UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ************************************* ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT

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1 1 UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ************************************* ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine générale Présentée et soutenue publiquement le / / A CRETEIL (PARIS XII) Par MERRET Laurent Né le 8 juillet 1974 à Colombes TITRE : Interprétation des hyperferritinémies à l heure du diagnostic de l hémochromatose génétique. DIRECTEUR DE THESE : Pr Galactéros Frédéric. Signature du directeur de thèse LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE : Cachet de la bibliothèque universitaire

2 2 A Delphine, Pour son amour et son soutien inconditionnels toute la durée de ce travail. A mes parents, En reconnaissance de leur soutien tout au long de mes études. A ma famille, ma belle-famille et mes amis Pour leur réconfort. A mon beau-père, Pour son aide technique indispensable et sa disponibilité. A Monsieur le Professeur Galactéros Que je remercie de me faire l honneur de juger ce travail. Merci pour son accueil, sa disponibilité et sa confiance. Qu il trouve dans ce travail, l assurance de ma gratitude et de mon profond respect. Aux docteurs Catherine Fabre et Vincent Philippe Pour l enseignement qu ils m ont dispensé au cours de mon résidanat et pour le plaisir qu ils m ont communiqué à exercer ce métier.

3 3 TABLE DES MATIERES. INTRODUCTION.. 7 I. PHYSIOPATHOLOGIE. 10 I.1. METABOLISME DU FER a)répartition du fer dans l organisme 10 b) L absorption 11 c) Le métabolisme cellulaire du fer 12 d)régulation du métabolisme martial 13 I.2. L HEMOCHROMATOSE LIEE A HFE 15 a) Au niveau des entérocytes b Au niveau macrophagique 16 c)au niveau des hépatocytes 17 I.3. HETEROGENEITE ALLELIQUE ET GENETIQUE DES SURCHARGES EN FER PRIMTIVES a)hémochromatose liée au gène HFE b) Hétérogénéité génétique des surcharges en fer primaires II.EPIDEMIOLOGIE DE L HEMOCHROMATOSE. 20 III. PRESENTATION CLINIQUE DES SURCHARGES EN FER...22

4 4 III.1. CIRRHOSE 22 III.2. LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE 23 III.3. L ATTEINTE CARDIAQUE 24 III.4. LE DIABETE 25 III5. L ATTEINTE ARTICULAIRE. 25 III.6. AUTRES SYMPTOMES ET COMPLICATIONS 27 IV. PENETRANCE DE L HEMOCHROMATOSE. 28 V. SURCHARGES EN FER SECONDAIRES. 30 V.1.SURCHARGES HEMATOLOGIQUES.. 30 V.2. LA PORPHYRIE CUTANNEE TARDIVE..31 V.3. SURCHARGES LIEES A UNE HEPATOPATHIE.. 31 a) Hépatopathie alcoolique 32 b) Hépatites virales 33 c) Cirrhose 33 V.4 HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE 34 a)définitions 34 b)expression clinique de l HSD* 34

5 5 c)relations entre métabolisme du fer, inflammation, insulinorésistance et athérosclérose 37 VI. ETUDE D UNE COHORTE DE 73 PATIENTS SUIVIS POUR UNE SURCHARGE EN FER...40 VI.1 MATERIEL ET METHODES. 40 VI.2 RESULTATS 42 VI.2.1 SPECTRE ETIOLOGIQUE DES SURCHAGES EN FER 42 VI EXPRESSIONS PHENOTYPIQUE ET GENOTYPIQUE DES SURCHARGES EN FER 44 a)surcharges en fer primitives 44 b)surcharges en fer secondaires 55 c)hépatosidéroses dysmétaboliques 61 VI.2.3 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE DES SURCHARGES EN FER 72 a) circonstances de découverte des surcharges en fer primaires 75 b) circonstances de découverte des surcharges en fer secondaires 77 c) circonstances de découverte d une HSD* 78 DISCUSSION CONCLUSION...96

6 6 BIBLIOGRAPHIE GLOSSAIRE DES ABREVIATIONS. 117 ANNEXES..120 Suppléments 1 à 3.p121 à 125 Schémas 1 à 8 p126 à 134 Tableaux 1 à 10 p135 à 145

7 7 INTRODUCTION. Le fer est indispensable à la vie, il entre notamment dans la composition de la molécule d hémoglobine. Mais ce métal est un élément est ambivalent car il est toxique en situation de surcharge ; il est susceptible d interagir avec les membranes biologiques en produisant des espèces radicalaires oxygénées délétères [1]. Au cours de l hémochromatose héréditaire (HCH*), la surcharge viscérale entraîne ainsi un risque de diabète, de cardiopathie de carcinome hépatocellulaire et la durée de vie est raccourcie en présence d une cirrhose [2]. La surcharge en fer semble dorénavant considérée comme un facteur diabétogène et une relation réciproque s établit entre le degré de charge en fer et le niveau d insulinorésistance [7, 133, 135, 154]. En outre, il existe des arguments épidémiologiques et expérimentaux qui ouvrent aujourd hui le débat sur les risques de cancer extrahépatique et cardiovasculaire au cours des surcharges en fer [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. La ferritinémie est devenu un examen de routine en cabinet de ville, dans l exploration d une anémie, par exemple. Elle suit assez fidèlement le niveau des stocks en fer de l organisme. Cependant, alors que l orientation diagnostique reste simple face à une situation d abaissement de la ferritine, qui est toujours liée à une carence martiale, il est moins évident d appréhender toutes les questions soulevées par une hyperferritinémie. Cela tient sûrement au fait que les plus importantes découvertes sur le métabolisme du fer et sur la physiopathologie des situations de surcharges sont très récentes. Depuis environ dix ans, de grands progrès ont été réalisés, tant sur les plans moléculaire, que génétique et épidémiologique. Il est aujourd hui établi que l HCH* repose sur une grande hétérogénéité génétique et allélique ; la mutation C282Y homozygote, du gène HFE, est responsable, à elle seule, de 80% des cas d hémochromatose génétique en Europe du Nord [11] et avec une prévalence dans la population générale française de 2 à 8 [12], elle place l HCH* au premier rang des maladies génétiques. Pour autant, la pénétrance clinique de la maladie est incomplète et son estimation est controversée [13,14]. Les complications de cette maladie, génotypiquement fréquente et potentiellement grave, sont prévenues par des saignées. Pourtant la méconnaissance de l histoire naturelle et de la pénétrance de la maladie, la variation d expression selon le sexe, la difficulté du choix entre méthode génotypique et

8 8 phénotypique et la difficulté du choix des valeurs seuils expliquent pourquoi le travail de l ANAES ne permet pas de conclure en faveur d un dépistage de l HCH en population générale [12] (Cf supplément N 3). Le médecin généraliste est ainsi remis au coeur du dépistage de l HCH*; cela suppose qu il soit sensibilisé aux symptômes évocateurs, peu spécifiques, et qu il ait une connaissance actualisée sur l étiologie des surcharges en fer et des hyperferritinémies. Car la prévalence de l homozygotie C282Y est loin de pouvoir rendre compte de toutes les hyperferritinémies. L hyperferritinémie (ferritine >300µg/l chez l homme et >200µg/l chez la femme) serait fréquente dans la population générale adulte ; cette anomalie biologique toucherait environ 13% des survivants de la cohorte de Framingham, âgés de 67 à 96 ans [167]. Elle atteint jusque 20% des hommes âgés de 40 à 60 ans au Danemark [15]. Il existe ainsi d autres causes classiques de surcharges en fer secondaires (dysérythropoïèses, porphyrie cutanée tardive, hépatopathies...). Mais la découverte d une hyperferritinémie ne témoigne pas toujours d une surcharge. Son interprétation doit intégrer, outre le degré de surcharge martiale, différents paramètres comme la cytolyse, l hémolyse ou bien le degré d inflammation (Cf Tableau N 10). A côté, l hépatosidérose dysmétabolique (HSD*) est une entité récemment décrite, au cours de laquelle une hyperferritinémie s associe à une surcharge en fer, à un syndrome métabolique et à des atteintes hépatiques variables regroupées sous le terme de NASH* [16]. L évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire est possible. Les mécanismes qui génèrent une telle hépatosidérose ne sont pas bien définis au cours du syndrome métabolique; de même, l hyperferritinémie dysmétabolique pourrait avoir une origine en partie inflammatoire, elle est en outre corrélée au degré d insulino-résistance tandis que la surcharge en fer n est pas systématique. Compte tenu de la fréquence du syndrome métabolique et de la prévalence de l hyperferritinémie au cours de ce dernier d une part, et des rapports qu établissent entre eux surcharge martiale, insulino-résistance et risque hépatique d autre part, ce thème représente peut-être un enjeu à résoudre en terme de santé publique. Autrement dit, faut-il émettre des recommandations quant au dépistage ciblé de ce type de surcharge martiale? Certains auteurs avancent que l HSD* serait 10 fois plus fréquente que l HCH* et mettent en en avant l intérêt d un dépistage ciblé de ce type de surcharge au cours du syndrome métabolique [135]. Le spectre des surcharges en

9 9 fer n a jusque alors pas été décrit au sein de cohortes de patients traités par saignées, avec évaluation de la surcharge en fer. Finalement quelle est la part de l HSD* dans le spectre des surcharges en fer traitées aujourd hui? Quelle est l influence du syndrome métabolique dans l expression des surcharges en fer? Quelles circonstances dans la pratique médicale actuelle conduisent-elles le plus souvent au diagnostic de surcharge en fer? Quelles étapes faut-il suivre depuis la constatation d une hyperferritinémie jusque la prescription des saignées? Autant de questions auxquelles permettent de répondre, du moins partiellement, bon nombre de publications sur un sujet en pleine effervescence depuis une décennie et qui ne peut se limiter à l actualité sur l HCH*. Après un rappel des connaissances sur le métabolisme du fer, nous aborderons les aspects physiopathologiques, génétiques et cliniques de l HCH, des autres causes de surcharges en fer, primaires mais aussi secondaires. Nous développerons le thème de l hépatosidérose dysmétabolique. Nous essaierons, à mesure que sera évoquée chaque cause de surcharge, d en dégager les enjeux thérapeutiques. Nous décrirons ensuite de façon rétrospective une cohorte de 73 patients, saignés pour cause de surcharge en fer au «centre des maladies génétiques du globule rouge». Nous étudierons le spectre étiologique des surcharges traitées actuellement avec justifications phénotypique et génotypique. Nous évaluerons les circonstances conduisant à la constatation d une telle surcharge, en identifiant le prescripteur du bilan martial initial et les motivations de la réalisation de cet examen et en décrivant le bilan prescrit. Le but de ce travail est de décrire le spectre des surcharges en fer au sein d une cohorte de patients saignés, de souligner le rôle de la voie métabolique au sein d un tel spectre. En étudiant les circonstances de découvertes des perturbations du bilan martial dans cette cohorte, nous confronterons l état des pratiques à celui des connaissances et des recommandations actuelles, nous préciserons le rôle du médecin généraliste quant à l identification de ces surcharges en fer.

10 10 I. PHYSIOPATHOLOGIE. I.1 LE METABOLISME DU FER. Si la présence du fer est vitale, cet élément peut devenir toxique en cas de surcharge. Sous forme ferreuse et libre, il possède un fort pouvoir oxydant et génère des espèces réactives oxygénées [1], comme le radical hydroxyle, selon l équation de «Fenton»: Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH. La production de radicaux libres conduit à une instabilité des membranes biologiques par des réactions de lipoperoxydations des acides gras polyinsaturés [17]. A côté, le fer ferrique pourrait générer des radicaux ferryl et perferryl, attaquant directement les acides gras polyinsaturés. L organisme a donc élaboré des moyens de défense en synthétisant des molécules porteuses ou en contrôlant son état d oxydoréduction. L homéostasie du fer répond à des situations particulières (anémie, activité érythropoïétique, inflammation) et se fait par mouvement adapté au sein d une compartimentation dans la cellule et dans l organisme, et par modulation de l absorption. a) répartition du fer dans l organisme. (Cf. schéma N 1). L organisme contient 30 à 50 mg/kg de fer (3 à 5 g chez l adulte) [18]. L ensemble des valeurs des besoins, des pertes et des apports recommandés figure dans le Tableau 1. Les pertes en fer sont incompressibles. L hémoglobine représente 60 à 70% [19] de la quantité de fer de l organisme [1] (Cf. schéma N 1). Le reste du fer fonctionnel est contenu par d autres protéines héminiques et non héminiques à hauteur de 10% du fer total. La biosynthèse de l hème est ubiquitaire. L hème est un composant de l hémoglobine, de la myoglobine et d autres hémoprotéines impliquées dans des réactions d oxydorédution (cytochromes, catalases, peroxydase) [20]. Les étapes de sa synthèse sont résumées sur le schéma N 2. Plusieurs déficits enzymatiques de cette voie sont responsables des porphyries (Cf Tableau N 2). Le fer conditionne encore l activité d enzymes ferrodépendantes comme la ribonucléotide réductase ou la prolyl-hydroxylase impliquées dans la synthèse d ADN ou celle de collagène [21].

11 11 Les stocks représentent 20% du fer de l organisme [1], contenus à 95%, sous forme de ferritine (dans les hépatocytes, les macrophages spléniques et accessoirement les cellules de Kupffer). La ferritine est constituée de 24 sous unité de 2 types ; la sous-unité H, possède une activité ferroxydase transformant le fer ferreux en fer ferrique et la sous-unité L permet des phénomènes de nucléation du fer et la formation de cristaux de phosphate d oxyhydroxyde ferrique [22]. Ces molécules s associent dans des proportions variables en formant une coque protéique contenant jusque 4500 atomes de fer ferrique. Le sang, véritable organe de transit, ne contient pourtant que 4 mg de fer. Le fer sérique qui a une demi-vie de 3 à 4 heures [23] est pris en charge par la transferrine (Tf*). Cette molécule, synthétisée majoritairement par le foie, présente 2 domaines capables de fixer le fer ferrique Elle est saturée de 30 à 45% en situation normale. L internalisation de la transferrine grâce à un récepteur spécifique, RTf1*, représente la voie de captation du fer dans les cellules. L atransferrinémie chez la souris et chez l homme [24-25], est caractérisée par la présence de FNLT* (fer non lié à la transferrine), qui représente alors la forme sérique du fer en association à des éléments de bas poids moléculaires (citrates, ADP*, acétate). Cette forme inexistante à l état normal, est quasi exclusivement captée par le foie qui l extrait avidement du plasma, à 70% lors du premier passage hépatique [21]. Un phénotype anémique, du fait d une utilisation érythroblastique naturelle du FLT* (fer lié à la transferrine), contraste avec la surcharge viscérale. Au cours des thalassémies et de l HCH la transferrine est saturée et le FNLT* apparaît. b) L absorption Elle a lieu dans le duodéno-jéjunum. Le fer héminique représente les 2/3 du fer absorbé contre 1/3 seulement du fer ingéré [18]. Après solubilisation dans l estomac, le fer est endocyté grâce à un récepteur spécifique de l hème puis il est libéré dans l entérocyte après clivage du cycle héminique par l hème-oxygénase. Le fer non héminique, d origine végétale est moins bio-disponible. Réduit dans l estomac, il est libéré de ses complexes et s associe à des chélates (vitamine C) qui en favorisent l absorption. La captation du fer au pôle apical villositaire est sous la dépendance de plusieurs protéines (Cf. schéma N 3) dont les rôles ont été précisés sur la base de modèles expérimentaux ou pathologiques (cf. tableau N 3). L activité ferriréductase de Dcytb, (duodenal cytochrome b), au niveau de la mem-

12 12 brane plasmique, à l apex, réduit le reste du fer non héminique encore à l état ferrique [26]. DMT1* (Divalent Metal Transporter1) est un transporteur qui permet alors au fer divalent de pénétrer dans l entérocyte couplé au transport de l ion H+ [27]. Son ARNm* est exprimé à l apex villositaire des entérocytes et par les macrophages [21]. Les souris mk/mk et les rats de Belgrade [28,29], présentent des mutations au niveau des 2 gènes de DMT1. Ces animaux carencés en fer ont un défaut d absorption, lié à la disparition de DMT1 au niveau de la bordure en brosse, mais aussi un défaut de captation du fer par les érythroblastes. Une fois dans la cellule, le fer est intégré au pool labile en se liant de petites molécules comme les citrates, des acides aminés, ou la mobilferrine, susceptible d influencer son transfert au pole basal [30], ou bien il est capté par la ferritine jusqu à desquamation dans la lumière digestive [19]. La sortie du fer au pole basal dépend de deux molécules (Cf. schéma N 3). L héphaestine permet, l oxydation du fer ferreux en fer ferrique, ce qui autorise sa fixation ultérieure sur la transferrine plasmatique [19]. Son expression est limitée aux villosités intestinales. Les souris «sla 1» présentent une délétion partielle du gène, situé sur le chromosome X, et développent une carence en fer par défaut d absorption avec accumulation de fer dans l entérocyte [31]. La ferroportine est un transporteur membranaire permettant la sortie de fer au pôle basal des entérocytes matures. On la retrouve au niveau des hépatocytes et des macrophages. Son expression est corrélée à l efflux de fer hors du cytoplasme des œufs de xénope [1]. c) Le métabolisme cellulaire du fer. La captation cellulaire du FLT* est médiée par RTf1*, en quantité maximale dans l érythroblaste [19]. Il existe une forme soluble. RTf1* est exprimé à la surface des duodénocytes cryptiques, des hépatocytes, macrophages et érythrocytes. Une fois le complexe RTf1-transferrine internalisé, le fer est réduit et se libère de l apotransferrine sous l influence d une baisse du ph. Il traverse la membrane de la vacuole d endocytose via DMT1 et rejoint le pool labile cellulaire. RTf1 est recyclée vers la membrane plasmique, l apotransferrine se délie de RTf1 et repart dans le sang [18] ; l érythroblaste traite ainsi jusque atomes de fer en 10 minutes (Cf. schéma N 4). Un second récepteur de la transferrine, RTf2, récemment cloné [32] est exclusivement exprimé par l hépatocyte; son affinité

13 13 pour la transferrine est très inférieure à celle de RTf1. Plusieurs mutations du gène, observées chez l homme à l état homozygote, entraînent une HCH classique [33]. Le pool labile intracellulaire est une zone d échange entre les milieux intra et extracellulaires et entre le fer des réserves et le fer fonctionnel. Sa composition chimique est mal connue, sûrement associée à des éléments de bas poids moléculaires [19]. La concentration cellulaire de ce fer est heureusement très faible [22], car il génère des radicaux libres, réactifs avec l environnement immédiat. La sortie du fer en dehors de la cellule dépend du couple céruléoplasmineferroportine (Cf. schéma N 3). La céruléoplasmine, holoprotéine synthétisée par le foie, possède 6 atomes de cuivre nécessaires à son activité ferroxydasique. Analogue de l héphaestine, elle permet l efflux cellulaire de fer en l oxydant sous forme ferrique, couplée à l action d un transporteur, la ferroportine. L acéruléoplasminémie congénitale est caractérisée chez l homme par une surcharge hépatique, pancréatique mais aussi cérébrale et rétinienne, qui ne sont pas des atteintes classiques [34]. Une anémie complète le tableau. CST et sidérémie sont bas, la transferrine ne captant pas le fer non oxydé. La mutation du gène de la ferroportine entraîne une anémie sévère chez le poisson zèbre [1]. Plusieurs mutations identifiées chez l homme, entraînent une surcharge réticulo-endothéliale à transmission autosomique dominante [29, 35, 36] et tendance à l anémie avec les saignées [37]. Un CST normal contraste avec une importante hyperferritinémie. d) Régulation du métabolisme martial. Le système IRE-IRP [38] régule de façon coordonnée RTf1, la ferritine, DMT1, et la ferroportine, en fonction du contenu cellulaire en fer. L ARNm de ces molécules présente des structures non codantes, appelées IRE* (Iron Regulatory Element), qui interagissent avec des protéines appelées IRP (Iron Responsive Protein) dont deux types sont connus. Ces protéines présentent à l état natif une forte affinité de liaison pour les IRE. Cette affinité détermine l activité IRP, conditionnée par la quantité de fer du pool cellulaire. L activité IRP est donc un bon indicateur de celui-ci. IRP1 possède un noyau fer-soufre dont la présence, dépendant d une quantité suffisante en fer, lui confère une activité aconitase [38]. Quand le fer manque, IRP1 perd son noyau, son activité enzymatique et retrouve son affinité naturelle pour les séquences IRE des ARNm suscités. IRP2 ne possède ni noyau fer-soufre ni activité aconitase, mais peut lier le fer, si la concentration est

14 14 suffisante, ce qui entraîne sa dégradation par le protéasome. Les IRP peuvent se lier en région 3 des ARNm de RTf1 et de DMT1 ce qui conduit à la stabilisation de ces ARNm, alors qu elles se lient en région 5 des ARNm de la ferritine et de la ferroportine, entraînant l inhibition de l initiation de la traduction (Cf. schéma N 5). Il n y a pas de régulation de la ferritine et de RTf1 dans les érythroblastes, naturellement pauvres en ferritine et très riches en RTf1. Dans les autres cellules, en cas de carence, le fer est orienté vers le pool fonctionnel en favorisant la captation cellulaire, grâce à la surexpression membranaire de RTf1 et de DMT1, et en réprimant l expression de la ferritine et de la ferroportine. Plusieurs mutations dans les régions IRE des L et H ferritines provoquent des pathologies héréditaires autosomiques dominantes : une telle mutation dans le gène de la H-ferritine induit un phénotype de surcharge classique [39]. Des mutations sur l IRE de la L-ferritine sont responsables du syndrome cataracte-hyperferritinémie [40]. L hepcidine, véritable protéine de la phase aigue de l inflammation [41], est synthétisée par le foie. Elle est surexprimée au cours des surcharges en fer chez la souris [42], en cas d inflammation [43], et réprimée en cas d anémie [43]. L effet inhibiteur de l anémie prédomine sur l effet inducteur de la surcharge. L inflammation augmente la synthèse d hepcidine qui entraîne une diminution d absorption du fer et une séquestration macrophagique. Des modèles murins invalidées pour le gène USF2*, naturellement déficientes en hepcidine expriment une surcharge en fer préservant le système réticulo-endothélial [44]. Des souris transgéniques exprimant des copies supplémentaires du gène présentent à la naissance une anémie profonde et meurent rapidement [45]. Une mutation du gène de l hepcidine, associé à un tableau d hémochromatose juvénile a été décrite chez l homme en 2003 [46]. L ARNm codant pour l hepcidine est paradoxalement diminuée dans le foie de malades atteint d HCH liée à HFE et sur des modèles HFE-/- [47]. La réexpression d hepcidine grâce à des copies supplémentaires du gène, prévient l apparition de la surcharge en fer chez la souris HFE-/-. HFE n est donc pas la cible de l hepcidine [48]. L hepcidine régulerait en fait l efflux cellulaire de fer, en déclenchant l internalisation de ferroportine [49]. Elle se comporte comme une véritable hormone. Elle freine l absorption du fer et en favorise la séquestration macrophagique. Une méthode de dosage fiable trouverait sa place au sein d un arbre décisionnel diagnostique ; la découverte d agonistes permettrait de corriger certaines surcharges primitives, où le système réticulo-endothélial est préservé.

15 15 I.2. L HEMOCHROMATOSE LIEE A HFE. «Hémochromatose», qui signifie coloration par le sang, est un terme utilisé par Von Recklinghausen en 1889, sur la base de l observation d une surcharge tissulaire en fer dans plusieurs organes [40]. Des cas de cirrhose bronzée avec diabète furent initialement décrits par Trousseau, en 1865, puis Troisier. Sheldon souleva les bases d une hypothèse génétique en décrivant des formes familiales [50]. En 1976, Simon et al rendaient compte de l association fréquente de la maladie avec l expression de l antigène HLA*A3 et HLA B14 et situèrent le gène sur le bras court du chromosome 6. Le mode autosomique récessif de transmission fut ensuite démontré [51]. En 1996, enfin, Feder et al ont identifié et cloné le gène responsable, initialement appelé HLA-H rebaptisé HFE (pour High Fer) [52]. La mutation C282Y consiste en un remplacement d une cystéine par une tyrosine, du fait de la substitution G->A en position 845 du gène. Elle est présente à l état homozygote, chez 83% des sujets porteurs d une HCH*, dans l étude princeps. Le rôle de HFE dans la maladie fut confirmé en démontrant une hyperabsorption digestive et une surcharge en fer chez la souris ayant le gène HFE invalidé (HFE-/-) [53]. HFE code pour une protéine transmembranaire qui possède 3 domaines globulaires extracellulaires (Cf schéma N 6). Le domaine α3 crée une liaison non covalente avec B2µ-glob* (β2-microglobuline), par formation d un pont disulfure [21]. La mutation C282Y invalide cette liaison et HFE, normalement exprimée à la surface des cellules, reste en position intracytoplasmique [54, 55]. HFE est exprimée par les hépatocytes, les macrophages et les cellules cryptiques duodénales [39]. En outre, la protéine HFE sauvage est capable de s associer au pôle baso-latéral des cellules cryptiques duodénales avec RTf1 [56]. Cette association diminue l affinité de RTf1 pour la transferrine [57]. a) Au niveau des entérocytes. Au cours de l HCH liée à HFE, les duodénocytes expriment un phénotype moléculaire de carence en fer, malgré la surcharge (l activité IRP augmente dans les duodénocytes [58] et l ARNm de la ferritine logiquement diminué). L expression de RTf1 n est pas augmentée au cours de l HCH mais elle semble nettement supérieure à celle retrouvée chez des patients présentant une surcharge en fer secondaire [59] (Cf. Tableau N 4). Plusieurs résultats expérimentaux montrent

16 16 également un recrutement inconstant de DMT1 et de la ferroportine à l apex villositaire au cours de l HCH, chez la souris HFE-/- [67,179] et chez l homme [60,61]. Cette inconstance s explique par des différences de pénétrance, selon les souches animales utilisées [62, 63, 64], tandis que ce recrutement semble influencé par les saignées chez l homme [65]. Les quantités d ARNm de DMT1 et de la ferroportine, même lorsqu elles semblent normales, sont, de toutes façons, bien au dessus de ce qu elles devraient, pour les taux de ferritine observés [66]. Pour certains, la mutation C282Y induirait, par modification de l affinité de RTf1 pour la transferrine, la diminution de la pénétration de fer au pole basal [57] ; cette carence relative en fer, induirait la maturation des cellules cryptiques en des cellules de l apex villositaire, hyperexprimant DMT1 [67], rendant compte de l hyperabsorption de fer. Cette hypothèse est paradoxale car l absence de liaison de HFE à RTf1 devrait une augmenter l affinité de ce dernier pour la transferrine et favoriser l entrée de FLT* au pole basal. b) Au niveau macrophagique. Les macrophages semblent également relativement pauvres en fer au cours de l HCH [68, 69] (Cf. Tableau N 4). Et, même si leur contenu en ferritine augmente malgré tout au cours de l HCH* [70,71], on peut penser qu il serait bien plus élevé si l activité IRP était au même niveau qu au cours des surcharges secondaires. Le système réticulo-endothélial est ainsi relativement préservé au cours de l HCH liée à HFE, ce qui coïncide avec la répression paradoxale d hepcidine [47], molécule qui induit l internalisation de la ferroportine au niveau des cellules HEK 293-Fpn [49] et une diminution de l efflux de fer au niveau des macrophages J774 [72]. Or, la restauration fonctionnelle de la molécule HFE au sein de macrophages de patients C282Y+/+, permet la réaccumulation de fer sous forme de ferritine, in vitro [73]. L homozygotie C282Y provoquerait donc, indépendamment de la répression d hepcidine, une fuite macrophagique de fer liée à la surexpression de la ferroportine. La molécule HFE, inhiberait en fait préférentiellement, selon le type cellulaire, l entrée de fer (dans les cellules HeLa) ou bien sa sortie (dans les cellules THP1) tandis que l effet inhibiteur sur l efflux de fer ne serait pas lié à la capacité de liaison de HFE à RTf1 [74]. Une perte d inhibition de la sortie de fer, liée à l état C282Y+/+, expliquerait la préservation réticulo-endothéliale et possiblement l hyperabsorption de fer en extrapolant un tel effet au niveau de l entérocyte.

17 17 c) Au niveau des hépatocytes. (Cf. Tableau N 4). Au cours de l HCH*, l expression hépatocytaire de RTf1 diminue et la ferritine augmente [69] en adéquation avec l élévation de la CHF*. A l instar de ce qui est décrit pour les cellules HeLa [74], l homozygotie C282Y pourrait aggraver la surcharge hépatocytaire, déjà liée à l hyperabsorption du fer, par la perte du pouvoir d inhibition sur l entrée de fer. L hypo-expression d hepcidine au cours de l HCH* paraît illogique au vu de la surcharge. In vitro, les hépatocytes seuls sont incapables d augmenter l expression d hepcidine dans un milieu riche en fer. Par contre, l hepcidine est stimulée par l inflammation et la surcharge in vivo [42,43]. L IL6 et l activation des macrophages par des LPS stimule la synthèse hépatocytaire d hepcidine in vitro [41], et également chez des souris HFE-/-, β2- µglob-/- ou RTf2-/- [75]. Le mécanisme conduisant à la synthèse d hepcidine au cours des surcharges en fer est inconnu. On peut imaginer un rôle de «sensor» pour les macrophages, modulant la production d hepcidine selon leur niveau de charge en fer, par un possible message cytokinique. Ainsi, les mutations dans le gène de la ferroportine conduisent à une surcharge réticulo-endothéliale et une augmentation de synthèse d hepcidine [76], alors que l hepcidine est réprimée et la surcharge, relativement faible dans les cellules de Kupffer, au cours de l HCH liée à HFE. Pourtant, le blocage fonctionnel des macrophages in vivo, après administration de fer, ne freine pas la synthèse d hepcidine et l enrichissement du milieu en fer, en présence de macrophages n influence pas non plus la production d hepcidine par les cellules HepG2, in vitro [77]. L homozygotie C282Y pourrait donc conduire donc à une double anomalie fonctionnelle de la molécule HFE ; la perte d inhibition de la sortie de fer au niveau du macrophage (et possiblement des duodénocytes) rendrait compte de la préservation réticulo-endothéliale (et peut-être de l hyperabsorption), indépendamment de la répression paradoxale d hepcidine, dont le mécanisme reste inconnu, et qui participe probablement au phénotype de surcharge observé. Une perte d inhibition de la pénétration du fer dans l hépatocyte pourrait également aggraver la surcharge hépatocytaire, déjà liée en partie à l hyperabsorption.

18 18 I.3. HETEROGENEITE ALLELIQUE ET GENETIQUE DES SURCHARGES EN FER PRIMITIVES. a) Hémochromatose liée au gène HFE. Elle est la forme classique et la plus fréquente de l HCH*, transmise sur un mode autosomique récessif et liée à l homozygotie C282Y dans plus de 80% des cas [11], recherchée désormais en pratique courante. L étude combinée de quatre références [12, 50, 78, 79] révèle l étendue du polymorphisme du gène HFE ; 19 autres mutations, rares ou privées, ont été observées. Certaines s associent avec d autres (souvent avec la mutation C282Y ou H63D) à l état hétérozygote composite (Cf. supplément N 1). Le rôle de la mutation H63D, dont la fréquence allélique est la plus élevée parmi les mutations HFE en population générale, reste mal précisé dans la genèse des surcharges primitives. D après Merryweather- Clarke et al, 74 à 100% des patients hémochromatosiques du nord de l Europe, non C282Y+/+, sont hétérozygotes composites C282Y/H63D [11]. Moirand et al [80] ont étudié l expression phénotypique des mutations H63D et C282Y du gène HFE. Dans leur série, 48% des patients surchargés en fer sont non C282Y +/+. Il existe un enrichissement de la mutation H63D sur les chromosomes non C282Y, lié en partie à la fréquence de l hétérozygotie composite. CST* et CHF* sont significativement plus bas chez les patients non C282Y+/+. Les symptômes sont plus fréquents chez les patients C282Y homozygotes, comme la fibrose hépatique, (liée à une consommation abusive d alcool chez les patients non C282Y+/+). Il n y a pas de différence entre patients C282Y+/- stricts, H63D +/- stricts ou le génotype sauvage, quant aux niveaux de ferritine et des CHF*. La surcharge est même identique entre patients H63D homozygotes et hétérozygotes. Seule l hétérozygotie composite C282Y/H63D montre une différence au niveau des paramètres du fer par rapport aux autres sujets non-c282y+/+. Dans cette cohorte, l hétérozygotie H63D stricte est plus fréquente que l homozygotie ce qui semble contraire au principe d une transmission récessive. De plus il existe un décalage entre la fréquence allélique élevée de la mutation H63D dans la population (10 à 20% en Europe) et le faible nombre de cas de surcharges en fer où la mutation est retrouvée. En pratique Moirand et al suggèrent de réserver la recherche de la mutation H63D en cas d hétérozygotie C282Y au cours des

19 19 surcharges hémochromatosiques. L homozygotie C282Y est responsable de plus de 80 % des cas d HCH. L hétérozygotie C282Y/H63D est associée à de nombreux cas documentés de surcharge en fer avec des phénotypes biologiques plus marqués que les autres cas de surcharge non C282Y+/+. Aucune conclusion ne peut être faite devant la constatation d une hétérozygotie H63D ou C282Y. De tels génotypes n expliquent pas isolément la présence d une surcharge en fer mais pourraient être des facteurs en favorisant la survenue, associés à d autres états pathologiques (dysmétabolisme, éthylisme) ou à d autres mutations du gène HFE ou de gènes différents, non recherchées en pratique courante du fait de leur rareté. b) Hétérogénéité génétique des surcharges en fer primaires. Depuis la découverte du gène HFE, cinq nouveaux gènes ont été associés à des formes d HCH* et intègrent la nomenclature proposée par l OMIM* (Online Mendelian Inheritance in Man) dans laquelle l HCH liée à HFE est appelée HFE1. Ces surcharges différent de l HCH classique, de par le mode de transmission génétique, de par la répartition de la surcharge (parenchymateuse ou mésenchymateuse) ou encore de par l âge de survenue (hémochromatose juvénile) et présentent aussi un polymorphisme allélique (Cf. tableau N 5). L HCH HFE 4, liée au gène de la ferroportine serait la plus fréquente des formes d HCH* non liée au gène HFE [166]. Mais elle est différente de l HCH liée à HFE en bien des points (transmision dominante, surcharge splénique, hepcidine augmentée, CST normal). D autres gènes ne figurant pas dans la classification OMIM, sont aussi associés à des surcharges génétiques en fer, parmi lesquelles l atransferrinémie et l acéruléoplasminémie déjà évoquées précédemment (Cf. tableau N 5). L HCH africaine, observée au sud du Sahara, est une surcharge mixte qui se complique de cirrhose et de CHC* [40]. La cause était initialement rattachée à la consommation de bière riche en fer (80 g/l), mais une origine génétique non liée à HFE semble acceptée aujourd hui [81].

20 20 II. EPIDEMIOLOGIE DE L HEMOCHROMATOSE. Avant la découverte de la mutation C282Y du gène HFE, l HCH était supposée génétiquement homogène. L ANDEM* estimait en 1995 la prévalence de l HCH, alors définie sur des critères phénotypiques et biopsiques, entre 1.5 et 3 dans les populations européennes [12]. Depuis les travaux de Feder et al [52], qui retrouvaient une homozygotie C282Y dans 83% des cas d HCH, d autres équipes ont confirmé l implication des mutations HFE au sein de leur cohorte de malades, en examinant les fréquences respectives des 2 mutations du gène HFE (C282Y et H63D) les plus souvent associées à une surcharge hémochromatosique. L ANAES a recensé en 2004, 7 études menées en France qui retrouvent une fréquence de l homozygotie C282Y, au sein de cohortes de patients avec phénotype patent, allant de 52.4% à 96.2% [12]. La prévalence de l homozygotie C282Y dans la population générale, varie de 0 à 0.8% en France et de 2 à 8 d après les études incluant plus de 200 sujets. La revue de littérature sur l épidémiologie mondiale, de Merryweather-Clarke et al, montre que plus de 80% des patients hémochromatosiques sont porteurs de l homozygotie C282Y, dans les populations d Europe du Nord (ou qui en sont issues: USA, Australie) [11]. Cette homozygotie se répartit en Europe selon un gradient Nord-Sud. Ainsi, en Italie, 64% des patients hémochromatosiques, seulement, sont C282Y homozygotes. L Italie est le pays d Europe qui enregistre le plus fort taux de cas d HCH non liée à l homozygotie C282Y ; de 11.3 jusque 36.7% des cas, contre 0 à 12% dans le Nord de l Europe. En Bretagne, l homozygotie C282Y concerne 80.2 à 92.4% des patients. La fréquence allélique est maximale en Irlande, de 9.9% à 14% contre 1 à 2.3% en Italie. La fréquence allélique de la mutation suit aussi un gradient ouest-est en Europe. Certains pays d Europe de l Est semblent également relativement préservés. En France, la fréquence allélique de la mutation C282Y suit aussi un gradient Nord-Sud et Ouest-Est. Elle est de 7.6% en Bretagne, contre 4.9% dans le nord de la France et 2.6% dans le Sud. Peu d études recensées par Merryweather-Clarke et al. [11] ont porté sur des échantillons de plus de 1000 sujets; l homozygotie concerne 0.1 % de

21 21 la population présumée saine en Finlande (n=1150 sujets), 0.7% de la population, dans le sud du Pays de Galles (n=10566), 0.5% à 0.7% de la population bretonne (n=1000 et 7000 respectivement), 0.7% de la population aux USA (n=1001), 0.5% en Australie (n=3011), et même 1% en Nouvelle Zélande (n=1032). La mutation C282Y semble être l apanage des populations européennes car la fréquence allélique est quasi nulle dans les populations africaines et en Asie. En ce qui concerne la mutation H63D, la situation est moins tranchée. Tandis que la fréquence allélique varie de 10 à 20% en Europe, elle est environ de 10% en Afrique du Nord et en Ethiopie, et atteint des proportions similaires en Inde et au Sri-Lanka. En Afrique noire, en extrême Orient et en Océanie, la fréquence allélique de la mutation est inférieure à 5%. D après 11 études menées en Europe dans 6 pays différents (France, Allemagne, Royaume-Uni, Irlande, Suède, Italie), Hanson et al. ont évalué la fréquence des différents génotypes issus de l association des mutations C282Y et H63D au sein de cohorte de patients hémochromatosiques : 75.4% des patients sont C282Y homozygotes, 3.9% sont hétérozygotes stricts (C282Y+/-), 5.9% sont H63D hétérozygotes stricts, 1.6% sont homozygotes pour la mutation H63D, 5.8% des sujets sont hétérozygotes composites C282Y/ H63D, et 7.4% des patients ont finalement un génotype sauvage [82]. Hanson et al ont également mené une revue de la littérature sur la fréquence des différents génotypes en population générale. Ainsi en Europe, 0.4% de la population présente l homozygotie C282Y, l hétérozygotie C282Y stricte touche 9.2% de la population, l homozygotie H63D concerne 2% de la population, 21.6% de la population est H63D hétérozygote stricte, la fréquence de l hétérozygotie composite est de 1.8% et enfin, 65.1% de la population présente un génotype sauvage (C282Y-/- ; H63D-/-). L hémochromatose semble donc fortement liée à l homozygotie C282Y. La mutation H63D, quoique fréquente en population générale, semble moins pathogène car sa fréquence allélique au sein des cohortes hémochromatosiques est beaucoup plus faible que l homozygotie C282Y.

22 22 III. PRESENTATION CLINIQUE DES SURCHARGES EN FER. Ce chapitre décrira davantage les symptômes et complications liées à l HCH car ce modèle clinique est le mieux documenté. Le rapport ANAES a établi en 2004, plusieurs stades évolutifs chez les homozygotes C282Y [12] : le stade 0 est latent ; CST et ferritine sont normaux et les symptômes, absents. Une surveillance biologique est préconisée tous les 3 à 5 ans. Au stade 1, seul le CST* s élève (CST>45%) et la surveillance biologique doit être annuelle. Au stade 2, la surcharge devient significative dès que la ferritine dépasse 200µg/l chez la femme et 300 chez l homme, ce qui justifie un programme de saignées [83,12]. Cette phase asymptomatique peut aller de la deuxième à la cinquième décennie. Le diagnostic est fait vers 50 ans. Au stade 3, la maladie s exprime cliniquement ; l asthénie, les arthralgies et la cytolyse sont des signes précoces. Les complications apparaissent au stade 4: diabète insulino-requérant, cardiopathie, cirrhose et CHC* [12]. Une cirrhose ou un diabète peuvent survenir en l absence de symptôme. La fréquence d un diabète ou d une cirrhose semble corrélée au degré de surcharge. En dessous de 35 ans il n y aurait pas de fibrose sévère ; la femme est moins souvent et moins sévèrement atteinte [84]. III.1 LA CIRRHOSE. La répartition périportale de la surcharge en fer, avec gradient décroissant vers la région centrolobulaire sur la PBH* témoigne de l hyperabsorption intestinale, au cours de l HCH* [85]. L évolution de la fibrose suit la même topographie. Une surcharge kupfférienne apparaît pour des surcharges importantes. La cirrhose présente un aspect micronodulaire [86]. Le processus fibrosique serait lié à l activation des cellules étoilées du foie [3]. Elles sont la source majeure de collagène dans le foie normal ou cirrhotique. Les cellules de Kupffer, surtout quand elles sont surchargées en fer, ou les lymphocytes, activeraient les cellules étoilées par un message cytokinique fibrosant (TGF-β1), dans un processus inflammatoire local lié à la production d un stress oxydatif [87]. Des molécules issues de la lipo-

23 23 peroxydation comme le MDA* (Malon-dialdéhyde), de même distribution que la surcharge, au cours de l HCH, activeraient directement les cellules étoilées. Au cours de l HCH* une cytolyse pourrait toucher 65% des patients [88] mais une évaluation plus récente est davantage modérée où 13 à 38% des malades présentent une cytolyse [89]. Généralement inférieure à 3 fois la normale, elle prédomine sur les ALAT*, contrairement aux cytolyses éthyliques [90]. Dans 70% des cas elle s améliore après saignées [2]. Une hépatomégalie (HMG) serait présente dans 25% des cas. Il peut exister des douleurs abdominales. A partir du stade 2 de la maladie, un bilan annuel comportant un dosage des transaminases et une glycémie à jeun, est recommandé [83]. 50 à 80% des patients présentant une cytolyse et 2/3 à 3/4 de ceux qui ont une HMG, ont une fibrose hépatique sévère [89]. L absence de cytolyse, d HMG* et une ferritinémie < 1000µg/l prédit l absence de fibrose sévère chez les patients hémochromatosiques C282Y+/+, avec une excellente valeur prédictive négative [89]; la présence combinée d une ferritine >1000µg/l, d une cytolyse et d une HMG ne permet cependant d identifier qu un tiers, voire la moitié des patients avec fibrose sévère. Cette méthode évite la PBH chez plus de 45% des patients et identifie 60 à 65% des patients sans fibrose sévère, sans faux négatifs. La prévalence d une fibrose sévère est de 25% sur cette étude de 1998, ce qui est loin des chiffres avancés par Niederau et al (69% sur une étude de 1983) [2]. D après ces derniers, l espérance de vie est diminuée chez les patients cirrhotiques par rapport aux non cirrhotiques ; les patients saignés indemnes de cirrhose ont une espérance de vie qui rejoint celle d une population normale. La cause du décès est liée à une cirrhose dans 18% des cas (soit 12 fois le taux attendu). Les saignées pourraient améliorer le degré de fibrose et auraient aussi un rôle positif sur l HTP* et les varices oesophagiennes [84,91]. III.2 LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE. Le taux de décès par cancer du foie atteint 10% dans l étude de Niederau et al, (200 fois le taux d une population normale); le CHC est responsable de 30% des décès et peut survenir malgré une déplétion totale du fer en excès [2]. Tous les patients développant un CHC*, avaient une cirrhose préalable. Le risque de CHC* sur cirrhose ne semble pas plus élevé au cours de l HCH* qu au cours d autres

24 24 états cirrhotiques [92]. Une seule étude a retrouvé un risque plus élevé de CHC* chez des patients hémochromatosiques cirrhotiques par rapport à d autres hépatopathies, mais elle n intégrait pas l état d avancée de la cirrhose, tandis qu une une hépatite B ou une consommation excessive d alcool étaient associées à une HCH dans 50% des cas [5]. Or, le risque de CHC sur cirrhose est quintuplé en cas d hépatite B [93] et une consommation >60g d alcool par jour multiplie le risque de cirrhose par 9 au cours de l HCH [94]. La surcharge en fer au cours des thalassémies exposerait au risque de CHC*, mais la forte prévalence de cas d hépatite C chez ces patients ne permet pas de conclure. Au cours des «surcharges africaines», d origine génétique, le risque de CHC* semble aussi augmenté [3, 92]. Enfin, l anti-oncogène p53 semble muté plus souvent au cours des CHC* liés à l HCH [92]. Des îlots sans fer ont été décrits au cours de surcharge en fer, en l absence de cirrhose [95] et sont connus pour évoluer du stade hyperplasique à la dysplasie de haut grade. Le fer au contact des nodules pourrait servir de facteur de croissance. La cirrhose prédispose au CHC* [3], pourtant le risque n est pas nul en l absence de cirrhose ; il est documenté au cours de l HCH* [96], mais de telles publications sont rares. En dehors de l HCH, le CHC sans cirrhose s associe à une surcharge modérée dans 50% des cas, qui serait plus fréquente au cours de CHC* sans cirrhose, qu avec cirrhose, ou encore de cirrhose sans CHC* [92]. III.3 L ATTEINTE CARDIAQUE. Une défaillance cardiaque représente seulement 5% des causes de décès, toutefois, la surmortalité est considérable car le risque est plus de 300 fois celui attendu [2]. La cardiopathie est la cause la plus fréquente de décès au cours des surcharges thalassémiques [1]. Des anomalies électrocardiographiques sont observées : aplatissement, inversion de l onde T, bas voltage et troubles du rythme [90]. Le trouble rythmique le plus fréquent est la tachycardie atriale [90, 97], mais il peut exister une hyperexcitabilité ventriculaire. Les saignées semblent efficaces sur la dysfonction ventriculaire surtout sur la cardiopathie non dilatée [97]. Une arythmie est présente dans 20 à 29% des cas et il existe une insuffisance cardiaque dans 15 à 35% des cas [84]. L atteinte cardiaque est fréquente en cas de cirrhose. Une échographique est recommandé dès le stade 3 de l HCH [83].

25 25 III.4 LE DIABETE. Il peut résulter de deux mécanismes. L insulino-résistance hépatique, aggravée par la survenue d une cirrhose, est associée à une atteinte de l insulinosécrétion, du fait d une s accumulation élective de fer sur les cellules β-pancréatiques [90]. Le fer est en soi diabétogène ; cela est démontré chez l animal soumis à une administration orale ou à des injections de fer et chez l homme présentant une surcharge secondaire post transfusionnelle [98]. L insulino-sensibilité est inversement corrélée à la ferritine au cours des thalassémies majeures [7]. Avant l insulinothérapie, le coma diabétique était la première cause de décès au cours de l HCH [2]. La prévalence du diabète est très variable selon les études. Sur une étude de 1990 [99], elle atteint 40% (dont 40% sous insuline). Elle a été récemment réévaluée à 10% des cas [85]. L enrichissement de la prévalence de l HCH* dans les populations diabétiques est controversé. Selon une étude, 1.34% des patients diabétiques ont une HCH, contre 0.2% sur une population témoin [100]. Une autre étude ne montre pas d élévation de la fréquence de l HCH* au cours du diabète de type 2 [101]. Cette fréquence, même si elle semble augmentée, l est insuffisamment pour justifier un dépistage génotypique systématique chez le diabétique [102]. L homozygotie C282Y semble aussi plus fréquente au cours des diabètes de type 1 à révélation tardive [103]. Au cours de l HCH*, la présence d un diabète est corrélée à la CHF*. Une surcharge en fer non hémochromatosique, peut également induire l apparition d un diabète [102]. La présence d un diabète au cours de l HCH* est plus élevée en présence d une cirrhose (71% contre 20% chez les patients non cirrhotiques), si bien que la surmortalité des patients diabétiques serait fortement liée également aux complications hépatiques [2]. Les saignées font diminuer les doses d insuline. L insulino-requérance n est pas réversible [2]. Les complications du diabète ne seraient pas plus fréquentes au cours de l HCH ; la rétinopathie serait moins proliférative [102]. III.5. L ATTEINTE ARTICULAIRE. Les arthralgies sont une manifestation commune et révélatrice de la maladie. Elles touchent 30 à 40% des patients au cours de l HCH [84] et 49% des patients

26 26 homozygotes auraient des symptômes en rapport avec une arthrite au moment du diagnostic [80]. L atteinte la plus évocatrice touche les deuxième et troisième articulations métacarpo-phallangiennes (MCP*), responsable de la poignée de main douloureuse. L étude d une petite cohorte de patients ayant une HCH, a montré que 2/3 d entre eux présentaient une atteinte clinique ou radiologique. Ces symptômes, inauguraux dans 20% des cas, impliquent les MCP* 9 fois sur 10. Dans 50% des cas, ces symptômes présentent un caractère inflammatoire, chronique, sans accès aigu [104]. Les radiocubitales inférieures, la MCP* du pouce les interphalangiennes proximales comme les genoux, les hanches, les poignets, les chevilles et parfois les métatarsophalangiennes peuvent être touchées [85, 90]. L atteinte intéresse davantage le rachis et les têtes fémorales chez les patients thalassémiques polytransfusés [1]. L arthropathie sous chondrale est caractérisée radiologiquement par un pincement articulaire une sclérose, des kystes sous chondraux et des ostéophytes [85, 90]. Il n y a pas de corrélation radioclinique dans l arthropathie hémochromatosique : certains patients arthralgiques n ont pas de lésion radiologique et inversement, l atteinte radiologique ne s accompagne pas de signe clinique dans 20% des cas [85, 104]. Les symptômes, souvent assimilés par le médecin à un processus dégénératif arthrosique, sont banalisés par le patient si l intensité reste modérée, ce qui entraîne un délai diagnostic souvent long [104]. Les lésions pourraient être liées à une inhibition de la pyrophosphatase tandis que la présence de fer est retrouvée dans les chondrocytes. Une CCA* (chondrocalcinose articulaire) des genoux ou des poignets est sans particularité radiologique par rapport à la forme primitive [85]. Une déminéralisation osseuse occasionne des fractures rachidiennes. L ostéopénie résulterait d une carence en androgènes, liée à l hypogonadisme [85]. Les quantités de fer soustrait sont les mêmes chez les patients sans arthralgies [84] ; ces dernières ne sont pas plus fréquentes en cas de cirrhose [2], ni corrélées à la surcharge ; les saignées améliorent rarement les symptômes. La fréquence allélique de la mutation C282Y est augmentée au sein d une population ayant des signes radiologiques évocateurs d ostéoarthropathie et les patients C282Y+/+ sont 3 fois plus nombreux chez des patients présentant une pseudo-goutte et/ou une CCA* [105]. Beutler et al ont montré que la prévalence des arthralgies n est pas plus élevée que la normale chez des patients homozygotes issus d une population présumée saine. Le seul critère étudié était la présence de douleurs, sans tenir compte du siège ou de critères radiologiques.