Incompatibilités médicamenteuses: mythe ou réalité?

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1 Incompatibilités médicamenteuses: mythe ou réalité? Dr Caroline Fonzo- Christe Pharmacie des HUG Cours médecins Pédiatrie Genève 16 juillet 2003

2 ACCIDENTS RAPPORTES (1) CEFTRIAXONE + CALCIUM Prescrire 1997;17:5065

3 ACCIDENTS RAPPORTES (2) PHOSPHATE DE CALCIUM Knowles JB et al. JPEN 1989;13: Hill SE et al. JPEN 1996;20:81-7

4 INCOMPATIBILITES (1) Quelques chiffres:! Soins intensifs médecine adulte "18.6% d erreurs de type incompatibilités observés lors d actes infirmiers! Soins intensifs pédiatrie " 3.4% d erreurs de type incompatibilités observés lors d actes infirmiers Tissot E et al. Intensive Care Med 1999;25:353-9 Gikic M et al. Pharm World Sci 2002;22:88-91

5 INCOMPATIBILITES (2)! CHUV, USI, 19 patients (âge médian 3.2 ans)! Etude 1 mois, Nbre médic. IV moy 6.5 / patient / j Gikic M et al. Pharm World Sci 2002;22:88-91

6 ph! Déf. «Mesure de la concentration en ions H + dans une solution aqueuse»! ph = - log [H + ] " si [H + ] = 10 7 alors ph = 7! Échelle de 1 à 14 " ph < 7: solution acide " ph = 7: solution neutre " ph > 7: solution basique ph 1: HCl (estomac) ph 3: jus de citron, coca ph 7: eau pure ph 11: ammoniaque conc. ph 14: NaOH

7 SOLUBILITE (1)! Forme soluble pour acide: formation d un sel sodique ou potassique " Ex: phénytoïne sodique (Epanutin. ) " Ex: céfazoline sodique (Kefzol. )! Forme soluble pour base: formation d un sel hydrochloride, sulfate, phosphate! Ex: morphine HCl " Ex: midazolam HCl (Dormicum. ) " Ex: atropine sulfate Acide soluble dans base et vice-versa!

8 SOLUBILITE (2) Ex. sel sodique d aciclovir (Zovirax. )! aciclovir peu soluble en milieu aqueux! ph 11 solubilité. fortement, aciclovir sous forme de sel sodique soluble " solution à 25mg/ml est stable (ph 11), à administrer par voie centrale! si dilution ph. aciclovir précipite " diluer pour compenser le problème (conc.< 7 mg/ml) Solubilité dépend du ph et de la concentration!

9 ph et médicaments Médicaments à ph acide Médicaments à ph basique (ph < 7) (ph > 7) Amiodarone (Cordarone ) ph = 4 Aciclovir (Zovirax ) ph = 11 Adrénaline ph = 3 Cotrimoxazole (Bactrim ) ph = 10 Dobutamine (Dobutrex ) ph = 3 Furosémide (Lasix ) ph = 9 Midazolam (Dormicum ) ph = 4 Ganciclovir (Cymevene ) ph = 9 Morphine HUG ph = 3.5 Oméprazole (Antra ) ph = 9 Vancomycine (Vancocin ) ph = 3 Phenytoïne (Epanutin ) ph = 12

10 ph et solvants Véhicule ph Inconvénients Incompatibilités (Ex.) NaCl 0.9% 6-7 apport sodé ampho B, amiodarone, nitroprussiate de sodium, filgrastim G5%, G10% 4-5 diabétique aciclovir (haute concentration), phénytoine, furosémide Ringer-lactate 6.3 contient Ca 2+ phosphates, carbonates

11 mmol et meq! Unité de référence: mmol mmol = meq / charge ionique meq = mmol * charge ionique! Cation et anion Exemples Equivalence Monovalent Na +, K +, HCO mmol = 1 meq Bivalent Ca 2+, Mg 2+, SO mmol = 2 meq Trivalent C 6 H 5 O mmol = 3 meq

12 mmol et meq? Doit administrer 1 meq de phosphates/kg/j chez enfant de 13 kg! amp. (10 ml) de phosphate de potassium à 13.6%! 1 ml contient g de KH 2 PO 4! 1 ml = 1 mmol de K+ (soit 1 meq de K + ) = 1 mmol de H 2 PO 4- (soit 1 meq de H 2 PO 4- ) = 1 mmol de HPO 2-4 (soit 2 meq de HPO 2-4 ) = 1 mmol de PO 3-4 (soit 3 meq de PO 3-4 ) KH 2 PO 4 K + + H 2 PO 4 - H 2 PO 4 - H + +HPO 4 2- HPO 4 2- H + + PO 4 3-

13 EMULSION! Déf. «Dispersion d un liquide insoluble dans un autre liquide» " Phase aqueuse (eau) " Phase huileuse (huile de soja) " Emulgateur (ex. lécithine d œuf)! Ex: Lipovenos, Propofol, Vitalipid, Etomidat- Lipuro

14 STABILITE EMULSION (1) réversible irréversible Facteurs favorisant coalescence: # $ ph #$conc. AA # présence électrolytes

15 STABILITE EMULSION (2) Exemples cations: # Ca 2+ # Mg 2+ CAN = [monovalent] + 64 [bivalent] [trivalent]

16 INCOMPATIBILITES! Déf. «Résultat d un phénomène physicochimique», qui peut se manifester par:! Réactions visibles " Trouble, opalescence " Précipitation " Changement de couleur " Dégagement de gaz! Réactions invisibles " Changement de ph " $ Conc. principe actif " Formation de produits toxiques

17 INCOMPATIBILITES Précipitation de midazolam dans rampe Tiré de: Programme KIK 2.1, BBraun, 2002

18 INCOMPATIBILITES Précipitation de vancomycine dans tubulure Tiré de: Programme KIK 2.1, BBraun, 2002

19 INCOMPATIBILITES! Facteurs pouvant influencer: " Temps de contact: plus le temps de contact est long, plus le risque de réactions augmente " Concentration: réactions favorisées si hautes concentrations " ph: ne pas mélanger des solutions avec un ph diamétralement opposé " Température, lumière: élévation température, forte lumière favorisent les réactions (photoréactions) " Matière du contenant " Origine du produit et excipients

20 INCOMPATIBILITES! Réactions chimiques " Hydrolyse " Oxydo-réduction " Photoréactions! Réactions physiques " Solubilité " Réaction acide-base " Formation de sels peu solubles " Rupture d émulsion " Complexation " Coloration " Dégagement gazeux " Adsorption/Désorption

21 HYDROLYSE! Déf. «Attaque de liaisons fragiles par l eau avec décomposition et inactivation du produit»! Ex. Pro-Dafalgan (propacétamol) " Hydrolyse rapide en milieu aqueux, particulièrement dans G5% (20% de paracétamol après 30 minutes, risque de précipitation) " A préparer au moment de l emploi et à perfuser en 15 minutes

22 PHOTOREACTIONS! Déf. «Réaction catalysée par la lumière» " Vitesse de dégradation dépend de l intensité de la lumière et de la durée d exposition! Ex. médicaments sensibles " Isoprénaline, Nitroprussiate de sodium (Nipruss ): seringue et tubulure opaques " Lipides, vitamines (dégradation, peroxidation) " Amphotericine B (Ambisome, Fungizone ), furosémide (Lasix ), vecuronium (Norcuron ): conserver dans emballage, ne pas déconditionner

23 SOLUBILITE! Sursaturation : «Dépassement de la solubilité maximale d une substance dans un solvant donné»! Ex. Mannitol " Mannitol 10%: solution non saturée, stable " Mannitol 20%: solution saturée, risque de précipitation si T < 15 C Solubilisation possible au bain-marie (60-70 C), filtre en ligne.! Co-solvants : «Additif permettant d augmenter la solubilité d un principe actif»! Ex. amiodarone (Cordarone ) polysorbate (Tween)! Ex. clonazepam (Rivotril ) propylenglycol, ac. acétique! Ex. cotrimoxazol (Bactrim ) propylenglycol! Ex. diazepam (Valium ) propylenglycol, EtOH! Ex. phénobarbital HUG propylenglycol

24 REACTIONS ACIDE-BASE! Déf. «Précipitation de la forme acide ou basique d un sel, consécutive à un changement de ph»! Médicament + Solvant " Ex. Furosémide (Lasix ) dans G5% Furosémide sodique ph = 9, G5% ph = 4.5-6! Médicament + Médicament " Ex. Furosémide (Lasix ) et vérapamil (Isoptin ) Furosémide sodique ph = 9, vérapamil HCl ph = 5

25 REACTIONS ACIDE-BASE Médic + solvant: Attention au ph! Cristaux de furosémide dans G5% Tiré de: Programme KIK 2.1, BBraun, 2002

26 REACTIONS ACIDE-BASE Médic + médic: Attention au ph! Précipitation de vérapamil suite à l ajoût de furosémide Tiré de: Programme KIK 2.1, BBraun, 2002

27 FORMATION SELS INSOLUBLES Facteurs favorisant précipitation: # $ Conc. AA # % ph #%température H + + HPO 4 2- H 2 PO 4 - HPO Ca 2+ CaHPO 4 précipite (insoluble) Trissel LA.10e Ed, ASHP 1998, pp:53-65

28 PROGRAMME APT

29 FABRICATION APT

30 PRODUITS APT Na + K + PO 3-4 ET Na +, K +, Calcium gluconate CH 3 COO - ET Na +

31 COMPLEXATION! Déf. «Formation de chélats ou complexes insolubles»! Ex. Ceftriaxone (Rocéphine ) + sels de calcium! Ex. Tétracycline + sels de calcium, aluminium, fer, magnésium! Ex. Amphotéricine B (Fungizone )+ alcool benzylique (conservateur)

32 DEGAGEMENT GAZEUX! Déf. «Réaction chimique libérant du CO 2 (gaz carbonique)» H + + HCO 3- H 2 O + CO 2 % " Ex. bicarbonates (ph 8) + métoclopramide (Paspertin ) (ph 5) " Ex. bicarbonates (ph 8) + nalbuphine (Nubain ) (ph 3.5) " Ex. de médicaments contenant des bicarbonates : Fortam, Tienam

33 ADSORPTION / DESORPTION! Adsorption: «Liaison entre molécules de la solution et surface du contenant» " Ex. PVC + nitroglycérine, diazépam, héparine, amiodarone! Désorption: «Extraction de composants du contenant par la solution» " Ex. PVC + cyclosporine, paclitaxel: huile de ricin contenue dans formulation peut dissoudre le diéthylphtalate (plastifiant potentiellement toxique) des poches de PVC

34 MOUTONS NOIRS! Médicaments ou produits qui devraient toujours passer SEULS: " Sang et dérivés: risque agglutination, hémolyse " Emulsions: risque rupture émulsion, embolie ATTENTION AUSSI AVEC: " Médicaments avec ph extrêmes ou incompatible dans certains solvants: risque précipitation " Médicaments stabilisés (co-solvants et autres): risque précipitation, dépôt de cristaux (parenchymes pulmonaire, rénal)

35 SOLUTIONS! Moutons noirs seuls si possible! Passer médicaments acides entre eux, basiques entre eux! Connection Y aussi proche possible du patient (éviter prolongateur)! Recours à la Pharmacie ( )! Tests laboratoire! Ev. filtres en ligne

36 CODE COULEUR! Expérience soins intensifs Schaffhouse pdt 5 ans! Groupe rouge: médic. IV avec ph acide ou avec incompatibilité fréquente avec groupe bleu! Groupe jaune: médic. IV avec ph neutre ou avec compatibilité fréquente à l intérieur du groupe! Groupe bleu: médic. IV avec ph basique ou avec incompatibilité fréquente avec groupe rouge! Groupe noir: médic. devant être administrés seuls Vogel Kahmann I. et al. Anaesthesist 2003;52:409-12

37 CODE COULEUR Auto-collant couleur dans armoire à pharmacie Scotch couleur sur tubulure Vogel Kahmann I. et al. Anaesthesist 2003;52:409-12

38 CODE COULEUR! Résultats! Durée récolte: 1996 " 5 mois, 1997 " 5 mois, 2002 " 2 mois! 2002: 78 régimes (636 médics.) Vogel Kahmann I. et al. Anaesthesist 2003;52:409-12

39 FILTRES EN LIGNE! Posidyne NEO! 0.2 µm! Vol, priming 0.4 ml! Vol. hold-up < 0.2 ml! Pour solutions IV sans lipides! Filtration de particules, de microbes d air, d endotoxines! Lipipor TNA! 1.2 µm! Vol, priming 1.5 ml! Vol. hold-up < 0.2 ml! Pour lipides, solutions colloidales, liposomes! Filtration de particules, de candida et d air