pathogénie indirecte. Mauvaise interprétation de l antibiogramme. Echec d origine pharmacologique : [31] Mauvaise compliance du patient (traitement non pris). Troubles digestifs au cours d un traitement oral (vomissements..). Mauvaise absorption ou résorption de l antibiotique. Sous-dosage thérapeutique (dose trop faible, trop espacées). Modifications pharmacocinétiques dues à la pathologie ou aux thérapeutiques associées. Accès veineux insuffisant. Absence de pénétration de l antibiotique in situ (conditions locales défavorables, ph, anaérobiose). Mauvaise coopération des globules blancs et des autres défenses immunitaires. Mauvaise pénétration dans les macrophages. Inactivation de l antibiotique avant son administration, interférences médicamenteuses 24

25 Remarque : Faux échecs [34] Les faux échecs peuvent être définis comme la persistance d un syndrome infectieux non imputable à un échec du traitement antibiotique. Ces causes, incluant l intolérance médicamenteuse ou une infection nosocomiale, doivent être évoquées systématiquement. IX. La résistance bactérienne [35, 36, 37, 38] Après l introduction des sulfamides et de la pénicilline il y a plus de 70 ans, le développement des antibiotiques a connu un essor spectaculaire pendant plus de 50ans, permettant aux cliniciens de disposer de molécules toujours plus efficaces. Ces progrès successifs avaient fait espérer l éradication du risque infectieux bactérien. Cet optimisme va rapidement être tempéré par l apparition de résistance des bactéries à ce nouvel environnement antibactérien avec des mécanismes d adaptation toujours plus subtiles. Une souche est dite résistante à un antibiotique si sa CMI est supérieure à la concentration sanguine maximale d antibiotique obtenue lors du traitement On distingue : Résistance naturelle : C'est une insensibilité aux antibiotiques, existant naturellement chez tous les membres d'un genre ou d'une espèce bactérienne. Elle fait, donc, partie du patrimoine génétique normal du germe. Résistance acquise : C'est l'acquisition de nouveaux gènes capables de rendre la bactérie insensible à un antibiotique ou à un groupe d antibiotiques. 25

26 1. Déterminisme génétique de la résistance acquise aux antibiotiques La résistance aux agents antimicrobiens est due soit à la modification de l information génétique «endogène» par mutation chromosomique, soit à l acquisition de matériel génétique «exogène» tels que les plasmides et/ou les transposons Les mutations chromosomiques Des mutations chromosomiques peuvent modifier les cibles des antibiotiques comme les transpeptidases, l'adn gyrase, les protéines ribosomales, l'arn polymérase, ou encore les porines. Ces mutations peuvent entraîner une modification de certaines structures cellulaires, par exemple de la paroi, ou de certaines fonctions, comme la perméabilité de la membrane externe L'acquisition de gènes de résistance L'information génétique est portée par des plasmides, transférables à d'autres bactéries par conjugaison, transduction ou transformation ; ou par des transposons qui sont des fragments d ADN "sauteurs" qui peuvent s'intégrer soit dans le chromosome soit dans des plasmides, en allant de l'un à l'autre. Cette résistance entraîne la synthèse par les bactéries réceptrices de ce matériel génétique de protéines nouvelles qui vont soit : modifier le système de transport de l antibiotique (efflux), inactiver l antibiotique (enzymes), modifier 26

27 la cible de l antibiotique, ou encore substituer une cible insensible à une cible sensible. 2. Mécanismes biochimiques de la résistance acquise aux antibiotiques Les conditions de l activité d un antibiotique peuvent être décrites de la manière suivante : l antibiotique doit pénétrer dans la cellule bactérienne, trouver la cible moléculaire de son action, y parvenir sous forme active et se maintenir en contact de la cible à une concentration suffisante pour inhiber l agent pathogène. Les mécanismes principaux qu utilisent les bactéries pour résister à l action d un antibiotique sont de quatre types : - Absence de pénétration de l antibiotique par diminution ou suppression de la perméabilité membranaire ou pariétale, interférence avec le transport de l antibiotique. - Altération de la cible moléculaire par modification du site de fixation ou dégradation enzymatique de la cible. - Une sortie excessive de l antibiotique hors de la bactérie ou efflux, ce qui entraîne une concentration insuffisante pour exercer une action sur la cible. - Modifications et inactivations enzymatiques de l antibiotique par des enzymes bactériennes. Plusieurs de ces mécanismes peuvent coexister chez la même bactérie, entraînant des multirésistances complexe et parfois difficiles à analyser. 27

28 3. Prophylaxie de la résistance [35] Plusieurs solutions ont été suggérées pour limiter la résistance de bactéries émergentes: réserver la prescription des antibiotiques aux seules infections bactériennes et donc réduire la consommation d antibiotiques de façon sensible. à efficacité égale sur une bactérie présumée, choisir l antibiotique qui a le spectre le plus étroit afin de respecter l écologie bactérienne et diminuer la pression de sélection. En effet, l antibiotique n est pas responsable de l apparition de la résistance, mais il sélectionne les bactéries résistantes en éliminant les espèces sensibles. Plus le spectre de l antibiotique est large, plus la place laissée libre aux bactéries résistantes à cet antibiotique est importante et facilite leur développement. utilisation de molécules rapidement bactéricides, notamment sur le pneumocoque dans les infections respiratoires. enfin, l utilisation de schémas thérapeutiques courts va dans le même sens tout en améliorant l observance. 28

29 Introduction [1, 39, 40, 41] Comme pour tout médicament actif, les antibiotiques sont susceptibles de provoquer des accidents plus ou moins importants. [1] Avant de les aborder il faut signaler que ces accidents sont classés, selon leur mécanisme et/ou leur prédictibilité, en accidents prévisibles ou imprévisibles. Les premiers découlent d'un effet pharmacodynamique autre que l'effet thérapeutique ou principal du médicament. Les seconds ne sont pas la conséquence d'un effet pharmacodynamique répertorié de la molécule. On peut les classer en effets allergiques, idiosyncrasie, manifestations d'expression différée et interférence avec les mécanismes de défense naturels. [39,40] Effets allergiques : Une sensibilisation immunologique antérieure déclenche une réaction d'expression variable (anaphylaxie, cytotoxicité) lors d'une nouvelle administration du médicament. Idiosyncrasie : Il s'agit d'une susceptibilité particulière d'un sujet donné vis-à-vis d'un médicament. Elle découle d'une particularité acquise (induction ou inhibition enzymatique hépatique) ou constitutionnelle (déficit enzymatique érythrocytaire, anomalies de certaines hydroxylases). Manifestations d'expression différée : 29

30 Il peut s'agir d'une toxicité cumulative ou d'une accumulation insidieuse, ou bien de réactions survenant ou s'exprimant parfois longtemps après l'exposition aux médicaments. Interférence avec les mécanismes de défense naturels : L'action des médicaments sur les mécanismes de défense non spécifiques peut entraîner des effets indésirables. C'est ainsi que les antibiotiques peuvent causer un développement excessif de la flore intestinale, avec des bactéries et champignons non physiologiques. La nature immuno-allergique des accidents des anti-infectieux est retrouvée ou suggérée dans un tiers des cas. Les autres mécanismes sont liés à un facteur intrinsèque préexistant tel qu une insuffisance rénale à une interaction médicamenteuse, ou encore à un facteur individuel prédisposant tel qu un déficit en glucose-6- phosphate déshydrogénase. [41] Parmi les nombreuses manifestations d organe ou de système observées, les atteintes du tractus gastro-intestinal (nausée vomissement diarrhées) et celle de la peau (exanthèmes et urticaires) sont les plus fréquentes. Ces réactions sont souvent d intensité et d aspect mineur, mais il faudra néanmoins savoir prévenir la transformation d un simple érythème cutané survenu au début du traitement en choc anaphylactique ou en syndrome de Lyell. De même, une banale diarrhée devra toujours être suspecte d annoncer une entérocolite pseudomembraneuse. Les autres accidents rencontrés siègent, par ordre de fréquence décroissante, au niveau des éléments figurés du sang, du rein, du foie et enfin de système nerveux central. [41] 30

31 A. Accidents allergiques Tous âges confondus, 10 à 20 % des sujets traités par des antibiotiques rapportent des réactions susceptibles d'évoquer une hypersensibilité à ces médicaments, les anti-infectieux les plus fréquemment accusés étant les bêtalactamines et les sulfamides. [1, 42, 43] Si les urticaires et éruptions maculo-papuleuses sont parmi les manifestations les plus nombreuses, les formes cliniques sont variées et des formes sévères anaphylactiques, toxidermiques graves et/ou systémiques existent et engagent le pronostic vital. [44] Les accidents cutanés de nature immuno-allergique seront uniquement cités dans cette partie, leurs détails seront développés dans le chapitre : «toxidermies» I. Manifestations cliniques et mécanisme d allergie aux antibiotiques [44, 45, 46, 47] Les manifestations allergiques aux antibiotiques sont multiples, allant d une simple urticaire au grand choc anaphylactique ou au décollement cutané, parfois mortels. Les mécanismes en cause sont variés et loin d être parfaitement élucidés. Lorsqu elles sont authentiquement liées à une allergie, les réactions de chronologie immédiate ou très accélérée, (réaction de type I, selon Gell et Coombs) sont le plus souvent dépendantes des immunoglobulines IgE. Quant aux réactions retardées (de type IV selon Gell et Coombs), elles impliquent une activation de lymphocytes T spécifiques et répondent à plusieurs mécanismes immunologiques (Tableau I). 31

32 Tableau I : Classification des réactions immunologiques provoquées par les antibiotiques [44] 1 sauf pour les réactions de type I 2 FcR : récepteur membranaire cellulaire pour les immunoglobulines 3 DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms 32

33 II. Démarche diagnostic [42, 44, 45, 47, 48, 49, 50] La première étape du diagnostic d une allergie est l interrogatoire. Il doit être minutieux, et s attacher à la description précise de la symptomatologie, de la chronologie des symptômes, des autres médicaments pris au moment de la réaction, des médicaments de même classe pris depuis, et des antécédents du patient. Après l interrogatoire, le diagnostic repose essentiellement sur les tests cutanés, et éventuellement sur des tests de réintroduction, les tests in vitro (dosage des IgE sériques spécifiques, tests d activation des basophiles sanguins et de libération des médiateurs) n ayant pas fait la preuve de leur valeur diagnostique ni prédictive. Trois types de tests cutanés peuvent être réalisés : [51] *Le patch test, encore appelé test épicutané : il s'agit de déposer une goutte de produit à tester dans une cupule en aluminium qui est appliquée sur la peau du dos ou au niveau des sites cutanés antérieurement atteints par la toxidermie. * Le prick test : une goutte de produit à tester est déposée directement sur la peau. Une petite perforation est réalisée à l'endroit du dépôt de la goutte. * L'intradermoréaction (IDR) : le médicament dilué (10-3 et 10-2 de la solution utilisée pour les pricks tests) est injecté dans le derme. Les prick tests et les IDR sont particulièrement importants pour les haptènes réactifs, afin de mettre en évidence le mécanisme dépendant des IgE. Ils sont classiquement réalisés 4 à 6 semaines après la réaction et en milieu 33

34 spécialisé car ils peuvent induire à eux seuls une réaction anaphylactique (observée pour les bétalactamines) [52]. Leur sensibilité et valeur prédictive varient selon les médicaments : d excellentes ou bonnes (pénicillines, céfalosporines, pristinamycine) à mauvaises ou inconnues (quinolones, macrolides). Lors des réactions retardées, des patchs tests avec le médicament suspecté peuvent être réalisés. Parfois, et parce que le médicament n est pas disponible sous la forme réactive adéquate (ce sont souvent des dérivés métaboliques du médicament qui sont immunogènes), seuls les tests réalistes de provocation permettent de porter le diagnostic. Ils sont réalisés à distance de l épisode (au moins un mois), utilisent le médicament et la voie d administration initiale en cause. Ils ne peuvent être réalisés que sous haute surveillance et donc uniquement dans certains centres spécialisés associés à un secteur de soins intensifs ou de réanimation. Généralement, Les diverses étapes amenant à un diagnostic de certitude peuvent être ainsi schématisées : présence d une histoire clinique compatible médicamenteuse; avec une allergie tests cutanés positifs et validés (un test de provocation ne sera pas réalisé ; c est le cas des pénicillines par exemple); tests de provocation positifs (réalisés uniquement pour les médicaments dont les tests cutanés sont négatifs et validés ou non validés ou impossibles et en l absence de contre indications). 34

35 III. Allergies aux bêtalactamines Les réactions allergiques aux bêtalactamines (BL) représentent la cause la plus fréquente d allergies médicamenteuses, compliquant près de 0,7 à 10 % des traitements par pénicillines. La pénicilline G a été longtemps considérée comme la BL la plus pourvoyeuse de réactions allergiques. Toutefois, des données récentes suggèrent que l amoxicilline est de plus en plus impliquée en raison de l inversion de la tendance de prescription en sa faveur. [44, 53] 1. Manifestations cliniques de l hypersensibilité aux bêtalactamines Les bêtalactamines sont capables d induire tous les types de réactions immunologiques de Gell et Coombs (Tableau I). [44, 53] La majorité des réactions présumées allergiques aux BL sont des réactions cutanées, les plus fréquemment rapportées étant les rashs maculo-papuleux (RMP), dans 2 à 9,5 % des traitements, notamment par l ampicilline ou l amoxicilline. Avec les éruptions plus ou moins bien identifiées, les RMP représentent ainsi près de 75 % des réactions présumées allergiques aux bêtalactamines. Viennent ensuite les réactions évoquant une hypersensibilité immédiate, avec, principalement, des urticaires et oedèmes de Quincke. Les réactions anaphylactiques généralisées sévères sont beaucoup plus rares, et les chocs anaphylactiques mortels exceptionnels [42]. On estime toutefois que le nombre des décès dus à des chocs anaphylactiques aux bêtalactamines est voisin de 500 par an aux États-Unis, et représente les trois quarts des chocs mortels d origine médicamenteuse. [2, 42, 47] 35

36 Les autres types de réactions (cytopénies sanguines, pseudo-maladies sériques, eczémas de contact ou par ingestion, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées et autres toxidermies potentiellement sévères) sont plus rarement rapportés. [42] 2. Déterminants antigéniques des bêtalactamines Les réactions immédiates et semi-retardées (accélérées) sont la conséquence clinique d'un mécanisme d'hypersensibilité nécessitant un premier contact avec l'allergène responsable d'une production d'anticorps spécifiques et d'une mémoire immunitaire. Une seconde rencontre avec l'allergène est à l'origine des manifestations cliniques [45,53]. La plupart des BL sont de faible poids moléculaire. A ce poids, la molécule n est pas immunogène. Pour qu une sensibilisation vis-à-vis de la molécule se produise, il faut qu elle se lie à une protéine porteuse. Les BL ont la possibilité, après l ouverture du cycle bêtalactame, de se conjuguer aux protéines, donnant ainsi naissance aux déterminants «majeurs» (benzyl-pénicilloyl ou céphalosporoyl), qui représentent plus de 90 % des métabolites des BL. L ouverture du noyau thiazolidique (pénicillines) ou des noyaux équivalents (céphalosporines et carbapénèmes) permet la formation des déterminants «mineurs» (pénicillamine ; acides pénaldique, pénicillénique, pénicillanique, [42, 45, 53, 54] etc.). Les déterminants antigéniques mineurs sont à l origine de réactions médiées par les IgE et seraient les principaux responsables d accidents allergiques sévères et immédiats. Les déterminants majeurs, quant à eux, sont responsables des réactions accélérées. [53] 36

37 Par ailleurs, il a été suggéré par des études récentes que les chaînes latérales sont tenues pour responsables d une grande fréquence de réactions d hypersensibilité aux BL. [53] 3. Les réactions croisées [42, 47,53] Les réactions croisées ont été notoirement décrites entre les différentes bêtalactamines (tableau II). Elles seraient secondaires à certaines homologies structurales entre différentes molécules. En effet, à côté du noyau bêtalactame, la chaîne latérale est commune pour certaines molécules. L hypersensibilité croisée entre les BL concerne, en général, les réactions immédiates médiées par les IgE. En effet, ce type d évènement risque d être plus grave avec éventuellement une mise en jeu du pronostic vital lors de l exposition à une molécule ayant un pouvoir antigénique similaire à celui du médicament initialement impliqué. Pour les réactions retardées, le risque de réaction croisée semble être moins important. 37

38 Tableau II : Réactivités croisées entre bêtalactamines [42] Bêtalactamine suspecte (DCI) Amoxicilline (péni A) Ampicilline (péni A) Aztréonam (monobactame) Bacampicilline Pénicilline G Cefaclor (C1G) Cefadroxil (C1G) Cefalexine (C1G) Bêtalactamines de même classe ampicilline, bacampicilline, pivampicilline, pénicilline G amoxicilline, bacampicilline, pivampicilline, pénicilline G amoxicilline, ampicilline, pivampicilline, pénicilline G oracilline, amoxicilline, ampicilline, bacampicilline, pivampicilline cefalexine, cefadroxil, cefradine cefaclor, cefalexine, cefradine cefaclor, cefadroxil, cefradine Bêtalactamines de classes différentes cefadroxyl, imipenem cefaclor, cefadroxil, cefalexine ceftazidime cefamandole, cefalotine, cefaloridine ampicilline amoxicilline, ampicilline, imipenem ampicilline Cefalotine (C1G) cefaloridine Pénicilline G, cefamandole, cefoxitine, cefotaxime Cefamandole (C2G) pénicilline G, cefaloridine, cefalotine, cefotetan 38

39 Cefotaxime (C3G) Cefotetan (C3G) Cefpodoxime (C3G) Cefradine (C1G) Ceftazidine (C3G) Ceftriaxone (C3G) Cefuroxime (C2G) Cloxacilline (pénicilline M) Imipenem (Carbapénème) cefpodoxime, ceftazidime, ceftriaxone cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime cefaclor, cefadroxil, cefalexine cefotaxime, cefpodoxime, ceftriaxone cefotaxime, cefpodoxime, ceftazidime Oxacilline cefalotine, cefoxitine, cefuroxime cefamandole aztréonam cefotaxime amoxicilline, cefadroxil Oracilline (péni V) Oxacilline (péni M) Pipéracilline (uréidopénicilline) Pivampicilline (péni A) Ticarcilline (carboxypénicilline) pénicilline G cloxacilline ticarcilline amoxicilline, ampicilline, bacampicilline, pénicilline G pipéracilline 39

40 IV Allergies aux sulfamides Les sulfamides antibactériens ont un noyau de base sulfanilamide et sont responsables de fréquentes réactions allergiques (10 % des traitements), le plus souvent cutanées retardées (après 1 à 3 semaines de traitement). L allergie au cotrimoxazole est beaucoup plus fréquente chez les patients VIH positifs (avec 50 à 80 % de réactions au cours du traitement des pneumocystoses et 10 à 30 % estimées au cours de leur prophylaxie) que chez les autres patients immunodéprimés (5 %), ou ceux dont le système immunitaire est normal (< 3 %) [44,55]. Les mécanismes de cette allergie ne sont que partiellement connus ; ils font intervenir des lymphocytes T CD8 activés et les métabolites réactifs de ces antibiotiques. La molécule non métabolisée est également capable d activer directement les lymphocytes T, sans digestion ni préparation immunologique préalables par les cellules présentatrices de l antigène. Les dérivés réactifs des sulfamides (principalement les métabolites hydroxylamines, pouvant non seulement se comporter comme des haptènes mais aussi moduler la réponse immune) seraient fabriqués en quantité plus importante chez les patients VIH positifs (du fait de la fréquence accrue du profil d acétylation lent, dérivant le métabolisme des sulfamides de l acétylation vers la voie des cytochromes P450 et de la myéloperoxydase) et moins efficacement détoxifiés (par déficit dans l activité de la glutathion-s-transférase). [44,54] La plupart de ces réactions sont modérées et limitées (éruptions cutanées, fébricules) tandis que les réactions hématologiques et hépatiques, les fièvres retardées et certaines autres réactions sévères (syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson) sont rares mais plus fréquentes chez ces patients [44]. Aucune 40

41 méthode de diagnostic in vivo ou in vitro n a été validée. Une induction de tolérance est en général réalisable (en cas de nécessité absolue et en l absence de lésions muqueuses et/ou bulleuses) et efficace chez la plupart (60 à 95 %) [47]. Les réactions croisées entre sulfamides (antibactériens, diurétiques et hypoglycémiants) ne semblent pas exister [44, 47]. V Allergies aux quinolones L allergie aux quinolones est considérée comme rare (0,1 à 2 % des traitements) mais son incidence est sous-estimée [56]. Les réactions observées sont évocatrices de mécanismes dépendants des IgE (urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique), et la présence d IgE spécifiques a récemment été démontrée dans une série italienne chez 54 % des patients testés [57]. Les autres réactions sont plus rares, mais de tout type [56] et notamment des exanthèmes maculopapuleux avec présence de lymphocytes T spécifiques [47, activés 58]. Aucune méthode de diagnostic in vitro disponible commercialement n a été validée. La pratique des tests cutanés et tests de provocation lorsque l indication de cet antibiotique est formelle reste de mise [59]. Des réactions croisées entre quinolones étant décrites, l éviction de l ensemble des quinolones s impose alors. Lorsque l indication est formelle (pour certaines mucoviscidoses notamment), une induction de tolérance peut être tentée et est efficace [44]. VI Allergies aux macrolides On rapporte peu de cas d allergie aux macrolides dans la littérature médicale, et l incidence de ce type de réaction semble être faible (moins de 3 %) 41

42 [60]. Les réactions allergiques rapportées, dues à l érythromycine, sont de type 1 ou de type 4. Le risque d allergie croisée entre macrolides est faible et de l ordre de moins de 10 % selon le petit nombre de cas évalués [61]. La télithromycine, seul représentant de la classe des kétolides, a une structure chimique semblable aux macrolides. La réaction allergique croisée entre les kétolides et les macrolides n a pas été investiguée. L administration de la télithromycine à un patient ayant une hypersensibilité à un macrolide demeure donc une contreindication [47]. VII Allergies aux autres antibiotiques Le risque de réactions immuno-allergiques anaphylactiques ou non avec d autres antibiotiques est toujours possible mais plus rare. La démarche diagnostique est stéréotypée et superposable à celle précédemment décrite. Les outils biologiques font également défaut. Cependant, un diagnostic de certitude ne s impose qu en cas d indication absolue de cet antibiotique, en l absence d alternative (éventualité rare). Dans certains de ces cas d ailleurs (vancomycine et antituberculeux notamment), des inductions de tolérance ont pu être réalisées avec succès [44]. Le cas de la vancomycine est lui même intéressant. Perfusée trop rapidement, elle induit par histaminolibération non spécifique et de façon quasi constante un érythème intense prurigineux, principalement de la partie supérieure du corps connu sous le terme anglo-saxon de red man syndrome. Des anaphylaxies IgE-dépendantes, démontrées par tests cutanés, ont été décrites [62]. Les réactions croisées à la teicoplanine ne sont pas constantes [44]. 42

43 La rifamycine SV utilisée localement a également fait l objet de publications d anaphylaxies [63]. Les aminosides sont de fréquents pourvoyeurs d allergies de type IV lorsqu ils sont utilisés en topiques. Des cas anaphylactiques ont également été décrits [44,64]. 43