Pharmacologie des antidépresseurs

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1 27/01/2017 9h-10h MUSOLES Axel D1 CR : BERNARD Clara SNP David Braunstein 5 pages Plan Pharmacologie des antidépresseurs A. Introduction B. Antidépresseurs tricycliques (TCA) C. Inhibiteurs de la mono-amine oxydase D. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) E. Autres antidépresseurs F. Conclusion A. Introduction Il s agit d une véritable révolution thérapeutique dans les années 50 avec la découverte des antidépresseurs. Ces molécules (aussi appelées thymo-analeptiques) sont capables d améliorer l humeur dépressive et de soulager la souffrance morale (on ne guérit pas, on soulage!) moyennant un délai de quelques semaines (2 à 4 semaines). Cela est d'autant plus compliqué que lorsque les patients viennent consulter pour dépression sévère, généralement ils sont dans cette situation depuis longtemps déjà donc ils veulent que ça aille mieux rapidement... Or ce n'est pas du tout ainsi que fonctionnent les antidépresseurs. Il va falloir l'expliquer clairement au patient. Sinon il y a un risque que le patient arrête le traitement de lui même s'il ne voit pas son état s'améliorer assez vite. Les antidépresseurs sont à intégrer dans une démarche thérapeutique globale en association avec une approche psychothérapeutique nécessaire et essentielle Longtemps stigmatisée, la dépression est une vraie maladie. Il existe un vrai substrat biologique qui sous-tend la dépression même si tout n'est pas clairement élucidé : on sait qu'il existe un dysfonctionnement de certains neurotransmetteurs et de leur métabolisme (dans la théorie monoaminergique : déficit en sérotonine (5HT) et/ou noradrénaline (NA)). Les antidépresseurs forment une classe pharmacologique hétérogène : - Les antidépresseurs tricycliques : inhibent la recapture de 5HT et NA - Inhibiteurs de la mono-amine-oxydase : bloquent la dégradation de 5HT et NA - Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - Inhibiteurs mixtes (5HT et NA) 1/5

2 En vert on a la synapse sérotoninergique et à côté la synapse noradrénergique et enfin les différents médicaments cités précédemment plus ou moins sélectifs. On voit ici les différents sites d'actions de ces molécules : chaque classe pharmacologique a une cible différente. Cependant la finalité reste commune : augmenter la concentration du neurotransmetteur dans la fente synaptique. Le dysfonctionnement de cette neurotransmission, à l'origine de la dépression, va être ainsi palier. Cela explique pourquoi il faut autant de temps avant d'obtenir des effets : le système sérotoninergique et le système noradrénergique sont des systèmes complexes encadrés par de nombreuses régulations et une machinerie enzymatique complexe. La finalité commune est d augmenter la concentration de monoamines au niveau de la fente synaptique 5-HT : 5 hydroxytryptamine; NA : Noradrenaline B. Antidépresseurs tricycliques (TCA) ou imipraminiques Comprend par exemple Clomipramine (Anafranil ) ou Imipramine (Tofranil ). Pharmacocinétique : Bonne absorption par voie orale, demi-vie proche de 24 heures (donc 1 seule prise par jour) Pharmacodynamie : Inhibition de la recapture de 5HT et NA : effet thérapeutique Antagoniste des récepteurs muscariniques, alpha adrénergiques, histaminergiques : effets indésirables. Effets secondaires : Effets anticholinergiques périphériques : sécheresse buccale, troubles gengivo-dentaires, constipation, tachycardie, vision trouble, rétention aigue d urine Effets anticholinergiques centraux : confusion mentale, tremblements, dysarthrie Effets cardiovasculaires : tachycardie, hypotension orthostatique, troubles de la conduction ou du rythme Convulsions, prise de poids, diminution de la libido 2/5

3 Risque suicidaire : la levée de l'inhibition comportementale avant l'amélioration de l'humeur est une des premières étapes de l'évolution du sujet sous antidépressifs. Cela peut être dangereux chez un patient qui présente un risque suicidaire élevé avec notion de passage à l'acte. Cette levée d'inhibition peut en effet favoriser ce passage à l'acte. C'est pourquoi, face à un patient en dépression majeure chez lequel on identifie des idées suicidaires avec scénario etc Il faudra alors peut-être associer un traitement sédatif ou anxiolytique sur de courtes durées (mais ce n est pas recommandé) voire même une prise en charge domicile/hospitalière si nécessaire. /!\ LA SELECTIVITE N EXISTE PAS!! (le prof a pas mal insisté là-dessus, CR : on peut même dire que c est la phrase clé du cours ) Les molécules thérapeutiques ont une action plus importante sur les récepteurs qu elles visent mais auront toujours des effets secondaires dus à des actions sur d autres récepteurs! Il existe une intoxication aux tricycliques qui : (tentative de suicide avec médicaments prescrits pour le patient) - Mise en jeu du pronostic vital - Gravité des troubles cardiaques Surveillance en milieu spécialisé sous scope avec un encadrement rapproché Les contre-indications sont liées aux effets anticholinergiques centraux et périphériques Glaucome par fermeture de l angle : risque de crise de glaucome Troubles urétro-prostatiques : risque de rétention urinaire aiguë Troubles cardiaques sévères en raison des troubles du rythme pouvant apparaître même à des doses thérapeutiques sous antidépressifs. C. Inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) IMAO non sélectifs : - Inhibition non spécifique, irréversible des deux formes de la MAO (A et B) - Risque d interactions alimentaires avec des substances riches en tyramine et en tryptophane (fromage fermenté, bière, foie de volaille, de café etc ), Cela peut entrainer des crises hypertensives pouvant être mortelles = contre-indications «alimentaires» de ces médicaments - Autres contre-indications : insuffisance hépatique, phéochromocytome (=tumeur de la médullosurrénale), allaitement, traitement par un autre antidépresseur, tachycardie, céphalées, anesthésie Iproniazide (Marsilid ) CR : ces médicaments ne sont quasiment plus prescrits IMAO sélectifs (bien que la sélectivité n existe pas ;) ) : - Inhibition réversible et spécifique de la MAO A - Régime restrictif en tyramine non nécessaire (car interaction sans conséquence clinique) sauf pour les patients hypertendus. Moclobémide (Moclamine ) 3/5

4 D. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Les produits : - Fluoxetine (Prozac ) - Paroxetine (Deroxat ) - Sertraline (Zoloft ) Pharmacocinétique : - Produits bien absorbés par voie orale - Demi-vie environ 24 heures Les effets secondaires sont importants : - Symptômes digestifs : nausées, vomissements, constipation, anorexie - Hyponatrémie, céphalées, insomnie - Cas d hémorragies rapportées (précaution chez les patients sous anticoagulants) - Syndrome sérotoninergique : manifestations d apparition brutale caractérisées par : Des symptômes psychiques : agitation, confusion, coma Des symptômes moteurs : myoclonies, tremblements, rigidité Des symptômes végétatifs : hypotension ou hypertension, hyperthermie, sueurs Des symptômes digestifs : diarrhée Il y a rarement mise en jeu du pronostic vital lors de la consommation de doses élevées (non-respect des doses recommandées), d association avec d autres médicaments (IMAO, lithium) ou substances (extrait de millepertuis). C'est au prescripteur de soigner/adapter son ordonnance. Il doit également sensibiliser son patient face au risque d'une augmentation non justifiée de la dose (mon traitement ne fonctionne pas je veux que ça aille plus vite j'en prends plus : fréquent ++) et le mettre en garde également par rapport au mélange avec d'autre substances. Le millepertuis est un antidépresseur utilisé en automédication. Il annule notamment les effets contraceptifs de la pilule chez les femmes. E. Autres antidépresseurs Inhibiteurs mixtes de la sérotonine et de la noradrénaline : - Milnacipran (Ixel ) : hypotension, hypertension, palpitations chez le patient présentant des antécédents cardiovasculaires - Venlafaxine (Effexor ) : nausées (améliorées par la forme LP), élévation de la pression artérielle systolique et/ou diastolique (surveillance surtout si dose > 200 mg/j) Antagoniste des récepteurs α 2-pré-synaptique : - A l origine d une augmentation de la transmission noradrénergique et sérotoninergique - Mirtazapine (Norset ) : augmentation de l appétit, prise de poids, leucopénie 4/5

5 F. Conclusion Les modalités d un traitement par antidépresseur : Evaluer le risque suicidaire et les possibilités de traitement ambulatoire Prescrire TOUJOURS en monothérapie L'information du patient est indispensable sur : - La durée du traitement qui doit être d au moins 6 mois afin d éviter les rechutes et de diminuer le risque de récidive. - Non interruption du traitement à l amélioration des symptômes sous peine d un syndrome de sevrage. Il faut une diminution progressive des doses et une augmentation de la fréquence des consultations (tenir compte de l environnement social et personnel) - Les effets secondaires - L importance de ne pas avoir recours à l automédication (millepertuis,...) - Le délai avant l apparition des effets bénéfiques du traitement Suivi : des effets indésirables, de l'efficacité, et de l'observance (non respecté dans plus de 80% des cas)!!! Suite à une question sur les possibles effets secondaires dopaminergiques des inhibiteurs de la mono-amineoxydase, le prof qui n a pas su répondre a dit que pour connaître les effets secondaires de n importe quel médicament on pouvait les trouver sur Il faut honorer la dernière dédicace d un vrai cours du premier quad, et puis c est aussi ma dernière à moi Dédicace à la rez d abord! Parce que c est là que tout commence! Dans l ordre des chambres pour pas faire de jaloux : à Santiago, Damien, Justine, Ariane, Marion, Clémentine, Nicolas, Marie, Alexandra et à tous ceux qui ne liront pas ce ronéo! Dédicace au Carly-Gomont parce que les bouseux domineront toujours tous les bus qui ont existé et qui existeront, mais cette fois je vais pas avoir la mémoire pour citer tout le monde y a trop de gens et trop d alcool pour ressortir tous les prénoms! Gros bisous sur vos fesses crasseuses! Dédicace à tous mes co-stagiaires passés et futurs, à l heure ou en retard, présents ou pas, complètement tarés ou trop studieux, hyperactifs ou un peu flemmards, parce qu un stage tout seul c est pas fun! Dédicace encore une fois à mes cotutrices de l année dernière parce que vous êtes pas possibles Dédicace aux Corses avec qui j ai tenté de me chauffer pour aller en cours mais ça a pas fonctionné Dédicace au Kar-Lanta qui aurait dû être meilleur bus, en tout cas si on jugeait que les orgas Dédicace à l Apocarlypse pour leur participation honorable mais comme de toute façon y avait le Kar-Lanta c était mort :p Dédicace à l Hédoniste parieur qui revivra de ses cendres juste après les exams j ai du boulot pour le moment Dédicace à tous ceux qui ne font partie d aucune des dédicaces au-dessus mais à qui j ai pensé pendant cette dédicace. Vous êtes trop nombreux mais je suis sûr que vous vous reconnaitrez ;) Dédicace enfin à ma CR parce que les étudiants travailleurs (et constants) ça devient rare de nos jours Petite dédicace au prof aussi qui s est excusé 10 minutes aujourd hui et 10 minutes hier d avoir eu un retard de 40 minutes, ce qui fait une heure de perdue mais on lui pardonne parce qu il essaye d aider la promo à avoir ses examens! CR : Dédicace à Axel, tu as fait de bons ronéos! (Ça valait la peine que tu sois prêt une semaine avant! tu t es vraiment chauffé sur ce coup là) La suite au prochain ronéo car en cette fin de quad c est pas comme si je manquais de ronéos pour faire des dédicaces ;) 5/5