Mise à jour sur les inhibiteurs de la COX-2

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1 Teck talkjan CE french 12/21/04 1:34 PM Page 1 1 UFC UN PROGRAMME NATIONAL DE FORMATION CONTINUE DESTINÉ AUX ASSISTANTS TECHNIQUES EN PHARMACIE FC GRATUITE POUR ATP Coin Technipharm FC est le premier programme national au Canada de formation continue par correspondance spécialement conçu pour les ATP. Il vous est présenté par les éditeurs de Pharmacy Practice, qui offrent depuis dix ans des cours de formation continue aux pharmaciens. Coin Technipharm FC est commandité par une généreuse subvention de Novopharm. Un cours paraîtra dans chaque numéro de Coin Technipharm, publié tous les deux mois dans Pharmacy Practice (janvier, mars, mai, juillet, septembre, novembre). Directives 1. Après avoir lu attentivement ce cours, examinez chaque question et choisissez une seule réponse qui vous semble correcte. Entourez la lettre correspondante sur la carte-réponse ci-jointe. 2. Remplissez la carte et renvoyez-la par la poste ou télécopiez-la à Mayra Ramos au (416) Vous recevrez une note en fonction des réponses sur la carte et vos résultats vous seront communiqués par écrit par Coin Technipharm. 4. Pour réussir, il faut obtenir une note de 70 % (7 réponses correctes sur 10). Dans ce cas, vous recevrez 1 UFC. Les résultats de cette leçon vous parviendront dans 6 à 8 semaines. Remarque : Aucun crédit de FC n'a été accordé à cette leçon de Coin Technipharm FC par le Canadian Council for Continuing Education in Pharmacy (CCCEP). Mise à jour sur les inhibiteurs de la COX-2 par Rosemarie Pavlakovic Patodia, B. Pharm., CGP Objectifs À la fin de ce cours, l assistant technique en pharmacie (ATP) devrait être en mesure : 1. d expliquer les différences fondamentales entre les AINS classiques et les inhibiteurs de la COX de faire le point sur les inhibiteurs de la COX-2 à la lumière des récentes inquiétudes en matière d innocuité. 3. d examiner le rôle de l ATP dans la gestion des retraits des médicaments importants. Introduction Récemment, la nouvelle du retrait du rofécoxib (Vioxx) du marché mondial a accru l intérêt pour les médicaments pour traiter l arthrite. Le rofécoxib, un médicament semblable au célécoxib (Celebrex) et au valdécoxib (Bextra), est un inhibiteur sélectif de la COX-2, une classe relativement nouvelle de médicaments anti-inflammatoires aussi connue sous le nom de «coxib». Cette leçon fera un rappel des connaissances actuelles sur les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 en tenant compte des récentes études. Elle traitera aussi du rôle de l ATP qui doit aider le pharmacien à gérer les conséquences du retrait du médicament auprès des clients recevant un traitement prolongé. Le rôle de la COX Dans le terme «inhibiteur sélectif de la COX-2», le mot «COX» est un acronyme de cyclo-oxygénase. La cyclooxygénase est une enzyme qui aide à convertir l acide arachidonique en prostaglandines. En général, les prostaglandines ont diverses fonctions dans le corps, dont le maintien de la fonction rénale, la protection de la paroi interne de l estomac et la coagulation normale du sang. Les prostaglandines peuvent aussi causer l inflammation des articulations. La COX-1 est une de ces enzymes. Elle agit spécifiquement sur des composants du sang appelés plaquettes, elle protège la paroi interne de l estomac et elle participe à la fonction rénale, en plus d avoir d autres actions physiologiques. La COX-2 est responsable de la synthèse de médiateurs de la douleur et de l inflammation à la suite d une blessure ou d une lésion d un tissu; elle participe aussi à la fonction rénale. Les médicaments qui inhibent la COX-2 arrêtent la production de prostaglandines impliquées dans le processus inflammatoire. Le degré d inhibition de chacun des sous-types de la COX par le médicament se nomme «sélectivité». Par exemple, le célécoxib est neuf fois plus sélectif pour la COX-2 que pour la COX-1 et le naproxène est 0,3 fois aussi sélectif pour la COX-2 que pour la COX-1 (donc pratiquement non sélectif) 1. Les AINS classiques Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques, souvent appelés AINS, Service éducatif destiné aux assistants techniques en pharmacie du Canada, qui vous est offert par Novopharm Janvier/Février 2005 comprennent des agents comme l ibuprofène (p. ex. : Advil), le naproxène (p. ex. : Naprosyn), le sulindac, le diclofénac (p. ex. : Voltaren) et le flurbiprofène (p. ex. : Froben). Ces médicaments inhibent à la fois l activité de la COX-1 et celle de la COX-2. En agissant ainsi, les AINS classiques inhibent la synthèse des prostaglandines dans l estomac et le tractus gastrointestinal, dans les reins (des effets négatifs) et dans l appareil locomoteur (un effet bénéfique). Cette action sur la production de prostaglandines explique un grand nombre des réactions indésirables associées aux AINS, dont les saignements de l estomac et les problèmes rénaux. Les AINS sont principalement utilisés pour le soulagement de la douleur et de l inflammation causées par une blessure ou une lésion de l appareil locomoteur. Ils sont aussi prescrits pour traiter la douleur et l inflammation liées à l arthrite, la douleur musculaire et articulaire aiguë ainsi que la douleur chronique sans relation avec l arthrite. Tous sont efficaces pour traiter la douleur et il n y a pas une grande différence d efficacité entre les divers agents de ce groupe de médicaments.

2 Teck talkjan CE french 12/21/04 1:34 PM Page 2 Coordonnatrice de la formation continue : Margaret Woodruff, B.Sc.Phm., MBA; Professeure, programme de techniques pharmaceutiques, Humber College, Etobicoke (Ontario) Auteur : Rosemarie Pavlakovic Patodia B. Pharm., CGP Pharmacienne et directrice, Community Professional L usage prolongé d AINS classiques chez un patient soulève plusieurs aspects préoccupants qui doivent être pris en considération. Le principal problème à prendre en compte est le risque de manifestations gastro-intestinales, en particulier de saignements. Un certain nombre de facteurs comme l âge (plus de 60 ans), des antécédents d ulcère, l utilisation de doses élevées d AINS ou de plus d un AINS, l utilisation d anticoagulants (p. ex. : la warfarine) ou de la prednisone en même temps que l AINS ainsi que des antécédents de maladie cardiovasculaire-peuvent accroître les risques pour un patient de présenter des saignements gastro-intestinaux au cours d un traitement par les AINS classiques 2.Avant de prescrire un AINS pour un traitement de longue durée, le médecin doit évaluer le risque pour le patient par rapport aux avantages potentiels du médicament. Quant au pharmacien, il doit aborder ces questions avec les clients qui se procurent des AINS en vente libre. Chez les personnes âgées (plus de 65 ans), l utilisation prolongée d AINS n est pas recommandée, à moins de prescrire aussi un médicament qui protège l estomac (c.-à-d. un agent gastroprotecteur) 3. Ces agents diminuent le risque de saignements gastriques causés par les AINS classiques, soit en protégeant la muqueuse de l estomac (paroi interne), soit en réduisant la production d acide. Généralement, avec l AINS, le médecin prescrira au patient du misoprostol (Cytotec) ou un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pour protéger son estomac 4. Le misoprostol, qui protège la paroi interne de l estomac, peut être utilisé seul ou en association (Arthrotec). L utilisation du misoprostol est limitée chez de nombreuses personnes en raison de la diarrhée qu il peut occasionner lorsqu il est administré à doses élevées (c.-à-d. 200 µg quatre fois par jour); de plus, il ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes, car il peut provoquer des fausses-couches. Les inhibiteurs de la pompe à protons comprennent le pantoprazole (Pantoloc), le lansoprazole (Prevacid), l oméprazole (Losec) et l esoméprazole (Nexium). Ces médicaments réduisent la production d acide et peuvent prévenir les ulcères d estomac et les saignements qui peuvent survenir avec les AINS. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 Les AINS classiques inhibent les sous-types 1 et 2 de la COX, c est pourquoi ils sont efficaces pour réduire la douleur et l inflammation; ils augmentent toutefois les risques de saignements gastriques et de troubles rénaux. Les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS classiques se sont Faculté de formation continue Programs Shoppers Drug Mart Toronto, Ont. Directrice de la rédaction clinique : Lu-Ann Murdoch, B.Sc.Phm. Réviseure : Terri-Lynn Winchester Assistante technique en pharmacie The Drug Store Pharmacy Digby, NS Pour connaître les barèmes de la révélés similaires pour ce qui est de leur capacité à réduire la douleur et l inflammation. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 freinent principalement l activité de ce sous-type de l enzyme. Par leur action sélective, ils n agissent pas sur le sous-type 1 de la COX, ou alors très peu. Puisque la COX-1 est responsable de la production de prostaglandines utiles pour la protection du tractus gastro-intestinal, il est peu probable que les inhibiteurs de la COX-2 causent des saignements gastriques. Par contre, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peuvent perdre leur sélectivité lorsqu ils sont administrés aux doses supérieures à la normale qui sont prescrites pour l arthrite, si bien qu ils peuvent être la cause de problèmes gastriques chez certains patients. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n entravent pas la production de thromboxane, une substance qui induit l agrégation des plaquettes et la formation de caillots. Étant donné que la production de thromboxane se poursuit, quelqu un qui serait déjà à risque de produire des caillots pourrait voir ce risque augmenter, ce qui pourrait entraîner une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. Les AINS classiques, tels que le naproxène, auraient moins tendance à produire cet effet, car ils inhibent à la fois la COX-1 et la COX-2 1, 5, 6. FC, veuillez contacter Mayra Ramos au (416) ou à l adresse mayra.ramos@rci. rogers.com. Pour toute autre demande d information à propos de Coin Technipharm FC, veuillez vous adresser directement à Laurie Jennings au (416) ou laurie.jennings@pharmacygroup. rogers.com. Situation actuelle Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont des médicaments relativement nouveaux; le tout premier, le célécoxib, a été commercialisé en Récemment, le rofécoxib a été retiré du marché en raison de données montrant qu il augmentait l incidence des événements cardiovasculaires (dont les accidents vasculaires cérébraux et les crises cardiaques) comparativement au placebo (pilules de sucre). Ce problème a été découvert au cours d une étude clinique qui examinait l efficacité du rofécoxib à prévenir la récurrence de polypes colorectaux (lesquels peuvent entraîner un cancer du côlon) 7.L augmentation du risque cardiovasculaire a été observée uniquement chez les patients qui avaient pris du rofécoxib de façon continue pendant au moins 18 mois. Le retrait du Vioxx par le fabricant a eu un impact important en raison de l utilisation répandue à l échelle mondiale de ce médicament (80 millions d utilisateurs). Ce serait le plus important retrait d un médicament d ordonnance de l histoire 8. Des données antérieures faisaient déjà état d un possible effet cardiovasculaire lié au rofécoxib. Une étude réalisée en 2000 (l essai VIGOR) a montré que le rofécoxib causait plus de problèmes cardiovasculaires que le naproxène, un AINS classique 9.À la suite de cette étude, la monographie du Vioxx avait été modifiée afin d indiquer que le rofécoxib devait être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires. Une autre étude, menée la même année, n avait révélé aucune différence quant à l incidence des événements cardiovasculaires chez les patients traités par le célécoxib, l ibuprofène ou le diclofénac 10. Il y a eu une vive controverse autour des inhibi- FC2

3 Teck talkjan CE french 12/21/04 1:34 PM Page 3 teurs de la COX-2 et de leurs effets cardiovasculaires, on ne sait pas encore si on retrouve ces effets avec tous les inhibiteurs de la COX-2. Certains spécialistes ont émis l hypothèse que les effets cardiovasculaires du rofécoxib seraient un effet de classe (c.-à-d. causé par tous les inhibiteurs de la COX-2). Toutefois, cette hypothèse n a pas été prouvée ni soutenue par tous les spécialistes dans ce domaine 6,11,12.À ce jour, aucune étude sur les inhibiteurs de la COX-2 n a été conçue dans le but d examiner les effets cardiovasculaires. Bien que les données dont nous disposons ne soutiennent pas de façon claire la possibilité d un risque accru de crise cardiaque ou d accident vasculaire cérébral avec d autres inhibiteurs de la COX-2 que le rofécoxib, beaucoup de médecins choisissent d autres traitements pour soigner l arthrite et autres douleurs. Les AINS classiques associés à une protection gastrique (misoprostol ou IPP) sont une solution de rechange. Selon le problème à traiter, les autres choix de médicaments sont l acétaminophène, les analgésiques narcotiques, la glucosamine ou les analgésiques topiques. L effet anti-inflammatoire de l acétaminophène est très faible et on n utilise habituellement ce médicament que pour soulager la douleur dans l arthrose et dans d autres états douloureux. Les analgésiques narcotiques (opioïdes), tels que la codéine et l oxycodone, sont eux aussi efficaces pour réduire la douleur, mais ils ne réduisent pas l inflammation causée par l arthrite. Les personnes qui prennent ces médicaments doivent être prudentes, car les opioïdes peuvent causer de la somnolence et ainsi être dangereux si on doit conduire ou faire fonctionner des machines. Certaines données montrent que la glucosamine, un produit naturel est efficace, avec ou sans chondroïtine, dans le traitement de l arthrose. Elle est généralement administrée à raison de trois fois par jour (dose totale quotidienne d environ 1500 mg) et la plupart des utilisateurs la tolèrent bien. On doit savoir qu il faut attendre jusqu à trois semaines avant que la glucosamine ne commence à faire effet et que les personnes atteintes de diabète doivent surveiller de près leur glycémie puisque la glucosamine peut être associée à l hyperglycémie chez certains diabétiques. D autres produits, tels que des pommades à frictions contenant du menthol, de la capsaïcine ou du salicylate de méthyle, ou des AINS topiques sur ordonnance (p. ex. : diclofénac sodique [Pennsaid]) peuvent également être efficaces pour traiter l enflure et les douleurs articulaires. Il faut conseiller aux clients de consulter leur médecin ou leur pharmacien avant d utiliser tout médicament en vente libre pour traiter la douleur ou l arthrite. Le rôle de l ATP Les ATP doivent être au courant des problèmes qui entourent les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et ils doivent être en mesure de guider les clients en conséquence. Répondre aux inquiétudes du patient Les ATP sont souvent les premiers membres de l équipe de la pharmacie que rencontrent les clients. C est pourquoi il est important qu ils perçoivent et comprennent leurs craintes et leurs inquiétudes en ce qui concerne les médicaments et leur santé. Tout en faisant preuve d empathie et de patience, les ATP devraient adresser les patients inquiets au pharmacien pour une consultation plus approfondie et aider à réorganiser le travail dans la pharmacie pendant que les pharmaciens se consacrent à la consultation. Communiquer avec les patients Les ATP doivent aussi comprendre l importance de communiquer avec les patients qui n ont pas rapporté à la pharmacie les médicaments retirés du marché (cela s est déjà vu dans le cas du rofécoxib). Informer le patient sur le retrait d un médicament est une étape essentielle qui peut très bien être organisée par un ATP. Certaines mesures peuvent être prises pour atteindre cet objectif, comme rechercher dans le fichier les clients qui doivent être appelés, désigner qui fera les appels et définir le moment où ceux-ci devront être faits. Élimination des médicaments Les ATP doivent s assurer que les médicaments ont été rapportés à la pharmacie et éliminés de manière écologique, par l entremise d un service spécialisé dans l élimination des médicaments. Les ATP peuvent contribuer à l éducation des patients en leur expliquant pourquoi les médicaments retirés doivent être rapportés à la pharmacie pour être détruits : pour prévenir tout usage par inadvertance qui pourrait nuire à une autre personne, les dommages environnementaux et les manifestations indésirables qui pourraient survenir si on prenait ces médicaments alors qu on n en a plus besoin. Remboursement Les ATP peuvent s assurer que les retours de médicaments soient enregistrés et que les patients soient remboursés en conséquence. Les fabricants affichent souvent les directives relatives au remboursement sur leur site Web ou ils les transmettent aux pharmacies. Si ce n est pas le cas, il pourrait être utile de communiquer avec le fabricant pour lui poser des questions à propos du remboursement des médicaments rapportés ou pour obtenir tout autre renseignement relatif au retrait d un médicament. Résumé Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont des anti-inflammatoires uniques qui agissent de manière sélective contre un sous-type de cyclo-oxygénase, une enzyme qui est produite en réaction à une inflammation ou à une blessure. En théorie, ces médicaments causent moins de saignements gastriques que les AINS classiques. Le récent retrait du rofécoxib du marché a mis toute la classe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sous la loupe en raison de leur tendance à causer des effets cardiovasculaires. Beaucoup de patients et de médecins évitent maintenant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, car ils craignent un possible effet de classe. Les ATP doivent être au courant des questions entourant cette controverse afin de mieux répondre aux besoins de leurs clients et les adresser au pharmacien si nécessaire. Ils doivent aussi s occuper du retour des médicaments, de leur remboursement et de leur élimination. Références 1. Wright JM. The double edged sword of COX-2 selective NSAIDs. CMAJ, 2002; 167(10): Hunt RH et coll. Recommendations for the appropriate use of antiinflammatory drugs in the era of coxibs: Defining the role of gastroprotective agents. Can J Gastroenterol, 2002; 16(4): Fick DM, Cooper JW, Wade WE et coll. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: Results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med, 2003; 163 (22): Hawkey CJ et Langman MJS. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: FC3

4 Teck talkjan CE french 12/21/04 1:34 PM Page 4 Overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut, 2003; 52: http: // gut.bmjjournals.com/cgi/ content/full/52/4/600. Consulté le 8 novembre Mukherjee D, Nissen SE et Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001; 286(8): Solomon DH, Glynn RJ, Levin R et coll. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med, 2002; 162: QUESTIONNAIRE 1. Le récent retrait du rofécoxib a été causé par : a. une augmentation des risques de crise cardiaque et d accident vasculaire cérébral, comparativement au placebo. b. une plus faible efficacité de ce médicament comparativement à un autre médicament pour l arthrite. c. un risque accru de saignements gastriques comparativement au placebo. d. Il n était pas efficace chez les personnes atteintes d un cancer du côlon. 2. Lors de retraits d un médicament important comme le Vioxx, que peuvent faire les ATP? a. S assurer que les médicaments sont détruits de façon appropriée. b. Communiquer avec les patients qui prennent le médicament en question. c. Rembourser les patients conformément aux directives du fabricant. d. Toutes ces réponses. 3. En ce qui concerne les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, lequel des énoncés suivants est vrai? a. Ils comprennent le valdécoxib, le naproxène et le célécoxib. 7. Merck Frosst website. Consulté le 9 novembre Topol EJ. Failing the public health rofecoxib, Merck and the FDA. N Engl J Med, 2004; 351: Bombardier C, Laine L, Reicin A et coll for the VIGOR study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000; 343: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et coll. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis b. Ils sont plus susceptibles de causer des saignements gastriques que les AINS classiques. c. Ils font partie d une catégorie relativement nouvelle de médicaments. d. Ils ne doivent pas être utilisés chez les personnes de plus de 65 ans. 4. Lequel des énoncés suivants correspond à un effet secondaire possible des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) utilisés pour le traitement de l arthrite? a. Problèmes rénaux b. Hypotension c. Cancer du côlon d. Avortement spontané 5. Parmi les produits suivants, lequel risque d accroître les saignements gastriques lorsqu il est utilisé avec un AINS classique? a. Le misoprostol b. La prednisone c. la glucosamine d. L acétaminophène 6. Au sujet de la COX, quel énoncé est vrai? a. Elle peut endommager la paroi interne de l estomac. b. Elle facilite la transformation de l acide arachidonique en prostaglandines. and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA, 2000; 284: Konstam MA, Weir MR, Reicin A et coll. Cardiovascular thrombotic events in controlled clinical trials of c. Le sous-type 1 de la COX est produit en réponse à l inflammation ou à une blessure. d. Elle produit des substances qui causent des problèmes rénaux. 7. Laquelle des réponses suivantes est une solution de rechange au rofécoxib pour le traitement de l inflammation et de la douleur liée à l arthrite? a. Le naproxène doit être évité ou utilisé avec prudence chez les personnes ayant des antécédents de saignements gastriques. b. La glucosamine doit être utilisée avec de la chondroïtine afin d obtenir les effets maximaux. c. L oxycodone traite l inflammation causée par l arthrite. d. L acétaminophène peut causer de la somnolence et doit être utilisé avec prudence. 8. Pourquoi utilise-t-on un inhibiteur de la pompe à protons avec les AINS classiques? a. Pour prévenir les troubles rénaux. b. Pour prévenir les saignements gastriques. c. Pour prévenir les maladies cardiaques. rofecoxib. Circulation, 2001;104: Rahme E, Pilote L et Le Lorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med, 2002; 162: Il vous manque un article? Consultez les numéros précédents de Coin Technipharm FC sur : et d. Pour prévenir la diarrhée causée par les AINS. 9. En plus d être utiles pour le traitement de la douleur et de l inflammation, les inhibiteurs de la COX-2 sont aussi étudiés pour leur rôle dans la prévention : a. du cancer de la prostate. b. du cancer du poumon. c. de la récurrence des polypes colorectaux. d. Aucune de ces réponses. 10.Pourquoi surveille-t-on maintenant de près l utilisation de tous les inhibiteurs de la COX-2? a. On a des preuves qu ils ne sont pas efficaces pour le traitement de la douleur et de l inflammation causées par l arthrite. b. Ils causent souvent des saignements gastriques comme les AINS classiques. c. Ils ont causé un cancer chez certains patients. d. On n a pas clairement établi si les incidents cardiovasculaires possiblement liés au rofécoxib sont un effet de classe qui est partagé par tous les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. FC4

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6 Tech Talk BRC french Jan 12/21/04 1:19 PM Page 2 FC COIN TECHNIPHARM Janvier/Février 2005 Présenté par : Commandité par : Mise à jour sur les inhibiteurs de la COX-2 1 UFC 1 unité de FC au Québec UNE FORCE À NULLE AUTRE PAREILLE MD 1. a b c d 4. a b c d 7. a b c d 10. a b c d 2. a b c d 5. a b c d 8. a b c d 3. a b c d 6. a b c d 9. a b c d Nom de famille Courriel Adresse (travail) Ville Code postal Prénom Province N o de téléphone Exercice professionnel Pharmacie communautaire (indépendante) Autre (précisez) Pharmacie communautaire (chaîne) Hôpital Employé(e) à temps plein Employé(e) à temps partiel Êtes-vous un(e) ATP diplômé(e)? Oui Non Veuillez nous aider à faire en sorte que ce programme vous soit utile en répondant aux questions suivantes : 1. Avez-vous l impression d en savoir plus sur les questions relatives aux inhibiteurs de la COX-2? Oui Non 2. Est-ce que l information de ce cours est pertinente pour vous en tant qu ATP? Oui Non 3. Serez-vous capable d incorporer cette information à l exercice de votre profession d ATP? Oui Non S.o. 4. L information de cette leçon était trop élémentaire adéquate trop compliquée 5. Dans quelle mesure êtes-vous satisfait(e) de ce cours? Entièrement? Assez Pas du tout 6. Quels sujets aimeriez-vous voir traités dans les prochains numéros? Les résultats de cette leçon vous parviendront dans 6 à 8 semaines Télécopieur : Mayra Ramos