5 à 10% dues à des maladies monogéniques 30 à 50% dues à des maladies liées à des facteurs géniques. (adulte : 10% des hospitalisations)

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1 Maladies rares et génétique Cʼest une maladie présente chez moins dʼune personne sur 2000 dans la pop Ce sont des pathologie très rares : les maladies génétiques sont des maladies rares et une maladie rares est une maladie avec une prévalence de 1/2000 Majorité 1/ On compte 7000 à 8000 maladies rares avec 85% à 90% identifiées 2500 gènes de maladies sont identifiés En France Malades en France 4 millions de personnes sont concernées en France et 25 millions en Europe - Une maladie génétique ou anomalie congénitale est environ 3% des naissance - Maladie grave a composante génétique : 1/20 personne de moins de 25 ans est atteint d'une composante génétique - Mortalité infantile: 5-10% sont dues à des maladies monogèniques 40% sont attribuées à des maladies génétiques (chromosomiques, mono/plygéniques) 5 à 10% dues à des maladies monogéniques 30 à 50% dues à des maladies liées à des facteurs géniques (adulte : 10% des hospitalisations) Définitions de «rare» : Fréquence en dessous de laquelle une maladie : - nʼest pas enseignée (pb errance diagnostique) - nʼest pas considérée comme un problème de santé publique par les autorités sanitaires - ne présente pas un marché économique : seuil retenu : fréquence < 1/2000, < personnes pour une maladie donnée Difficultés : - hétérogénéité phénotypique : ex : maladie dʼehlers-danios : 8 types Pour une même maladie, manifestations cliniques ou biologiques assez différentes, le diagnostique est donc compliqué - hétérogénéité génétique (génique) : ex : rétinite pigmentaire (50 à 100 gènes) syndrome de bardet-biedl (trigénisme) Plusieurs gènes sont impliqués Pour tous les patients atteint d'une même maladie, chez certains on à un gène atteint, chez d'autres on a d'autres gènes Pour une même maladie on peut avoir différents gènes mutés responsables de la maladie - hétérogénéité allélique : ex : mucoviscidose > 1500 mutations CFTR Un gène identifié, mais on ne trouve pas tout le temps les mêmes mutations chez tout les patients Autres variabilités : - géographique : maladie rare dans une région fréquente dans une autre : ex : maladie périodique, drépanocytose, Tay-Sachs - temporelle : maladies émergentes : SIDA, maladies en déclin : choléra Les maladies rares : une problématique spécifique Déficit de connaissances et d'information des professionnels de santé et des patients à l'origine d'une «errance diagnostique» Pas de stratégie globales d'organisation de l'offre de soins pour les maladies rares des trajectoires de patients qui relèvent de logiques individuelles et pas de filières spécialisés Certains patients seront bien pris en charges mais d'autres moins

2 Inégalités des la prise en charge (remboursement, indemnisation et accès aux produits de santé) Une surveillance épidémiologique de ces pathologies insuffisantes Des travaux de recherche qui se développent au niveau national et européen Une adaptation nécessaire en terme d'innovation thérapeutique et de prise en charge Les maladies rares : une priorité de santé publique : La prise en charge des maladies rares constitue lʼun des 5 plans stratégiques nationaux de la loi de santé publique du 9 aout 2004 Objectif 99 du rapport annexé : «assurer lʼéquité pour lʼaccès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge» Plan national maladies rares # Améliorer l'accès au soins et à la qualité de la prise en charge des malades (centres de référence) Poursuivre l'effort en faveur des médicaments orphelins Répondre aux besoins d'accompagnement spécifique des personnes atteintes et développer le soutien aux associations de malades Promouvoir la chercher et l'innovation, notamment pour les traitements Développer les partenariats nationaux et européens Axe «information des patients et des professionnels de santé» Orphanet: portail européen sur les maladies rares Téléphonie en santé : maladie rares info service, financé par lʼinpes depuis 2006 Mise en place de cartes de soins et d'urgence : 13 cartes élaborées en et une dizaine à venir # 132 centres de référence labellisés maladies rares Services de génétiques spécialisés dans des maladies génétiques spécifiques Objectifs de la labéllisation - identifier des structures d'excellence scientifiques et médicales (18 groupes de maladies rares identifiés) - structurer à partir de ces centres une filière de soins spécialisés (maillage territorial) - constituer un réseau d'expertises national sur les maladies rares (protocoles nationaux de diagnostic et de soins en lien avec la HAS et la CNAM-TS) Une maladie génétique peut être due à des anomalies chromosomiques: nombres, structures, ou des anomalies survenant sur un gène (mutations) (les anomalies chromosomiques : nombre, structure ou anomalies survenant sur un gène) I- Hérédité mendelienne Définitions Allèles: versions alternatives d'un même gène différant par leur séquence nucléotidique qui les caractérise - La plupart des gènes n'ont qu'un seul allèle - Certaines loci sont polymorphes, ils peuvent prendre différentes séquences nucléotidiques, ce qui permet la variabilité de l'espèce humaine - Certains de ces allèles sont pathologiques: allèles mutants

3 Génotype: constitution génétique d'une personne à un ou plusieurs locus donnés Phénotype: expression visible du phénotype sous la forme d'une caractéristique morphologique, biochimique, ou moléculaire, qualifiable et quantifiable Maladie monogénique: maladie héréditaire due à une lésion dans un seul gène, sur un seul ou les deux chromosomes d'une même paire - Homozygote: individu avec deux allèles identiques - Hérérozygote: individu avec deux allèles différents - Hétérozygote composite: individu avec deux allèles mutants différents - Hémizygote: individu ne portant qu'un seul allèle à un locus donné (chromosome X chez l'homme) Probant ou propositus: l'individu par lequel, la présence d'une maladie est portées à l'attention des généticiens Cas index: premier cas de maladie génétique dans la famille Gonosomes: caractérisant le sexe chromosomique (X et Y) Autosomes: chromosomes communs aux deux sexes (22) II- Hérédité autosomique dominante 1- Caractéristiques Les gènes sont situées sur les autosomes: expression chez les femmes comme chez les hommes Maladies provoquées par des allèles dominant Il suffit d'avoir une seule copie du gène altéré pour être atteint Maladie qui sʼexprime chez les hétérozygote : La maladie affecte les hétérozygotes, les femmes comme les hommes Très souvent l'état homozygote du gène muté, est létal Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes, en particulier la transmission père/fils est possible Tout sujet porteur d'un allèle morbide (AD) à un risque de 50% de le transmettre à ses enfants, quel que soit leur sexe Des sujets atteints peuvent être observés sur plusieurs générations successives d'une famille : transmission verticale 2- Expression, pénétrance Expressivité variable : pour une même mutation, la maladie ne s'exprime pas de la même manière, avec la même intensité chez tout le monde On aura des variabilité d'expression dans différentes famille ou dans une même famille Le médecin va chercher des signes «a minima» qui prouvent que la maladie est présente, mais elle n'a pas trop de conséquences cliniques, mais la personne peut transmettre cette mutation à se descendance Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs d'un gène dominant et exprimant la maladie sur la total des sujets porteurs de la maladie

4 - Pénétrance incomplète: un individu peut être porteur de la mutation génétique sans en manifester les signes visibles - Il peut y avoir des sauts de générations 3- Mutations de novo Premier cas de maladie AD: mutation de novo la plus souvent (10-5 à 10-6 ) A partir de deux parents indemne, non porteurs de la mutation peuvent avoir un enfant qui sera la premier porteur de la mutations (anomalies de la méiose Les pères d'un age avancé peuvent transmettre plus de mutations 80% des achondroplasies (nombre de réplications des spz, finit par favoriser la survenue de mutations ponctuelles) 4- Mosaïcisme Mosaïcisme germinal : existence d'un pool d'ovules ou de spermatozoïdes mutés chez l'un des parents (probablement présent dans d'autres tissus du sujet, mais dans ces proportions telles qu'il n'exprime pas de signe clinique visible) Le risque de récurrence dans la famille d'un enfant atteint est très important Ex: Craniosténose, archondroplasie, ostéogenèse imparfaite III- Hérédité autosomique récessive Gènes situés sur les autosomes : les deux sexes sont atteints avec la même fréquence Atteinte des deux copies du gène nécessaire pour observer les signes de la maladie - La maladie s'exprime uniquement chez les homozygotes ou les hétérozygotes composites - Porteurs hétérozygotes sains (parents) Elle apparaît typiquement chez plus d'un membre d'une même génération: transmission horizontale Le risque de récurrence est : - De 25% pour chaque enfant à naitre d'un couple dont chacun des parents est porteur d'un gène muté pour la maladie en question - Fonction de la fréquence de porteurs hétérozygotes pour le gène muté dans la population générale pour la descendance d'un sujet atteint - Cas particulier: union consanguine risque en fonction du degré de parenté 1er cas d'une maladie rare AR : le plus souvent à la réunion chez le sujet atteint de gène mutés porté par chacun des parents Importance du dépistage familiale pour le conseil génétique Consanguinité: augmentation des risque d'apparition de mutation récessive à l'état homozygote (de 2 à 3%) Mais la consanguinité n'est pas la cause la plus fréquente d'une maladie AR (surtout lorsque la fréquence du gène muté est élevé) IV- Hérédité liée à lʼx Gènes responsables situés sur le chromosome X Expression essentiellement chez les homme (hémizygotes porteurs d'un seul chromosome X)

5 Femmes hétérozygotes pour la mutation: elles sont conductrices (cliniquement saines le plus souvent mais peuvent transmettre la maladie) Jamais de transmission père-fils de la maladie, les sujet atteints se retrouvent uniquement dans les lignées maternelles Seuls les garçons peuvent présenter la forme complète de la maladie (sauf exceptions) Risque de récurrence: - femme conductrice : 50% de garçons sont atteints, 50% de filles sont conductrices - homme atteint : toues les filles sont conductrices, aucun de ses garçons ne sera atteint, et avec eux se terminera la transmission Lyonisation de l'x - inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur un des X est des cellules féminines (corpuscule de Barr) - précoce (dés les premières phases de développement embryonnaire) - au hasard, su l'un ou l'autre des chromosomes - définitive, clonale, lorsqu'elle est acquise dans une cellule donnée Biais d'inactivation Séparation inégales du pourcentage d'x d'origine paternelle ou maternelle lié à la présence d'une mutation d'hétérozygote sur l'x Biais d'inactivation favorable ou défavorable Actuellement: non plus d'hérédité récessive liée à l'x, mais hérédité liée à l'x Puisque même les individus hétérozygotes féminins peuvent présenter des signes de la maladie Hérédité «dominante» liée à l'x - Femmes atteintes deux fois plus fréquentes que les hommes atteints, sévérité en fonction du biais d'inactivation - Jamais de transmission père/ fils - Toutes les filles d'un homme atteint seront atteintes - 50% des fils ou des filles d'un femme atteinte seront atteints En général, la forme la plus sévère chez les garçons Maladie létales parfois chez les garçons V- Empreinte parentale- Disomie uniparentale Empreinte génomique parentale: se traduit par une expression différente d'un gène selon son origine maternelle ou paternelle Disomie uniparentalle (DUP): situation dans laquelle les deux chromosomes d'une même paire chromosomique sont hérités du même parent - hétérodisomie: si les deux chromosomes sont différents (les deux chromosomes d'une méme paire sont transmis) - isodisomie: si les chromosomes sont identiques (un des chromosomes de la paire est dupliqué) Syndrome de Prader-Willi: obésité sévère, signes dysmoprphiques, hypogénitalisme, ratard mental modéré Peut être du à: - une hétérodisomie maternelle du chromosome 15 - une anomalie d'empreinte paternelle de gènes situés en 15q11q13, région associée au sydrome de Prader Willi/Angelman

6 Syndrome d'angelman: retard psychomoteur sévère, troubles du comportement, ataxie, dysmorphisme faciale Peut être du : - isodomie paternelle du chromosome 15 - anomalie d'empreintes maternelles de la même région 15q11-q13 - une mutation maternelle du gène UBE3A soumis à l'empreinte maternelle VI- Digénisme Deux gènes différents, d'égal importante, vont être à l'origine de l'expression de la maladie lorsqu'ils se retrouvent tous deux mutés sur un seul de leurs allèles, alors que la présence d'une mutation sur un seul des deux gènes n'est pas suffisante pour déclarer la maladie Mode héréditaire : Ensemble autosomique récessif pour la première génération de sujets atteints, puis présente une transmission verticale de type autosomique dominant Risque de récurrence: 25% dans la fratrie d'un premier sujet atteint et dans la descendance d'un individu atteint Maladies chromosomiques et génétiques!"#$%&%% '()*+,-+%*%/(,01+%2*134,%&%566$% Elles concernent: - 0,6% de la population (1nouveau né /200) - 25% de morts néonatales précoces - 10% des produits de fécondation (sélection naturelle 70% des avortements spontanés avant la 6ème semaine) Anomalies de nombre - mal ségrégation (non disjonctions) : aneuploïdie homogène: trisomie, monosomie - non disjonctions post zygotiques: aneuploïdie en mosaïque (population cellulaires différentes au sein du même embryon) - accidents de la fécondation: polyploïdie: 69 = triploïdie

7 Anomalies de structure - délétions, translocations, inversions: conséquences de cassures chromosomiques!"#$%&#'()*(!"#$%&#'()*(!"#$%&#'()*(!"#$%#&'()*+#,-+* %"/0/+/0#1(-+* 2-*2343,#/$+*/(** 2(&4#%',#/$+* Y En caryotype standard, on ne voit rien Délétion trop petite Il faut des techniques d'hybridation sur le génome pour mettre ne évidence la délétion On a fait du painting des chromosome

8 On a une sonde témoin et une sonde diagnostique!"#$%&'()$()*+,-(&%()!"#$%$$ &'($)*$&+,-$

9 !"#$%$&'()#*+,-//',0$ Microdéletions et microduplications: Etendue: quelques kilobases à quelques milliers de kilobases touchent une partie seulement d'un gène ou touchent plusieurs gènes (syndrome de gène contigus dans certains cas) Cas clinique: - deuxième enfant de parents non consanguins - albinisme oculo-cutané nystagmus hoeizontal de petite amplitude # cheveux blancs, cils blancs, yeux bleus - sydrome d'angelman hypotonie # retard psychomoteur diagnostiqué à 8 mois # microcéphalie # crise tonico clonique généralisée à 18mois # grande bouche, langue protruse, hypersalivation # rires immotivés, et fréquents Les deux sont sur le chromosome 15 On trouve une délétion!"#$%&'()*((+,' Gènes UBGène E3A/SNRPN C E N UB E3A 102 K b Gène O C A2 344 K b T E L 2600 K b

10 !"#$%&'&()*$+,-$#/'&(01"'(23!4( OCA2 Analyse du génome avec les puces à ADN, on a une délétion de toute une partie du chromosome 15 délétion : 5 millions de pb Albinisme car gène qui manque et mutation sur le deuxième alléle Maladie dominante car délétion du gène UBE3A syndrome d'angelman!"#$%&'(%)*+,-*)%/01+2)3'$'(%41+567!8'$$'"9+ Génétique moléculaire!"#$%&'%()*+,&!%&,+&-","#%&$",%'/,+*%& On a des gènes, qui sont transcrits en ARN, puis traduit en protéine

11 La mutation abolie l'expression du gène et donc pas de protéines synthétisées, soit on a une protéine différente gènes ARNm protéines Gène: segment d'adn permettant la synthèse d'un ARN qui sera traduit en protéine (sauf exceptions) à gènes Génome humain : 3 million de pb Dans la génome, seul une petite partie est codante 95 à 98% du génome est non codant - introns - séquences répétées, satellites (hétérochromatine) - séquences inter géniques Plus de 2500 gènes responsables de maladies génétiques identifiés à ce jour!"#$%!&!'(%!)$*"#+*,#$#+** "-/0123-4** ** %96:;8<3-=<8* -*41028->*/6063-=<8* -*;:6?-43-10* -*;:6@803-10* -*8A;:822-10* -*B * -*71?C>82*0-7<A* -*4-D>82* -*71>64<>82* -*396:;-8* *****E*/60-=<8* *****E*48>><>-:8* -*23:36/-82** *****?-@8:282* Ce qui est important ce sont les exons

12 Régions qui régulent l'expression du gène, en amont le plus souvent = région promotrice Les mutations génétiques peuvent atteindre les éléments régulateurs, mais aussi les séquences codantes (exons) les introns et les jonctions intron exon Si on a une amplification de séquences lors de la méiose, cela peut faire apparaître la maladie Importance du test génétique Enfant avec maladie autosomique récessive Il hérite de deux mutations: une de sa mère et une de son père Risques plus important dans la famille que dans la population

13 On propose un dépistage pour connaître les risques de transmission On peut aussi rassurer par l'état génétique Diagnostic prénatal Plusieurs indications: Antécédents familiaux de maladie génétique pour laquelle il existe un marqueur diagnostique: - parents porteurs d'une anomalie chromosomique - histoire familiale d'anomalie chromosomique - anomalie liée au chromosome X - maladie métabolique - maladie monogènique # Conclusion: grands enjeux pour demain - maladies multifactorielles: toute les maladies communes sont mutlifactorielles (environnement, facteurs de vulnérabilité génétique dans les familles) - pharmacogénétique - génomique fonctionnelle - thérapeutique Maladies génétiques :

14 Polymorphisme de nombre de copies CNV : variation du nombre de copies Bout de région génomiques qui sont soient délétées ou soit dupliquée (10% du génome) découverte de CNV dans des maladies multifactorielles Mécanismes: - directs - par modulation de la pénétrance ou la vulnérabilité de l'expression du phénotype Pharmacogénétique Différences individuelles de la réponse aux médicaments - posologie - réponse -non réponse - effets secondaires - toxicité Forte composante génétique Notre métabolisme est contrôlé génétiquement Intérêt d'un point de vu économique de la santé: - industrie pharmaceutique - système de santé Donner le bon médicaments au bon patient