Neurotransmission. I Mécanismes généraux de la TS. II. Transmission Cholinergique. III. Transmission Glutamatergique. IV. Transmission GABAergique

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1 Neurotransmission I Mécanismes généraux de la TS II. Transmission Cholinergique III. Transmission Glutamatergique IV. Transmission GABAergique

2 I Mécanismes généraux de la neurotransmission 1. Comparaison hormone-neuromédiateur 2. Propriétés des neurotransmetteurs 3. Complexes SNARE et exocytose 4.Neurotoxines à action présynaptique 5. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs. 6. Récepteurs ionotropique et métabotropique

3 D après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, Williams (eds). Sinauer Associates Hormone Transmission synaptique Directe Transmission synaptique diffuse Propriétés des neuromédiateurs

4 D après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, August Williams (eds). Sinauer Associates tine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, Acteurs moléculaires de la transmission synaptique NEM:N-EthylMaléïmide NSF: NEM-Sensitive Fusion protein SNAP: Soluble NSF Attachement Proteins SNARE: SNAP REceptor

5 Fonctionnement du complexe SNARE 2. Fusion Potentiel d action 1. Arrimage D après M. De Waard et al. m/s 14, 1998.

6 1.4 Neurotoxines à activité pré-synaptique Inhibition de l exocytose Toxines clostridiales : protéases Toxine botulinique Toxine tétanique Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques Conus geographus toxine Conus magnus toxine Toxines d araignée : bloqueurs de canaux calciques Agatoxine (Agelenopsis aperta) Inactivation de la neurotransmission Toxine d araignée: protéases dégradant un inhibiteur de l exocytose α-latrotoxine Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassiques Dentrotoxine (mamba vert: Dendroaspis viridis ou jamesoni et mamba noir: Dendroaspis polylepis). Insecticides: activateurs de canaux sodiques Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes. DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane).

7 1.5. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs D après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, Williams (eds). Sinauer Associates

8 6. Récepteurs ionotropique et métabotropique

9 Neurotransmission cholinergique 1. Localisation des neurones cholinergiques Jonction neuromusculaire Neurones du SN autonome Noyaux septal et de Meynert 2. Biosynthèse, dégradation et récapture 3. Les récepteurs post-synaptiques Récepteur canaux ioniques Récepteurs métabotropiques Mécanismes ioniques du PPM Mode d action des récepteurs muscariniques» action membranaire» Inhibition de l adenylate cyclase (M2)» Activation de la phospholipase c (M1, M3)) 4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques 5. Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques 6. Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques)

10 Innervation cholinergique musculaire

11 Localisation des neurones cholinergiques dans le système nerveux autonome

12 Innervation cholinergique du cortex

13 Biosynthèse, dégradation et récapture

14 Récepteurs cholinergiques post-synaptiques Récepteurs nicotiniques -Canaux cationiques -PPSE -Transmission synaptique rapide Récepteurs muscariniques -Couplés à des Protéines G -Module l activité de canaux -Transmission synaptique diffuse

15 Prix Nobel Sir Henry Hallett Dale Otto Loewi -Prix Nobel de médecine et physiologie en Mécanismes de la transmission synaptique chimique. Sir Bernard Katz Ulf Von Euler Julius Axelrod -Prix Nobel de médecine et physiologie en Mécanismes de stockage, libération et inactivation des neuromédiateurs.

16 Courants nicotiniques et genèse du PPM Erwin NEHER et Bert SACKMANN, Prix Nobel 1991

17 Action muscarinique du système parasympathique R-M1 et R-M3 Seconds messagers R- M2 Inositol-tri-phosphate, calcium AMP cyclique Effets cellulaires + - Excitation, contraction, sécrétion, production NO,... Inhibition, relâchement,

18 Pharmacologie des récepteurs cholinergiques

19 Muscarine extrait de champignon amanite tue-mouche (Amanita muscaria) Atropine extraite de plantes salonacées comme la belladone, le datura, la jusquiane et la mandragore Curare: extrait de liane d Amazonie (Chondodendron tomentosum et Strychnos toxifera).

20 Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques: -Ce sont des curarisants utilisés en thérapeutique pour provoquer un relâchement des muscles squelettiques pendant les interventions chirurgicales. -Concerne 95% des patients anesthésiés. - Décès post -anesthésique par dépression respiratoire (curarisants). Apport d'un excès d'acétylcholine ou d'un anticholinestérasique pour s'opposer à ses effets. - Inhibiteurs de la dépolarisation (Pancuronium, PAVULON; Vécuronium NORCURON; Atracurium, TRACRIUM; Rocuronium, ESMERON; Mivacurium, MIVACRON; Cisatracurium, NIMBEX*. -Inhibiteurs dépolarisants (Suxaméthonium, CÉLOCURINE). Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques): -Mydriatiques (Tropicamide, MYDRIATICUM, Collyre) -Bronchodilatateurs (Oxitropium,TERSIGAT, Aérosol; Ipratropium ATROVENT, Aérosol et ATROVENT NASAL* Sol. nasale). Ils sont administrés par voie pulmonaire, sous forme d'aérosol, dans le traitement préventif et curatif de l'asthme. -Antiparkinsoniens (Trihexyphénidyle, ARTANE, PARKINANE;Tropatépine LEPTICUR; Bipéridène, AKINETON RETARD. On admet que la maladie de Parkinson est la conséquence de la destruction des neurones dopaminergiques, entraînant un excès de l effet cholinergique. Les antiparkinsoniens de synthèse par leurs effets atropiniques réduisent ce fonctionnement cholinergique relativement excessif.

21 III. Neurotransmission glutamatergique 1.Localisation des neurones glutamatergiques 2. Biosynthèse, dégradation et récapture 3. Les récepteurs post-synaptiques 3.1.R. canaux ioniques 3.2.R. métabotropiques 4. Mémoire déclarative et base cellulaire de le mémoire 5.Ischémie cérébrale

22 Cortex cérébral

23 Hippocampe Réseaux de neurones de l hippocampe Cortex entorhinal voie perforante cellules granulaires fibres moussues neurones π (CA3) collatérale de Schatter neurones π (CA1) fornix hypothalamus + cortex associatif )

24 Biosynthèse, dégradation et récapture

25 Récepteurs post-synaptiques du glutamate Récepteurs ionotropiques Récepteurs métabotropiques -Récepteur AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate) -Récepteur kaïnate (neurotoxine, algue rouge Digenea simplex) -Récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate)

26 Activation des récepteurs AMPA et NMDA -1. Récepteur AMPA -Perméabilité: (Na, K) -Transmission rapide -2. Récepteur kaïnate (neurotoxin) -Perméabilité: (Na, K) -Désensibilisation rapide du récepteur. -3. Récepteur NMDA Perméabilité: (Na, K, Ca) Activation lente, potentialisée par la glycine et bloquée par le magnésium.

27 Activation des récepteurs glutamatergiques métabotropes mglur(1-8) Gq IP 3 / DAG G i AMP c

28 Hippocampe et mémoire spatiale Mécanisme cellulaire de la mémoire

29 Mécanisme de la LTP

30 Ischémie cérébrale Définition de l ischémie cérébrale Effet du déficit d ATP sur la libération de glutamate Activation des R-NMDA et neurotoxicité

31 IV. Neurotransmission GABAergique 1. Localisation des neurones GABAergique 2. Biosynthèse, dégradation et récapture 3. Les récepteurs post-synaptiques 4.Pharmacologie des récepteurs GABA

32 Neurones GABAergique du cerveau

33 Biosynthèse, dégradation et récapture

34 Les récepteurs post-synaptiques du GABA Canaux chlore GABA A ou C Récepteur GABA B Cl -

35 Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA picrotoxine GABA Bicuculline Cl Benzodiazépines Barbituriques Stéroïdes Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques: Anesthésiques Anxyolitiques Anticonvulsivant (antiépileptiques)

36 Propofol: Agoniste GABA A Muscimol : Agoniste GABA A Baclofène agoniste GABA B