Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques. Médecine prédictive

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1 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Médecine prédictive Novembre 2015

2 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Codification GÉNÉTIQUE CONSTITUTIONNELLE : RISQUE GÉNÉTIQUE DE CANCER COLORECTAL 2

3 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Codification Cible(s) Spécialités de la pathologie concernée. Rédacteur(s) Coordonnateur(s) d action «intitulé du groupe»: NOM P., spécialité, établissement, ville; Référent(s) du (des)groupe (s) de travail «intitulé du sous-groupe» : NOM P., spécialité, établissement, ville; Membres du (des) groupe(s) de travail «intitulé du sous-groupe» : NOM P., spécialité, établissement, ville; NOM P., spécialité, établissement, ville; NOM P., spécialité, établissement, ville; Contributeur(s) Membres de la plénière du «date de la plénière» (cf. liste des contributeurs : «indiquer le lien du site») 3

4 Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Sommaire du référentiel Codification Hérédité et données génétiques 5 Risque cancéreux en fonction des mutations 6 Evaluation du risque 7 CAT risque élevé de cancer colorectal 8 Polypose adénomateuse familiale 9 Stratégie de diagnostic biologique 10 Consultation d oncogénétique 11 L analyse génétique 12 Prise en charge du risque endométrial 13 Conseil minimum à apporter à un(e) consultant(e) dans le cadre de l'examen périodique de santé: 14 Annexe : Dépistage national organisé du cancer colorectal 15 Bibliographie 16 4

5 Hérédité et données génétiques Le syndrome de Lynch, ou syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer), pour cancer colorectal héréditaire sans polypose, concerne environ 2 à 3 % de l ensemble des cancers colorectaux Il est défini par l ensemble des critères d Amsterdam II: -Au moins 3 personnes atteintes de cancers colorectaux ou du spectre HNPCC (cancer de l intestin grêle, de l endomètre, du rein ou des voies urinaires, des voies biliaires, de l estomac ou de l ovaire) -Au moins 1 personne est parente au 1er degré avec les 2 autres -Au moins 2 générations successives -Au moins 1 cas <50 ans -PAF exclue Parmi les gènes associés au syndrome de Lynch, les mutations touchent : essentiellement deux gènes : MSH2 et MLH1 deux autres gènes sont plus rarement impliqués: MSH6 et PMS2 Ces 4 gènes participent à une même fonction dans les cellules, celle d assurer l intégrité du patrimoine génétique lors de la multiplication cellulaire ; ce sont des gènes MMR (pour MisMatch Repair, car ils réparent les mésappariements de l ADN au cours de la réplication) la perte de cette fonction entraîne une caractéristique des cellules cancéreuses appelée MSI (pour MicroSatellite Instability) ou RER (Replication ERror). cette perte de fonction est la cause d environ 70 % des cas de syndrome de Lynch Il est vraisemblable que plusieurs autres gènes encore inconnus soient associés au syndrome de Lynch. Dans environ 30 % des familles, aucune mutation des gènes connus n est trouvée Être porteur d une mutation ne se traduit pas systématiquement par l apparition d un cancer 5

6 Risque cancéreux en fonction des mutations Altération génétique constitutionnelle de : MLH1 MSH2 MSH6 Risque de cancer colorectal à 50 ans 14 % 20 % 3 % Risque de cancer colorectal à 70 ans 41 % 48 % 12 % Risque de cancer de l endomètre à 50 ans 9 % 8 % 3 % Risque de cancer de l endomètre à 70 ans 54 % 21 % 16 % Risque annuel de cancer de l ovaire à 50 ans 4 % 4 % 0 % Risque de cancer de l ovaire à 70 ans: 20 % 24 % 1 % -Risque augmenté de développer d autres types de tumeurs chez les patients porteurs d une mutation d un gène MMR (ovaires, estomac, voies urinaires, voies biliaires, intestin grêle, peau). -Compte tenu des niveaux de risque et de l absence de modalités consensuelles de surveillance, aucune prise en charge n est actuellement systématiquement recommandée en dehors de l estomac et des ovaires. 6

7 Evaluation du risque Présence de symptômes faisant suspecter un risque de cancer colorectal Rectorragies, melæna Trouble du transit d'apparition récente: diarrhée, constipation inhabituelle Douleurs abdominales d'apparition récente (++ > 50 ans) Risque modéré Homme ou femme âgé de 50 à 74ans Absence de recherche de sang occulte dans les selles depuis 2 ans Absence de risque élevé ou très élevé de cancer colorectal Absence de coloscopie dans les 5 ans qui précèdent Risque élevé Antécédent personnel de cancer colorectal ou d'adénome (un adénome de structure villeuse ou de diamètre > 10 mm ou au moins deux adénomes quelles que soient leur taille ou leur contingence villeuse) Antécédent familial de cancer colorectal ou d'adénome (de structure villeuse ou de diamètre > 10 mm) : un parent du 1er degré < 65 ans deux parents du 1er degré (quel que soit l âge) Maladie inflammatoire chronique (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) Risque très élevé Polypose adénomateuse familiale Syndrome de Lynch Amaigrissement récent inexpliqué Anémie ferriprive d'étiologie non identifiée Coloscopie Dépistage Page 8 Page 9 Page 10 7

8 Conduite à tenir chez un homme ou une femme à risque élevé de cancer colorectal Antécédent personnel de maladie inflammatoire chronique intestinale Antécédent personnel d adénome de grand diamètre ou présence d un contingent villeux ou antécédent d exérèse d au moins deux adénomes Antécédent personnel de cancer colorectal traité par chirurgie Antécédent familial de cancer colorectal chez un apparenté du 1er degré <65ans ou chez deux apparentés au 1er degré quel que soit l âge au diagnostic Antécédent familial d'adénome colorectal Coloscopie à effectuer tous les 5 ans après 10 ans d'évolution de la maladie Coloscopie à effectuer 3 ans après l'ablation du(des) adénome(s) puis tous les 5 ans si la coloscopie est normale La surveillance des hommes ou des femmes ayant eu une ou plusieurs exérèses de polypes adénomateux sera interrompue quand il paraîtra improbable que la prise en charge thérapeutique prolonge l espérance de vie. Coloscopie de contrôle recommandée après 2-3 ans, puis après 5 ans, si celle à 2-3 ans était normale. Au-delà de cette durée, la surveillance colique recommandée est une coloscopie tous les 5 ans, du fait d un risque de second cancer. Coloscopie à partir de l âge de 45 ans ou 5 ans avant l âge du diagnostic du cas index familial. Coloscopie à partir de l âge de 45 ans ou 5 ans avant l âge du diagnostic du cas index familial. 8

9 Polypose adénomateuse familiale : Consultation oncogénétique Recherche de la mutation en cause (APC/MYH) Mutation identifiée? Mutation identifiée Mutation non identifiée : Coloscopie annuelle à partir de la puberté recommandée (à partir de ans pour la forme atténuée) Surveillance digestive haute par endoscopie recommandée tous les 3 ans à partir de l'âge de 20 ans (pour exérèse des adénomes duodénaux) : Dépistage 9

10 Stratégie de diagnostic biologique IHC: Immunohistochimique MSS: Microsatellite Stable MSI: Microsatellite Instable CCR: cancer colorectal Patient atteint de cancer du spectre Lynch Personne Indemne à forte suspicion Critères d Amsterdam II Au moins 3 cas de CCR ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch restreint, au moins 1 sujet est parent au 1 er degré avec 2 autres, Quel professionnel recherche les critères Bethesda et Amsterdam?? Critères d Amsterdam II sur au moins 2 générations successives, dont au moins 1 cas <50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue Patient répondant aux critères? oui non Consultation d oncogénétique Séquençage MSH2, MSH6, MLH1 Page 11 Critères de Bethesda révisés oui Patient répondant aux critères? non Test MSI / IHC (pré-criblage somatique de la tumeur) oui Test positif? non Arrêt? Critères de Bethesda révisés: CCR <50 ans, CCR diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice, cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge, CCR chez un patient avec au moins 1 parent au 1er degré présentant une tumeur du spectre HNPCC < 50 ans CCR chez un patient avec au moins 2 parent au 1er ou 2nd degré présentant une tumeur du spectre HNPCC quelque soit l âge Consultation d oncogénétique Séquençage MSH2, MSH6, MLH1 Page 11 Surveillance allégée? (Lindor, JAMA 2005) 10

11 Consultation d oncogénétique Situation floue: à quel endroit dans l arbre?? Orientation CS oncogénétique en l absence de détermination IMS: Cancer du spectre HNPCC avant 40 ans Cancers primitifs multiples du spectre HNPCC 2 cancers du spectre large HNPCC liés au 1er degré avant 60 ans Amsterdam II élargi: 2 cas au lieu de 3, autres critères présents Consultation d oncogénétique Diagnostic du syndrome d HNPCC du cas index Identification du risque pour chaque membre de la famille (identification de mutation ou calcul de risque théorique) Dépistage adapté au risque (pénétrance incomplète) Séquençage MSH2, MSH6, MLH1 oui Mutation détectée? non : Proposition du dépistage des apparentés: «test présymptomatique» ou «test prédictif» : début suivi à 20ans: -Chromo-endoscopie tous les 2 ans -Gastroscopie de dépistage avec recherche H. Pylori et gastroscopie tous les 1-2 ans en cas d'atcd familial de cancer gastrique Cas index et apparentés atteints de cancer du spectre: : -Coloscopie tous les 2 ans -Discussion hystéroovariectomie prophylactique Apparentés indemnes présentant la mutation : début suivi à 20ans: -Chromo-endoscopie tous les 2 ans -Gastroscopie de dépistage avec recherche H. Pylori et gastroscopie tous les 1-2 ans en cas d'atcd familial de cancer gastrique Apparentés sans mutation Dans l attente des résultats: Même surveillance qu apparentés avec mutation : Procédure de dépistage national Cas particulier: Prise en charge du risque endométrial Page 13 11

12 L analyse génétique Pour qui? Une personne atteinte Cette analyse est proposée aux membres d une famille dans laquelle il existe un syndrome de Lynch, -soit parce qu une mutation a déjà été identifiée chez une personne atteinte de la famille, -soit parce que l histoire familiale des cancers est très évocatrice d un syndrome de Lynch. Comment? À partir d une prise de sang, étude de l ADN: recherche d une mutation sur les gènes connus (gènes MMR) Cette analyse fournira une information sur le risque de cancer en rapport avec le syndrome de Lynch uniquement. Les connaissances actuelles et la sensibilité des techniques d analyse permettent d identifier une mutation dans au maximum 70% des cas. Quel délai de réponse? S il s agit d une suspicion de mutation chez une personne atteinte, il s agit d une recherche complète («cas index») Réponse en 7 mois en moyenne (d après l INCa) Si une mutation est déjà identifiée dans la famille: recherche proposée aux apparentés (c est le «test prédictif» ou «test présymptomatique») Réponse en 4 semaines en moyenne (la recherche cible uniquement l altération connue) 12

13 Prise en charge du risque endométrial À partir de quand? -Le suivi doit débuter dès l âge de 30 ans. Comment? -Dans l état actuel des connaissances, la surveillance doit être basée au minimum sur l échographie endovaginale, à réaliser tous les 2 ans. -Il est recommandé que le gynécologue réalise un prélèvement endométrial, de préférence par Pipelle de Cornier. -En cas de dysplasie avérée, l hystérectomie doit être réalisée. -L hystéroscopie avec biopsies de l endomètre doit être proposée afin de, très probablement, améliorer l efficience du dépistage -Il est recommandé de surveiller les ovaires lors de l échographie endovaginale. Place de l hystérectomie prophylactique: -L hystérectomie avec ovariectomie prophylactique peut être envisagée chez les femmes porteuses d une mutation d un gène MMR après accomplissement du projet parental. -L indication d hystérectomie avec ovariectomie prophylactique est validée dans le cadre d une réunion de concertation pluridisciplinaire spécifique. -La patiente doit être accompagnée de façon pluridisciplinaire dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale. Elle doit bénéficier d un temps de réflexion. 13

14 Conseil minimum à apporter à un(e) consultant(e) dans le cadre de l'examen périodique de santé: Information sur le risque de cancer colorectal quel que soit le niveau de risque du (de la) consultante: limitation de la consommation d'alcool, arrêt du tabagisme, réduction de la surcharge pondérale Homme ou femme à risque modéré de cancer colorectal: rappel de la procédure de dépistage organisé à faire systématiquement, et date du prochain test de recherche de sang occulte dans les selles à préciser Homme ou femme à risque élevé de cancer colorectal: coloscopie préconisée dans le cadre d'un suivi spécialisé Homme ou femme ayant un risque très élevé de cancer colorectal: consultation d'oncogénétique et chromoendoscopie préconisées dans le cadre d'un suivi spécialisé 14

15 Annexe : Dépistage national organisé du cancer colorectal Destiné aux hommes et femmes de 50 à 74 ans Test de recherche de sang occulte dans les selles, dont le recueil est fait par la personne à domicile. Si test négatif, à refaire 2 ans plus tard Si test positif, coloscopie à réaliser. Si la coloscopie est négative, la personne est incluse dans le programme de dépistage organisé après un délai de 5 ans. Si la coloscopie des lésions coliques, la prise en charge thérapeutique sera fonction des résultats de l analyse anatomopathologique. 15

16 Références bibliographiques 1. E-cancer.fr. Les prédispositions génétiques - Oncogénétique Institut National Du Cancer [Internet]. Available from: 2. E-cancer.fr. Syndrome de Lynch ou HNPCC - Facteurs de risque Institut National Du Cancer [Internet]. E-cancer.fr Available from: Lynch-ou-HNPCC 3. HAS. Dépistage et prévention du cancer colorectal [Internet]. 1st ed. Saint-Denis la Plaine: Haute Autorité de Santé; 2013 [cited 2015]. Available from: 4. HNPCC Lynch. Vivre avec un syndrome de Lynch [Internet]. 1st ed. Paris; Available from: 5. Hnpcc-lynch.com. Association HNPCC - Lynch [Internet]. Available from: 6. Hnpcc-lynch.com, (n.d.). Association HNPCC - Lynch. [online] Available at: 7. Hnpcc-lynch.com, (n.d.). Association HNPCC - Lynch. [online] Available at:

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