AVANCÉES DE LA RECHERCHE Glycogénoses musculaires

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1 Glycogénoses musculaires JUIN 2008

2 Sommaire Faits marquants de la recherche...3 Le point sur l enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe...3 Forme adulte de la maladie de Pompe et enzymothérapie substitutive : premiers résultats de l'essai international multicentrique et de l'étude pilote garchoise...4 Inefficacité du ramipril dans la myopathie de McArdle...5 Autres publications...5 Un score fonctionnel utile dans les formes tardives de maladie de Pompe...5 Dépistage néonatal de la maladie de Pompe : enjeux et réalités...5 La réduction de la réaction immunitaire contre l'enzyme recombinante améliore l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive chez la souris...6 * * * Les glycogénoses musculaires sont des maladies du métabolisme, qui résultent d'un défaut dans la chaîne de réactions chimiques qui transforment les sucres que nous mangeons en énergie utilisable par notre corps. Ces sucres (glucides) sont stockés, essentiellement dans le foie et les muscles, sous forme de glycogène. Lors de l'exercice physique, le glycogène est transformé en énergie (ATP) utilisable par les muscles, grâce à une série de réactions biochimiques qui font intervenir plusieurs enzymes. Si l'une d'elles manque, le glycogène s'accumule dans les cellules musculaires sans pouvoir être utilisé. C'est ce qui se passe dans les glycogénoses musculaires. Les glycogénoses musculaires se manifestent fréquemment par une intolérance à Les différentes formes de glycogénoses sont déterminées par le niveau d'atteinte du métabolisme des sucres, c'est-à-dire de l'enzyme déficitaire.. AFM>Myoinfo AV08_GLYCOG.doc

3 l'effort, des douleurs musculaires (myalgies) ou des crampes. Les symptômes se déclenchent à l'exercice La myoglobine est une protéine physique. D'autres symptômes peuvent être associés, du muscle qui contient du fer et qui, comme l'hémoglobine du comme une atteinte du foie, du cœur ou une sang, a pour de fixer l'oxygène. myoglobinurie (urines rouges par perte urinaire de myoglobine)... Dans les glycogénoses de type II, les muscles respiratoires sont souvent affectés. La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est une maladie métabolique génétique à transmission autosomique récessive. Elle est due au déficit en alphaglucosidase acide (AAG) ou maltase acide. Il en résulte une accumulation excessive de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie, muscle ). La forme infantile, très sévère, entraîne une mort précoce due à une défaillance cardio-respiratoire. Il existe une forme à début tardif (juvénile et adulte) entraînant une atteinte plus ou moins marquée. Les lysosomes sont des petits organites présents dans le cytoplasme, entourées d une membrane et contenant des enzymes. La glycogénose de type V (ou maladie de McArdle) est une maladie génétique due au déficit d'une enzyme, la phosphorylase musculaire (ou myophosphorylase), codée par le gène PYGM. La glycogénose de type V débute dans la plupart des cas avant l'âge de 15 ans. Elle se manifeste par une intolérance à l'effort associée ou non à la survenue d'urines foncées (myoglobinurie). Aucun symptôme n'est ressenti au repos ou à l'exercice modéré. L'intolérance à l'effort se traduit, au cours de l'enfance, par des douleurs musculaires (myalgies), des contractures et une fatigabilité anormale. Chez l'adulte jeune, elle se manifeste par des douleurs musculaires (myalgies), des crampes douloureuses et une fatigue ou une faiblesse des muscles concernés lors de l'effort. Faits marquants de la recherche LE POINT SUR L ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE DANS LA MALADIE DE POMPE L enzymothérapie substitutive est un traitement visant à remplacer l enzyme qui manque dans la maladie de Pompe (l alpha-glucosidase acide ou maltase acide) par une enzyme recombinante humaine. L'alglucosidase alpha (Myozyme ) est une alpha-glucosidase acide humaine recombinante produite par le laboratoire Genzyme. En février 2001, Myozyme a reçu la désignation de médicament orphelin dans le traitement enzymatique substitutif au long cours des personnes ayant un diagnostic confirmé de la maladie de Pompe. Le 29 mars 2006, la Commission européenne a délivré au laboratoire Genzyme une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour Myozyme, valable dans toute l Union européenne. Classé dans la catégorie "Médicaments réservés à l'usage hospitalier", Myozyme ne peut être prescrit que par un médecin hospitalier et administré qu'en milieu hospitalier (hospitalisation de jour ou hospitalisation complète). Le traitement doit être suivi par un médecin ayant de l expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie ou d autres maladies héréditaires du métabolisme ou de maladies neuromusculaires. Les principaux centres de référence "Maladies AV08_GLYCOG.doc Myoinfo>AFM

4 rares" labellisés concernés par la prescription de Myozyme sont les 5 centres "Maladies héréditaires du métabolisme" (Marseille, Paris, Lille, Nancy, Lyon) et les 10 centres "Maladies neuromusculaires" (Paris, Marseille/Nice, Lille, Fort-de-France, Strasbourg, Nantes, Saint- Etienne). A noter que le médicament commercialié actuellement correspond à la forme pédiatrique. La forme adulte du Myozyme est en cours de développement par le laboratoire Genzyme. Le traitement étant très couteux, se pose également la question de la prise en charge par l'assurance maladie. Le 20 septembre 2006, la Commission de Transparence a donné un avis La Commission de transparence est une commission au sein de la Haute Autorité de Santé (HAS), qui donne un avis sur la prise en charge des médicaments par l Assurance maladie et/ou leur utilisation à l hôpital en appréciant leur Service Médical Rendu (SMR). Elle donne un avis sur la place des médicaments dans la stratégie de soins (amélioration du service médical rendu - ASMR). favorable pour l'agrément à l'usage des collectivités pour la forme infantile de la maladie de Pompe, avec un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du service médical rendu (ASMR) "importante" (niveau II). En effet, des études cliniques ont démontré que dans la forme infantile de la maladie de Pompe, Myozyme améliore la survie, les fonctions cardiaque, motrice et respiratoire, ainsi que la croissance et les aptitudes fonctionnelles de l'enfant. En ce qui concerne les formes plus tardives de la maladie (âge de début des symptômes au-delà de 5 ans), le service médical rendu a été estimé insuffisant en l'absence - à cette date - de démonstration d'efficacité. C'est pourquoi un essai international chez des personnes atteintes de la forme adulte a eu lieu pour démontrer l'efficacité du traitement Myozyme. En attendant l'analyse des résultats de l'essai, Myozyme est prescrit dans les formes adultes comme médicament avec autorisation temporaire d'utilisation (ATU) et bénéficie d'une prise en charge financière par les hôpitaux (dotations MIGAC). Myozyme dans la maladie de Pompe ou glycogénose de type II Tuy Nga Brignol, Myoline, 89 (Mars/Avril), 2007 FORME ADULTE DE LA MALADIE DE POMPE ET ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE : PREMIERS RESULTATS DE L'ESSAI INTERNATIONAL MULTICENTRIQUE ET DE L'ETUDE PILOTE GARCHOISE Un essai thérapeutique de phase II/III (LOTS), multicentrique, international, et contrôlé versus placebo a évalué l efficacité d un traitement de 18 mois par Myozyme chez 90 adultes atteints de maladie de Pompe capables de marcher et n'ayant pas besoin d'assistance ventilatoire durant la journée. Les résultats préliminaires, annoncés pour la première fois en France fin mai 2008 lors du congrès Myology 2008, montrent que le Myozyme a stabilisé l évolution de la maladie. Les deux critères principaux d évaluation la distance parcourue en 6 minutes et la capacité vitale en position assise - étaient significativement augmentés dans le groupe traité par le Myozyme. Cependant, il n y avait pas de différence significative entre Myozyme et placebo pour la plupart des autres critères d évaluation. Des effets secondaires modérés ont été observés dans les deux groupes. Une réaction allergique a été observée chez 3 personnes traitées par le Myozyme, qui ont alors du arrêter l essai. Une autre étude, pilote cette fois-ci, évaluant l'effet du Myozyme sur 5 personnes avec une forme plus sévère de la maladie de Pompe adulte a été effectuée dans l'hôpital R. Poincaré de Garches. Malgré une amélioration de la qualité de vie chez un des patients pouvant se dégager de sa ventilation assistée pendant quelques minutes, il est encore trop tôt pour conclure à un effet positif du Myozyme chez les personnes sévèrement atteintes de maladie de Pompe. New insights in Pompe disease Symposium satellite organisé par Genzyme lors du congrès Myology (Mai 2008) AFM>Myoinfo AV08_GLYCOG.doc

5 INEFFICACITE DU RAMIPRIL DANS LA MYOPATHIE DE MCARDLE Dans la maladie de McArdle (glycogénose de type V), il n existe pas de corrélation claire entre le génotype et le phénotype, notamment pour expliquer la sévérité de la maladie. Une équipe italienne a néanmoins mis en évidence un polymorphisme intéressant dans le gène codant l enzyme de conversion de l angiotensine (ACE) pour expliquer les différences de gravité d un patient à l autre. Poursuivant sur sa lancée, la même équipe vient de réaliser un essai clinique en ouvert, testant l'effet du ramipril, un inhibiteur de l enzyme de conversion de l angiotensine (ACE), chez 8 patients atteints d une myopathie de McArdle. Plusieurs paramètres cliniques (test d effort, échelle de qualité de vie, échelle de déficiences OMS) et métaboliques ont été évalués. Les résultats de cette étude, publiés en décembre 2007, sont assez décevants. En dehors de quelques critères subjectifs, aucun effet positif sur les paramètres physiologiques n'a été observé, suggérant, qu'aux doses utilisées et dans les conditions de l essai, le ramipril est inefficace sur tout le groupe de patients. Le génotype est l'ensemble des caractères génétiques d'un être vivant. C'est en quelque sorte la carte d'identité génétique d'un individu. Le phénotype est l'ensemble des caractères héréditaires d'un individu s'exprimant de façon apparente. Un exemple de phénotype est celui de la couleur des cheveux, des yeux ou encore un des symptômes d'une maladie. Un polymorphisme est une séquence d'adn qui peut prendre plusieurs formes et être ainsi différente d'une personne à une autre. Randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial of ramipril in McArdle's disease Martinuzzi et coll. Muscle Nerve. 2008, 37(3):350-7 (Mars 2008). Autres publications UN SCORE FONCTIONNEL UTILE DANS LES FORMES TARDIVES DE MALADIE DE POMPE Une équipe hollandaise à la tête d un consortium international a étudié l intérêt d une échelle de handicap, l échelle dite "de Rotterdam" (RHS pour Rotterdam Handicap Scale) dans le contexte particulier de la maladie de Pompe. Cette échelle évalue le retentissement de l'affection, notamment sur les activités quotidiennes des personnes concernées. Au total, 257 patients adultes de divers pays ont répondu à un questionnaire. Le score moyen obtenu a été de 25,9 sur une échelle allant de 9 à 36. L existence de troubles respiratoires et d une dépendance au fauteuil roulant était statistiquement très discriminante et pénalisante. En revanche, il n a pas été noté de différences entre les pays. Le score lui-même semble être adapté à ce qu il mesure (en particulier l impact sur les activités de la vie quotidienne, à la maison, et en dehors, au travail notamment) et est facilement reproductible. Ainsi, il pourrait être utile dans les essais cliniques en cours et à venir. Impact of late-onset Pompe disease on participation in daily life activities : Evaluation of the Rotterdam Handicap Scale Hagemans et coll. Neuromuscul Disord, 2007, 17(7) : (Juillet 2007). DEPISTAGE NEONATAL DE LA MALADIE DE POMPE : ENJEUX ET REALITES L enzymothérapie substitutive est un traitement généralement efficace dans la maladie de Pompe à condition d être donné très précocement. La question d un dépistage néonatal est donc régulièrement posée en sachant qu'en l état actuel, ce dépistage ne permet pas de préjuger de la gravité de la maladie de Pompe qui se développera. AV08_GLYCOG.doc Myoinfo>AFM

6 L équipe américaine de Duke University fait, dans une revue de la littérature très documentée, le bilan des expériences de dépistage néonatal menées dans le domaine. On peut ainsi évaluer la prévalence de la maladie de Pompe à 1 pour enfants à la naissance. Le taux des faux-positifs dépistés n est pas négligeable, au moins dans l expérience taiwanaise, ce qui financièrement n est pas neutre vu le coût actuellement exorbitant d une telle thérapeutique. Quant à l efficacité du traitement donné très précocement, elle est confirmée. Les auteurs concluent sur la nécessité de poursuivre les études pilotes dans ce domaine avant une possible extension d'un dépistage néonatal de la maladie de Pompe à plus grande échelle. Newborn screening for Pompe disease: synthesis of the evidence and development of screening recommendations Kemper et coll. Pediatrics. 2007, 120(5) : e (Novembre 2007). LA REDUCTION DE LA REACTION IMMUNITAIRE CONTRE L'ENZYME RECOMBINANTE AMELIORE L'EFFICACITE DE L'ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE CHEZ LA SOURIS Les personnes atteintes de maladie de Pompe peuvent désormais bénéficier d'un traitement substitutif basé sur le remplacement de l'enzyme déficitaire par une enzyme recombinante humaine. Cependant, les malades qui ne présentent aucune activité résiduelle de l'alphaglucosidase ont un risque plus élevé de développer des anticorps contre l'enzyme recombinante rendant le traitement peu efficace sur eux. Dans ce contexte, une équipe taiwanaise a administré par thérapie génique de très faibles quantités d'enzyme dans le foie de souris modèles de la maladie de Pompe, avant de procéder au traitement. Cette stratégie a entraîné une tolérance du système immunitaire vis-à-vis de l'alphaglucosidase, rendant ainsi le traitement par l'enzyme recombinante plus efficace. Enhance response to enzyme replacement therapy in Pompe disease after the induction of immune tolerance Sun et coll. American journal of human genetics, 2007, 81, 5 : AFM>Myoinfo AV08_GLYCOG.doc