Les Anti-épileptiques

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Marie-Dominique Rancourt
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1 Les Anti-épileptiques Stéphane BOUCHET Département de Pharmacologie - Université Bordeaux 2 Cours de Psychomotricité

2 2 Généralités sur l épilepsie 0.5% à 1% de la population (en France personnes) Affection chronique caractérisée par de crises récurrentes Les causes des crises sont nombreuses et incluent une gamme de maladies neurologiques allant de l infection à la néoplasie et au traumatisme crânien Le choix du médicament dépend de la classification des convulsions

3 3 Rappels de physiopathologie Epilepsie : survenue de crises convulsives imprévues due à une hyperexcitabilité neuronale conduisant à des décharges anormales de potentiel d action. Peut être associée à : une diminution dans le cerveau du GABA des excès d AA excitateurs (glutamate, aspartate) GABA : médiateur inhibiteur principal du SNC Système GABA-ergique neurones répartis uniformément dans le SNC majoritairement des interneurones 2 types de récepteurs GABA-A et -B

4 Classification des épilepsies fonction de: - la description clinique de la crise - ses caractéristiques électro-encéphalographiques - primaire ou lésionnelle Crises partielles (foyer localisé): 60% Altérations d une fonction motrice, sensorielle, somato-sensorielle, automatique (+/-) altérations de la conscience: (--) : Crise partielle simple (++) : Crise partielle complexe Crises généralisées (décharges neuronales, bilatérales et synchrones). Absence (Petit Mal): modification de la conscience, très courte durée, enfance adolescence surtout Cloniques Toniques Tonico-cloniques (Grand Mal): rigidité tonique/tremblements alternés Atoniques: perte soudaine du tonus = chutes brutales, le plus souvent chez les enfants

5 5 Avant les médicaments Trépanation Herbes médicinales Extraits d animaux

6 6 Les traitements Le plus souvent traitements de fond (TTT chronique, tous les jours) Traitement de la crise si besoin Monothérapie (1 ère intention) ou polythérapie Plus d un mécanisme peut être responsable des différentes crises d où plusieurs médicaments Les médicaments utiles pour une crise peuvent éventuellement aggraver les autres Type de médicament en fonction de la nature empirique de la crise «diagnostic de la crise» pour traitement approprié Erreur diagnostic utilisation de médicaments inadéquats mauvais control de la crise augmentation de la posologie augmentation de la toxicité. But : balance entre contrôle de la maladie et moins d effets indésirables

7 NEURONE INHIBITEUR NEURONE EXCITATEUR Na + CELLULE GLIALE + GABA Na + K + GLUTAMATE Ca 2+ Ac succinyl Cl - _ Activité Neuronale + Na + Ca 2+

8 8 Mode d action Hyperexcitabilité neuronale = Déséquilibre entre : activité du système inhibiteur GABAergique activation excitatrice glutamatergique liée à l activation excessive des canaux sodiques voltagedépendants des neurones glutamatergiques Effet des anti-épileptiques : Renforcement du système inhibiteur GABAergique Inhibition du système excitateur glutamatergique, blocage des canaux Na + /Ca 2+

9 9 Classification des traitements Environ 20 médicaments disponibles sur le marché et répartis en plusieurs groupes: Chronologique (1 e à 3 e génération) Chimique Avec/sans noyau hétérocyclique Mode d action Glutaminolytique (agoniste NMDA, AMNA ) GABA-ergique Choix du traitement en fonction Traitements de fond ou de crise Du type d épilepsie De la tolérance

10 Les traitements 1 e G Phénobarbital Gardénal Primidone Mysoline Phénytoine Di-Hydan Acide valproïque Depakine Carbamazépine Tégrétol Ethosuximide Zarontin Oxcarbazépine Trileptal Diazépam Valium Clonazepam Rivotril Clobazam Urbanyl Vigabatrin Sabril Gabapentine Neurontin Lamotrigine Lamictal Tiagabine Gabitril Topiramate Epitomax Felbamate Taloxa Levetiracétam Keppra Fosphénytoïne Prodilantin Zonisamide Zonegran En rouge : ttt de 1 ère intention 10

11 11 Les Traitements de fonds Inhibiteurs des canaux sodiques : Phénytoïne Carbamazépine Acide Valproique Lamotrigine Felbamate Topiramate épilepsies GABA modulateurs : Barbituriques : Phénobarbital Benzodiazépines : Clonazépam Diazépam Clobazam Acide Valproique Gabapentine Tiagabine Vigabatrin Inhibiteurs des canaux calciques : - Ethosuximide

12 12 Les traitements de la crise Diazépam (Valium ) Clonazépam (Rivotril ) IV ou rectale (enfant) Si inefficacité : Phénobarbital (Gardénal ), Fosphénytoïne (Prodilantin ), acide valproïque (Dépakine ) en IV Anesthésiques généraux type thiopental (Nesdonal )

13 13 AE : effets indésirables (1) Communs à de nombreux AE : Digestifs Neurologiques : Sédation, somnolence excitation paradoxale (+++ enfant et PA) confusion mentale chez la PA ataxie, neuropathie, Tératogénicité Hypersensibilité syndrome de sevrage Liés au pouvoir inducteur ostéomalacie anémie mégaloblastique (carence en folates)

14 14 AE : effets indésirables (2) Spécifiques : Hépatite (valproate+++) et Insuf. Hépatique (Teloxa) surveillance hépatique pdt 6 mois au moins Hématologiques CBZ, phénytoïne : leucopénie (rares agranulocytoses), thrombopénie Taloxa : aplasie médullaire Cutané (syndrome de Lyell) : lamotrigine, CBZ, phénobarbital Hyponatrémie (sécrétion inappropriée d ADH) : Oxcarbazépine et carbamazépine Hyperplasie gingivale : phénytoine (20% des cas) arthralgies (rhumatisme gardénalique) penser aux médicaments devant un comportement inhabituel

15 15 Toxicologie Tératogénicité Important mais controversé Sevrage Arrêt graduel mais nécessaire Surdosage Majoration des effets indésirables neurologiques (ex : troubles de la conscience) et autres. Dépression respiratoire

16 16 Suivi thérapeutique Mise en place d un suivi des concentrations plasmatiques phénytoïne, phénobarbital, acide valproïque, carbamazépine, S il existe une corrélation entre posologie et [antiepileptique]pl Quand?: Au début de traitement En cas de modification de dose ou de co-prescription En cas d échec du traitement, de suspicion de mal observance du traitement En cas d intoxication En cas de modification physiologique: Ex: grossesse

17 17 Les interactions médicamenteuses Les inducteurs enzymatiques Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate Primidone Diminuent efficacité de contraceptifs oraux, AVK, saquinavir et ritonavir Les inhibiteurs enzymatiques Acide valproïque et ses dérivés Augmentent l activité des ATD imipraminiques Les antiépileptiques interagissent entre eux Phénytoïne est diminuée par Phénobarbital, Carbamazépine Vigabatrin baisse la concentration de phénytoïne (-20%)

18 Conclusion monothérapie pour débuter, à conserver chaque fois que c est possible jamais d interruption brutale de traitement excitateurs : alcool, drogues, privation de sommeil surveillance

18 18 Conclusion monothérapie pour débuter, à conserver chaque fois que c est possible jamais d interruption brutale de traitement excitateurs : alcool, drogues, privation de sommeil surveillance biologique et pharmacologique régulière EI zone thérapeutique choix du traitement à repenser en cas de grossesse attention aux interactions avec les autres traitements anticoagulants : baisse d efficacité par les inducteurs enzymatiques contraceptifs : idem

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