DIRECTIVE CLINIQUE DE LA SOGC

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1 N 324 mai 2015 (remplace n 201, décembre 2007) Supplémentation préconceptionnelle en acide folique / multivitamines pour la prévention primaire et secondaire des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique La présente directive clinique a été rédigée par le comité sur la génétique, analysée par le comité consultatif de médecine familiale et approuvée par le comité exécutif et le conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. AUTEUR PRINCIPAL R. Douglas Wilson, MD, Calgary (Alb.) COMITÉ SUR LA GÉNÉTIQUE R. Douglas Wilson (président), MD, Calgary (Alb.) François Audibert, MD, Montréal (Québec) Jo-Ann Brock, MD, Halifax (N.-É.) June Carroll, MD, Toronto (Ont.) Lola Cartier, MSc, Montréal (Québec) Alain Gagnon, MD, Vancouver (C.-B.) Jo-Ann Johnson, MD, Calgary (Alb.) Sylvie Langlois, MD, Vancouver (C.-B.) Lynn Murphy-Kaulbeck, MD, Moncton (N.-B.) Nanette Okun, MD, Toronto (Ont.) Melanie Pastuck, inf. aut., Calgary (Alb.) COLLABORATEURS SPÉCIAUX Paromita Deb-Rinker, PhD, Ottawa (Ont.) Linda Dodds, MD, Halifax (N.-É.) Juan Andres Leon, MD, Ottawa (Ont.) Hélène Lowell, RD DtP, Ottawa (Ont.) Wei Luo, MB MSc, Ottawa (Ont.) Amanda MacFarlane, PhD, Ottawa (Ont.) Rachel McMillan, BSc, Ottawa (Ont.) Aideen Moore, MD, Toronto (Ont.) William Mundle, MD, Windsor (Ont.) Deborah O Connor, PhD RD, Toronto (Ont.) Joel Ray, MD, Toronto (Ont.) Michiel Van den Hof, MD, Halifax (N.-É.) Tous les collaborateurs nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation. Résumé Objectif : Offrir des renseignements à jour sur l utilisation pré et postconceptionnelle d acide folique par voie orale, avec ou sans supplément de multivitamines / micronutriments, aux fins de la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales. Ces renseignements aideront les médecins, les sages-femmes, les infirmières et les autres professionnels de la santé à contribuer aux efforts de sensibilisation des femmes quant à l utilisation et aux posologies adéquates de la supplémentation en acide folique / multivitamines, avant et pendant la grossesse. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l intermédiaire de recherches menées dans PubMed, Medline, CINAHL et la Cochrane Library en janvier 2011 au moyen d un vocabulaire contrôlé et de mots clés appropriés (p. ex. «folic acid», J Obstet Gynaecol Can 2015;37(6 ésuppl A):S1 S19 Mots clés : Folic acid, folate, prenatal multivitamins, micronutrients, neural tube defect, spina bifida, myelomeningocele, congenital anomalies, fetal anomalies, folate sensitive birth defects, congenital anomaly risk reduction, preconception counseling, birth defects, pregnancy, prevention Ce document fait état des percées récentes et des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l information qui y figure comme l imposition d un mode de traitement exclusif à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l occurrence, il faut qu il y ait documentation à l appui de cet établissement. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite sans une permission écrite de la SOGC. JUNE JOGC JUIN 2015 S1

2 Tableau 1 Critères d évaluation des résultats et de classification des recommandations, fondés sur ceux du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs Niveaux de résultats* Catégories de recommandations I: Résultats obtenus dans le cadre d au moins un essai comparatif convenablement randomisé. II-1: Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus. II-2: Résultats obtenus dans le cadre d études de cohortes (prospectives ou rétrospectives) ou d études analytiques cas-témoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d un centre ou par plus d un groupe de recherche. II-3: Résultats découlant de comparaisons entre différents moments ou différents lieux, ou selon qu on a ou non recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre d études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline, dans les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie. III: Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l expérience clinique, études descriptives ou rapports de comités d experts. A. On dispose de données suffisantes pour appuyer la mesure clinique de prévention. B. On dispose de données acceptables pour appuyer la mesure clinique de prévention. C. Les données existantes sont contradictoires et ne permettent pas de formuler une recommandation pour ou contre l usage de la mesure clinique de prévention; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. D. On dispose de données acceptables pour déconseiller la mesure clinique de prévention. E. On dispose de données suffisantes pour déconseiller la mesure clinique de prévention. L. Les données sont insuffisantes (d un point de vue quantitatif ou qualitatif) et ne permettent pas de formuler une recommandation; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. *La qualité des résultats signalés dans les présentes directives cliniques a été établie conformément aux critères d évaluation des résultats présentés dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 193. Les recommandations que comprennent les présentes directives cliniques ont été classées conformément à la méthode de classification décrite dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 193. «prenatal multivitamins», «folate sensitive birth defects», «congenital anomaly risk reduction», «pre-conception counselling»). Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux études observationnelles et aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs publiés en anglais entre 1985 et juin Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu en juin La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d organismes s intéressant à l évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d essais cliniques, et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Coûts, risques et avantages : Les coûts financiers sont ceux de la supplémentation quotidienne en vitamines et de la consommation d un régime alimentaire santé enrichi en folate. Les risques sont ceux qui sont liés à une association signalée entre la supplémentation alimentaire en acide folique et des modifications épigénétiques fœtales / la probabilité accrue d obtenir une grossesse gémellaire. Ces associations pourraient devoir être prises en considération avant la mise en œuvre d une supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique par voie orale (ou l apport alimentaire en folate combiné à un supplément de multivitamines / micronutriments) a pour avantage de mener à une baisse connexe du taux d anomalies du tube neural et peut-être même des taux d autres complications obstétricales et anomalies congénitales particulières. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits par le Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau 1). Déclaration sommaire 1. Au Canada, les comprimés de multivitamines comptant de l acide folique sont habituellement offerts en 3 formats : multivitamines régulières en vente libre comptant de 0,4 à 0,6 mg d acide folique, multivitamines prénatales en vente libre comptant 1,0 mg d acide folique et multivitamines d ordonnance comptant 5,0 mg d acide folique. (III) Recommandations 1. Les femmes devraient se voir conseiller de maintenir un régime alimentaire santé riche en folate; la mise en œuvre d une supplémentation en acide folique / multivitamines s avère cependant requise pour leur assurer l obtention des taux érythrocytaires de folate qui sont associés à l octroi d une protection maximale contre les anomalies du tube neural. (III-A) 2. Toutes les femmes en âge de procréer (12-45 ans) qui sont toujours fertiles (la grossesse demeure possible) devraient se voir offrir, dans le cadre de leurs consultations gynécologiques de dépistage (renouvellement de la contraception, test de Pap, examen gynécologique annuel), des services de counseling au sujet des avantages de l acide folique administré sous forme d une supplémentation multivitaminique, et ce, qu elles envisagent ou non de connaître une grossesse. Puisqu un si grand nombre de grossesses se manifestent de façon inattendue, cette recommandation s applique à toutes les femmes qui pourraient devenir enceintes. (III-A) 3. La supplémentation en acide folique est peu susceptible de masquer la carence en vitamine B12 (anémie pernicieuse). La tenue d explorations (examen ou épreuves de laboratoire) n est pas requise avant la mise en œuvre d une supplémentation en acide folique chez les femmes exposées à des risques d anomalies du tube neural (ou d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique) primaires ou récurrentes qui envisagent une grossesse. Il est recommandé que l acide folique soit administré sous forme de multivitamines comptant également 2,6 µg/jour de vitamine B12, de façon à atténuer toutes les préoccupations (même celles qui sont théoriques). (II-2A) S2 JUNE JOGC JUIN 2015

3 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales 4. Les femmes exposées à des RISQUES ÉLEVÉS (pour lesquelles une dose d acide folique supérieure à 1 mg s avère indiquée) qui prennent des multivitamines contenant de l acide folique devraient être avisées de respecter les consignes d utilisation du produit en question et de ne pas prendre plus d une dose quotidienne de supplément multivitaminique; ces femmes devraient plutôt prendre des comprimés additionnels ne contenant que de l acide folique pour obtenir la dose requise. (II-2A) 5. Pendant au moins les deux à trois mois précédant la conception, tout au long de la grossesse et pendant de quatre à six semaines à la suite de l accouchement (ou tant et aussi longtemps que se poursuit l allaitement), les femmes qui sont exposées à un FAIBLE RISQUE d anomalie du tube neural ou d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique et qui comptent un partenaire masculin également exposé à un faible risque doivent adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre un supplément multivitaminique oral quotidien contenant 0,4 mg d acide folique. (II-2A) 6. À partir d au moins trois mois avant la conception, les femmes qui sont exposées à un RISQUE MODÉRÉ d anomalie du tube neural ou d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique et qui comptent un partenaire masculin également exposé à un risque modéré doivent adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre un supplément multivitaminique oral quotidien contenant 1 mg d acide folique. Ces femmes devraient poursuivre l utilisation de cette posologie jusqu à l atteinte d un âge gestationnel de 12 semaines. (1-A) À partir de 12 semaines d âge gestationnel, tout au long du reste de la grossesse et pendant de quatre à six semaines postpartum (ou tant et aussi longtemps que se poursuit l allaitement), la supplémentation quotidienne utilisée devrait être composée d une multivitamine contenant de 0,4 à 1,0 mg d acide folique. (II-2A) 7. Pendant au moins trois mois avant la conception et jusqu à l atteinte d un âge gestationnel de 12 semaines, les femmes qui sont exposées à un RISQUE ÉLEVÉ ou accru d anomalie du tube neural et qui comptent un partenaire masculin présentant des antécédents personnels d anomalie du tube neural (ou encore en présence d antécédents personnels ou familiaux de grossesse affectée par une anomalie du tube neural chez l un ou l autre des partenaires) doivent adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre un supplément oral quotidien de 4 mg d acide folique. À partir de 12 semaines d âge gestationnel, tout au long du reste de la grossesse et pendant de quatre à six semaines postpartum (ou tant et aussi longtemps que se poursuit l allaitement), la supplémentation quotidienne utilisée devrait être composée d une multivitamine contenant de 0,4 à 1,0 mg d acide folique. (I-A) Le même régime alimentaire et de supplémentation devrait être respecté en ABRÉVIATIONS ATN anomalie du tube neural ECR GI IC IMC essai comparatif randomisé gastro-intestinal intervalle de confiance indice de masse corporelle MTHFR 5,10 méthylène-tétrahydrofolate réductase RC RCc rapport de cotes rapport de cotes corrigé présence d antécédents personnels ou familiaux de grossesse affectée par une anomalie du tube neural chez l un ou l autre des partenaires. (II-2A) Le résumé du présent document a été publié antérieurement dans : J Obstet Gynaecol Can 2015;37(6): INTRODUCTION Il a été estimé que de 4 % à 5 % des enfants naissent en présentant une anomalie congénitale grave 1 : de 2 % à 3 % de ces enfants présentent des anomalies congénitales (malformations, déformations ou perturbations) dont la présence peut être reconnue pendant la période prénatale au moyen d un dépistage échographique non effractif ou être anticipée au moyen d une analyse diagnostique effractive, tandis que 2 % de ces enfants présentent des anomalies développementales ou fonctionnelles et des anomalies congénitales mineures dont la présence est reconnue à la naissance ou pendant la première année de vie 1. L acide folique, administré par voie orale avant la conception et pendant les premiers stades de la grossesse, joue un rôle dans la prévention des anomalies du tube neural 2 25 et a été associé à la prévention d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique, telles que les anomalies cardiaques 15,26 30, les anomalies des voies urinaires 15,28,31, les fentes orofaciales 15,32 40 et les anomalies des membres 15. SUPPLÉMENTATION EN ACIDE FOLIQUE ET PRÉVENTION DES ANOMALIES CONGÉNITALES L étude initiale de recherche translationnelle sur les ATN s est penchée sur la supplémentation en acide folique pour la prévention de la récurrence des ATN dans le cadre d un essai clinique randomisé à double insu mettant en jeu grossesses exposées à des risques élevés ayant été menées à terme dans 33 centres 2. Le taux de récurrence des ATN est passé de 3,5 % (au sein d un groupe n ayant pas fait l objet d une supplémentation) à 1 % (chez les femmes qui ont été affectées au hasard à un groupe ayant reçu une supplémentation quotidienne de 4 mg d acide folique par voie orale avant la grossesse et tout au long des six premières semaines de la grossesse). La deuxième étude de recherche translationnelle sur les ATN a pris la forme d un essai comparatif randomisé visant la prévention primaire de la manifestation des ATN 3. La fréquence des ATN a été nulle chez les femmes ayant reçu 0,8 mg d acide folique par jour; par comparaison, six cas ont été constatés chez les femmes n ayant pas JUNE JOGC JUIN 2015 S3

4 reçu d acide folique. Cet ECR a apporté son soutien aux études cas-témoins précédentes qui avaient obtenu des résultats indiquant que les femmes enceintes qui utilisaient des multivitamines contenant de l acide folique ou qui consommaient des sources alimentaires d acide folique étaient exposées à un risque moindre de voir se manifester des ATN, par comparaison avec les femmes ne prenant pas de suppléments Bien que ces deux ECR marquants aient fourni des données probantes quant à la posologie de la supplémentation en acide folique (issues de l opinion spécialisée expérimentale initiale) pour ce qui est de la prévention primaire et de la récurrence des ATN, ils ont été mené auprès de populations de femmes n ayant pas bénéficié de l exposition additionnelle offerte par l enrichissement des aliments en acide folique que l on connaît dans le milieu alimentaire nord-américain. Ces résultats d ECR en matière de posologie d acide folique pourraient devoir être modifiés en fonction de notre milieu alimentaire comptant «des produits faits de farine blanche enrichie en acide folique»; toutefois, la tenue d autres recherches s avère requise pour l optimisation de la posologie de la supplémentation orale (avantage maximal; risque minimal, voire absent) en présence d une exposition préconceptionnelle à des aliments enrichis 16. SOINS DE GROSSESSE FAISANT APPEL À LA SUPPLÉMENTATION EN ACIDE FOLIQUE PAR VOIE ORALE La supplémentation par voie orale ou l apport alimentaire préconceptionnelle en acide folique est nécessaire, puisqu il s agit de la principale source permettant le transfert transplacentaire de folate / d acide folique à l embryon / au fœtus. Aucune étude ne se penchant particulièrement sur la disponibilité du folate au sein des cellules embryonnaires chez l homme au cours de la période cible embryonnaire s étalant de 0 à 8 semaines (de la conception à 10 semaines de gestation) n a été publiée. Les chercheurs canadiens ont fortement contribué à ce domaine de prévention Les femmes devraient se voir conseiller de maintenir un régime alimentaire sain sur le plan nutritionnel, comme le recommande le document Bien manger avec le Guide alimentaire canadien 42. Parmi les sources naturelles bonnes ou excellentes de folate, on trouve le brocoli, les épinards, les pois, les choux de Bruxelles, le maïs, les lentilles et les oranges. Le counseling devrait souligner que, malgré le fait que le risque de récurrence en ce qui concerne un fœtus présentant une ATN soit fondé tant sur les antécédents génésiques personnels de la mère que sur ceux du père, seule la mère fait l objet d un traitement au moyen de doses supplémentaires d acide folique avant la conception / pendant le premier trimestre. Enrichissement des aliments et supplémentation orale en acide folique Au Canada, depuis 1998, dans le cadre des efforts visant à réduire le taux d ATN, l enrichissement en acide folique de la farine blanche, des pâtes alimentaires et de la semoule de maïs a été rendu obligatoire. Bien que l enrichissement des aliments ait coïncidé avec la constatation d une baisse du taux d ATN chez les enfants nés vivants 1,6,16, cette baisse aurait également pu avoir été en partie associée à une hausse du recours aux tests prénataux et du taux d interruption de grossesse subséquente (prévention secondaire), plutôt que de n avoir été attribuable qu à l enrichissement 45,46. Les taux signalés dans certaines populations pourraient avoir été fondés sur des données sur la prévalence n ayant pas inclus l interruption de grossesse avant 20 semaines de gestation. Sherwood et coll. ont évalué (en fonction des niveaux obligatoires et prévus actuels d enrichissement des aliments en acide folique) l apport alimentaire en folate de femmes enceintes et de femmes qui allaitaient en vue de déterminer la prévalence des apports inadéquats et excessifs. Ils en sont venus à la conclusion que, malgré ces niveaux obligatoires, bon nombre des femmes enceintes et des femmes qui allaitent sont toujours peu susceptibles de tirer, de leur seule alimentation, l apport en folate adéquat requis; toutefois, ils ont également indiqué que le degré d insuffisance ne pourrait être établi avec certitude que lorsque le taux d acide folique contenu dans l alimentation pourrait être déterminé de façon plus précise 50. La tenue d autres études s avère requise pour déterminer l efficacité et l utilité réelles de l analyse / dépistage du taux érythrocytaire de folate pour la prévention des anomalies congénitales en présence de certains troubles de santé maternelle coexistants. Facteurs pouvant affecter la capacité d obtenir des taux maternels adéquats d acide folique au niveau tissulaire L optimisation de la supplémentation maternelle en acide folique par voie orale constitue une entreprise difficile, car elle repose sur la dose d acide folique, le type de supplément de folate, la biodisponibilité du folate que contiennent les aliments, la chronologie de la mise en œuvre de la supplémentation, des facteurs métaboliques / génétiques maternels et de nombreux autres facteurs S4 JUNE JOGC JUIN 2015

5 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales Recommandations 1. Les femmes devraient se voir conseiller de maintenir un régime alimentaire santé riche en folate; la mise en œuvre d une supplémentation en acide folique / multivitamines s avère cependant requise pour leur assurer l obtention des taux érythrocytaires de folate qui sont associés à l octroi d une protection maximale contre les anomalies du tube neural. (III-A) 2. Toutes les femmes en âge de procréer (12-45 ans) qui sont toujours fertiles (la grossesse demeure possible) devraient se voir offrir, dans le cadre de leurs consultations gynécologiques de dépistage (renouvellement de la contraception, test de Pap, examen gynécologique annuel), des services de counseling au sujet des avantages de l acide folique administré sous forme d une supplémentation multivitaminique, et ce, qu elles envisagent ou non de connaître une grossesse. Puisqu un si grand nombre de grossesses se manifestent de façon inattendue, cette recommandation s applique à toutes les femmes qui pourraient devenir enceintes. (III-A) ANOMALIES CONGÉNITALES : PRÉVENTION AU MOYEN D ACIDE FOLIQUE ET ÉVALUATION Prévention des ATN : contexte Les anomalies du tube neural sont de graves anomalies congénitales qui surviennent en raison de l absence d une fermeture du tube neural, dans sa partie médiane ou à son extrémité supérieure ou inférieure, entre la troisième et la quatrième semaine à la suite de la conception (entre le 26 e et le 28 e jour postconception) 77. Au Canada, la prévalence des ATN chez les nouveau-nés est en baisse depuis 1998; cette situation est attribuable à l enrichissement des aliments et au recours accru à la supplémentation vitaminique 78 80, ainsi qu à une hausse des taux de diagnostic prénatal / interruption 45,46. Il est possible que les risques de récurrence reflètent l apport des facteurs génétiques pour ce qui est des diverses incidences régionales ou populationnelles et de la sensibilité des ATN à l acide folique (Tableau 2), puisque l on estime qu il existe toujours un taux de récurrence de 1 %, même dans le cadre de l approche de supplémentation prophylactique faisant appel à 4-5 mg d acide folique 1,6,7, Le Tableau 2 résume la croissance du risque clinique d ATN au sein de divers groupes, en fonction de la relation familiale entre la personne affectée et le fœtus «exposé à des risques» et du risque de fond populationnel en ce qui concerne l ATN en question (fondé sur les caractéristiques démographiques populationnelles ethniques / génétiques). Le risque populationnel canadien varie d une province à l autre, le risque le plus élevé ayant été constaté à Terre- Neuve-et-Labrador et le plus faible, en Colombie- Britannique 77. Le Tableau 3 résume les facteurs de risque factuels (pour ce qui est du fait de constater de faibles taux érythrocytaires ou sériques maternels de folate) qui sont particulièrement associés aux anomalies du tube neural 15,19-22,41,77 79,81,82, Le Tableau 4 offre un résumé des médicaments les plus couramment utilisés (qui sont prescrits dans le cadre de certains traitements médicaux) pour lesquels des interactions affectant le métabolisme du folate ont été démontrées et qui pourraient altérer les taux érythrocytaires de folate (ce qui entraînerait une hausse du risque de constater des anomalies congénitales) Le Tableau 5 résume les comparaisons entre des études cas-témoins et des études de cohorte / ECR (rapports de cotes) pour ce qui est de la baisse, de la hausse ou de l absence d effets sur des anomalies congénitales partiulières 15,30,37,38,40,53. Il a été démontré que l acide folique utilisé en combinaison avec des suppléments multivitaminiques permet de réduire les taux de certaines autres anomalies congénitales, telles que les anomalies cardiaques 15,26 30, les anomalies des voies urinaires 15,28,31, les fentes orofaciales 15,32 40 et les anomalies des membres 15. À l heure actuelle, la transmission multifactorielle (facteurs génétiques et environnementaux) 79,107,108 constitue l étiologie la plus couramment signalée pour ce qui est des ATN; toutefois, les étiologies monogéniques, chromosomiques et tératogéniques exercent des effets particuliers et leur association avec la carence ou la supplémentation en acide folique n a pas été bien étudiée 109. Les catégories de risque d ATN pour le fœtus devraient tenir compte des deux principales voies d influence : 1. les facteurs génétiques, dont les polymorphismes génétiques qui affectent l efficacité du métabolisme du folate, les mutations génétiques, les effets associés à la méthylation de l ADN / à l épigénétique et les anomalies chromosomiques connexes; 2. les facteurs environnementaux, dont l apport alimentaire en folate (enrichissement des aliments et/ou supplémentation alimentaire), l efficacité de l absorption gastro-intestinale, l exposition à des médicaments tératogènes (médicaments contre l épilepsie ou antagonistes du folate), le métabolisme JUNE JOGC JUIN 2015 S5

6 Tableau 2 Estimation du risque de récurrence de l anencéphalie et du spina bifida, en l absence d enrichissement des aliments en acide folique ou de supplémentation en folate Risque de récurrence, % fondé sur l incidence populationnelle des ATN Relation entre la personne affectée par une ATN et le fœtus exposé à des risques Incidence populationnelle 5 sur Incidence populationnelle 2 sur Incidence populationnelle 1 sur Un membre de la fratrie Deux membres de la fratrie Un parent Un membre de la parenté de second degré Un membre de la parenté de troisième degré 1 0,75 0,5 Adapté de Firth HV, Hurst JA, Hall JG. Oxford desk reference. Clinical genetics. Oxford: Oxford University Press; ATN : anomalie du tube neural Tableau 3 Facteurs de risque accru identifiés en ce qui concerne la présence d un faible taux érythrocytaire maternel de folate ou les ATN affectant le fœtus Antécédents personnels / familiaux ou risque ethnique 1 5,19 22 Trouble médical / chirurgical 41,77 79, Comorbidités maternelles 81,92 97 Facteurs maternels liés au mode de vie 82,98,99, ATN : mère ou père affecté; antécédents de fœtus affecté chez l un ou l autre des parents; enfant, membre de la fratrie ou membres de la parenté de second / troisième degré MTHFR génotype 677TT : porteur homozygote 677CST : porteur hétérozygote GI : malabsorption / maladie inflammatoire chronique de l intestin, maladie de Crohn, maladie cœliaque évolutive, pontage gastrique, maladie hépatique avancée Rénal : dialyse Diabète prégestationnel (type I ou II) Antiépileptiques ou médicaments inhibant le folate (reportez-vous au Tableau 4) Obésité maternelle : IMC > 30 kg/m 2 ou 80 kg (poids prégrossesse) Tabagisme Surconsommation d alcool Utilisation / abus de médicaments en vente libre Faible statut socioéconomique Régime alimentaire de piètre qualité / restreint ATN : anomalie du tube neural; MTHFR : méthylène-tétrahydrofolate réductase; GI : gastro-intestinal Tableau 4 Interactions entre les médicaments et l acide folique 1. Atténuation de l activité de l acide folique Nuit à la maturation des érythrocytes Chloramphénicol Méthotrexate Autre Metformine 2. Atténuation des taux Altération de l absorption Sulfasalazine d acide folique Augmentation du métabolisme Phénobarbital Phénytoïne Primidone 3. Autres interactions Non signalé Triamtérène Barbituriques S6 JUNE JOGC JUIN 2015

7 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales Tableau 5 Résumé des anomalies congénitales (baisse, hausse ou absence d effets) à la suite de l enrichissement des aliments en acide folique Référence Anomalie Cas-témoins (IC à 95 %) Cohorte / ECR (IC à 95 %) Méta-analyse Goh et coll. (2006) 15 Anomalie du tube neural 0,67 (0,58 0,77) 0,52 (0,39 0,69) Fente orofaciale 0,63 (0,54 0,73) 0,58 (0,28 1,19) Anomalies cardiovasculaires 0,78 (0,67 0,92) 0,61 (0,40 0,92) Anomalies réductionnelles des membres 0,48 (0,30 0,76) 0,57 (0,38 0,85) Fente palatine 0,76 (0,62 0,93) 0,42 (0,06 2,84) Anomalies des voies urinaires 0,48 (0,30 0,76) 0,68 (0,35 1,31) Hydrocéphalie cong. 0,37 (0,24 0,56) 1,54 (0,53 4,50) Johnson et Little (2008) 38 Fentes labiale et palatine 0,75 (0,65 0,88) Fente palatine seulement 0,88 (0,76 1,01) Population unique Li et coll. (2013) 30 Anomalies cardiaques isolées et complexes 0,52 (0,34 0,78) 0,27 (0,14 0,55) Godwin et coll. (2008) 40 Spina bifida 0,51 (0,36 0,73) Communication interauriculaire OS 0,80 (0,69 0,93) Obstruction urétérale 1,45 (1,24 1,70) Anomalie de la paroi abdominale 1,40 (1,04 1,88) Sténose du pylore 1,49 (1,18 1,89) Canfield et coll. (2005) 53 Anencéphalie 0,84 (0,76 0,94) Spina bifida 0,66 (0,61 0,71) Transposition artérielle 0,88 (0,81 0,96) Fente palatine seulement 0,88 (0,82 0,95) Sténose du pylore 0,95 (0,90 0,99) Omphalocèle 0,79 (0,66 0,95) Anomalies réductionnelles des membres supérieurs 0,89 (0,80 0,99) O Neill (2007) 37 Fentes labiale et/ou palatine 0,61 (0,39 0,96) Acide folique 0,4 mg/jour 0,75 (0,50 1,11) Régime alimentaire riche en folate seulement 0,36 (0,17 0,77) Supplément + régime alimentaire Fente palatine seulement 1,07 (0,56 2,03) Goh et coll. (2006) 15 Aucun effet identifié pour ce qui est de : Trisomie 21 Sténose du pylore Cryptorchidie Hypospadias ECR : essai comparatif randomisé; OS : ostium secundum JUNE JOGC JUIN 2015 S7

8 du glucose (obésité, diabète de types I et II), les drogues, le tabagisme, l alcool et les autoanticorps des récepteurs du folate «dont l existence a été proposée». Des détails au sujet des facteurs / enjeux génétiques et environnementaux en ce qui concerne les issues fœtales et pédiatriques sont disponibles dans les références 19 22, MISES EN GARDE POTENTIELLES EN CE QUI CONCERNE LA SUPPLÉMENTATION EN ACIDE FOLIQUE AU SEIN DES POPULATIONS MATERNELLE, FŒTALE, INFANTILE OU GÉNÉRALE Avantage L acide folique, administré selon une dose quotidienne de 0,4-1,0 mg 60, , ne constitue pas une cause connue de lésions démontrables affectant le fœtus en développement ou la femme enceinte. Le risque de toxicité maternelle ou fœtale associé à l apport en acide folique par voie orale (suppléments vitaminiques et/ou aliments enrichis) est faible. L acide folique étant une vitamine hydrosoluble, on s attend à ce que tout apport excessif soit excrété dans l urine. Il n a pas été démontré que l acide folique favorisait ou prévenait le cancer du sein Des études sur le cancer de l ovaire avancent (de façon non significative sur le plan statistique) qu un apport alimentaire relativement élevé en folate pourrait être associé à une baisse du risque de cancer de l ovaire chez les femmes qui ont un apport élevé en alcool et en méthionine 156. Certains ont signalé des données probantes indiquant que la supplémentation maternelle en acide folique entraînait une baisse de la prévalence de la prééclampsie 143, Une étude australienne a constaté qu un taux sérique élevé de folate ne masquait pas la macrocytose de l anémie par carence en cobalamine (vitamine B12) 161. Une revue systématique Cochrane n a constaté aucune donnée concluante permettant d établir que la supplémentation en acide folique conférait des avantages quant aux issues de grossesse (accouchement préterme, mortinaissances, décès néonataux, enfants de faible poids de naissance, anémie préaccouchement ou faible taux érythrocytaire de folate préaccouchement) 162. Risques et mises en garde Il n a pas été démontré que l administration d acide folique selon des doses supérieures à celles qui sont recommandées dans le cadre de la supplémentation (doses supraphysiologiques) conférait quelque avantage supplémentaire que ce soit en matière de santé fœtale / maternelle ou de développement; toutefois, des récentes études sur l épigénétique / la méthylation chez l animal et l homme ont indiqué qu une certaine prudence et que d autres recherches s avéraient requises. Bien qu il n ait pas été signalé que les doses de 5 mg d acide folique donnaient lieu à des risques pour la mère ou le fœtus, l utilisation à long terme d acide folique à forte dose (5 mg) n a pas été bien étudiée au sein d une population prénatale 3,10 14,35,36, 54,55,163. De récentes conclusions sommaires d analyse du sujet (du point de vue du cancer colorectal) portent toujours à la prudence Deux études n indiquent aucune association entre l acide folique et l adénome colorectal ou sa récurrence 178,179. QUESTIONS FŒTALES ET PÉDIATRIQUES Avantage Des avantages continus pour la santé pédiatrique ont été identifiés à la suite de la mise en œuvre, avant la grossesse et aux débuts de celle-ci, d une supplémentation multivitaminique prénatale 40,128. L utilisation maternelle de multivitamines prénatales est associée à une baisse des risques de tumeurs au cerveau (RC, 0,73; IC à 95 %, 0,60-0,88) 40,146,180, de neuroblastome (RC, 0,53; IC à 95 %, 0,42-0,68) 40, de leucémie (RC, 0,61; IC à 95 %, 0,50-0,74) 40,147, de tumeur de Wilms 142, de tumeurs neuroectodermiques primitives 145 et d épendymomes 145 pédiatriques. Les auteurs ont admis que nous ne savons toujours pas lequel ou lesquels des constituants des multivitamines confèrent cet effet protecteur. Une étude s étant penchée sur l utilisation maternelle d une supplémentation en acide folique et sur le diagnostic d autisme infantile a constaté que la supplémentation en acide folique dans les moments précédant ou suivant la conception était associée à un risque moindre de trouble autistique au sein cohorte norvégienne. Le RC corrigé pour ce qui est du trouble autistique chez les enfants d utilisatrices d acide folique était de 0,61 (IC à 95 %, 0,41-0,90). Bien que ces constatations ne nous permettent pas d établir un lien de cause à effet, elles soutiennent néanmoins l utilisation d une supplémentation prénatale en acide folique 148,149. Risques et mises en garde La supplémentation en acide folique et en multivitamines pourrait être associée à une hausse de l incidence de la grossesse gémellaire, et ce, bien que des résultats positifs et négatifs en matière de gémellité aient été signalés en présence de possibles facteurs parasites (fécondation in vitro et stimulation ovarienne ou d autres hormones environnementales). Une relation manifeste entre la supplémentation en acide folique et la gémellité n a pas été confirmée 60, S8 JUNE JOGC JUIN 2015

9 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales Un risque légèrement accru de respiration sifflante et d infection respiratoire a été constaté chez la progéniture de femmes qui avaient pris des suppléments d acide folique pendant la grossesse 184. On a avancé que les donneurs de groupements méthyles faisant partie de l alimentation maternelle pendant la grossesse pourraient influencer la santé respiratoire chez les enfants (ce qui concorde avec les mécanismes épigénétiques). Zetstra-van der Woude et coll. ont signalé que l administration aux mères d acide folique à forte dose (5 mg) était associée à un taux accru de recours à des médicaments contre l asthme chez les enfants (utilisation récurrente de médicaments contre l asthme RTI (ratio des taux d incidence) = 1,14, IC à 95 %, 1,04-1,30 et utilisation récurrente de corticostéroïdes en inhalation RTI = 1,26, IC à 95 %, 1,07-1,47). Au sein de la cohorte de grossesses, 2,9 % d entre elles ont été exposées à de l acide folique à forte dose 185. Les associations ont été groupées en fonction de la mère et l effet de l âge maternel, de la prise de médicaments contre l asthme par la mère et de l administration de benzodiazépines pendant la grossesse a été neutralisé 186. Veeranki et coll. ont utilisé une cohorte rétrospective de paires mère-nourrisson pour comparer l absence d exposition prénatale à l acide folique à l exposition à ce dernier au cours du seul premier trimestre; ils ont signalé une probabilité relative accrue de diagnostic de bronchiolite (RCc, 1,17; IC à 95 %, 1,11-1,22) et une gravité accrue (RCc, 1,16; IC à 95 %, 1,11-1,22). L effet n a pas été significatif au sein des deux autres groupes exposés («après le premier trimestre» ou «pendant et après le premier trimestre») 186. Magdelijns et coll. 187 et Crider 188 et coll. n ont pas été en mesure de confirmer quelque association significative que ce soit entre la supplémentation en acide folique pendant la grossesse et des maladies atopiques chez la progéniture. Bien que la tenue d un plus grand nombre d études populationnelles s avère requise pour que l on puisse comprendre s il existe un risque (exposition, effet) en ce qui concerne les issues pédiatriques, la prudence est de mise pour l instant : l utilisation de la supplémentation en acide folique efficace la plus faible est donc recommandée. Recommandations 3. La supplémentation en acide folique est peu susceptible de masquer la carence en vitamine B12 (anémie pernicieuse). La tenue d explorations (examen ou épreuves de laboratoire) n est pas requise avant la mise en œuvre d une supplémentation en acide folique chez les femmes exposées à des risques d anomalies du tube neural (ou d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique) primaires ou récurrentes qui envisagent une grossesse. Il est recommandé que l acide folique soit administré sous forme de multivitamines comptant également 2,6 µg/jour de vitamine B12, de façon à atténuer toutes les préoccupations (même celles qui sont théoriques). (II-2A) 4. Les femmes exposées à des RISQUES ÉLEVÉS (pour lesquelles une dose d acide folique supérieure à 1 mg s avère indiquée) qui prennent des multivitamines contenant de l acide folique devraient être avisées de respecter les consignes d utilisation du produit en question et de ne pas prendre plus d une dose quotidienne de supplément multivitaminique; ces femmes devraient plutôt prendre des comprimés additionnels ne contenant que de l acide folique pour obtenir la dose requise. (II-2A) COUNSELING ET SUPPLÉMENTATION EN ACIDE FOLIQUE Les données canadiennes indiquent des différences sociodémographiques manifestes chez les femmes en ce qui concerne leurs connaissances au sujet de l acide folique et leur utilisation de ce dernier. Bien que la plupart des femmes aient compris les avantages de la supplémentation en acide folique, plus de 33 % d entre elles n ont pas pris de suppléments d acide folique avant de devenir enceintes et moins de 50 % de celles qui en ont pris l ont fait conformément aux lignes directrices nationales. La mise en œuvre d efforts de sensibilisation ciblés et d autres interventions visant à favoriser l utilisation d acide folique chez les jeunes femmes et les femmes de statut socioéconomique inférieur est recommandée 189. Han et coll. ont signalé que certains groupes de femmes (des Antilles, d Amérique latine, d Afrique du Nord, du Moyen-Orient, de Chine et du Pacifique Sud) ayant émigré au Canada prennent moins de suppléments d acide folique que les femmes nées au Canada. Ce groupe d immigrantes pourrait tirer avantage de la mise en œuvre d interventions préconceptionnelles de sensibilisation et de counseling ciblant mieux leurs besoins particuliers 66. La relation entre la supplémentation en acide folique et la stratification du risque d ATN en fonction de l IMC maternel doit être prise en considération de façon plus approfondie. Une récente étude de cohorte chinoise a signalé que l association entre la supplémentation en acide folique et la baisse du risque d ATN était plus faible chez les mères présentant une surcharge pondérale / obèses (la surcharge pondérale / l obésité était définie comme un IMC 24,0 kg/m 2 ) que chez JUNE JOGC JUIN 2015 S9

10 les femmes présentant une insuffisance pondérale / un poids normal (IMC < 24,0 kg/m 2 ) 190. La réussite de la supplémentation par voie orale pourrait varier en fonction de l assiduité des patientes envers la prise quotidienne de comprimés oraux (nausée, oubli, «je n aime pas prendre de pilules»); toutefois, en raison de la mise en œuvre de son programme d enrichissement des aliments au moyen d acide folique, le Canada a pratiquement éliminé la carence en folate 191. Le meilleur facteur prédictif de l observance du traitement prénatal aux multivitamines chez les femmes enceintes est lié aux antécédents de ces femmes en matière d utilisation de multivitamines. Les facteurs les plus importants qui nuisent à l utilisation prénatale de vitamines sont la crainte ou le fait de connaître des nausées, des vomissements et des haut-le-cœur. Chez les femmes qui ont pris des suppléments vitaminiques, le schéma posologique, les conseils du fournisseur de soins et le mode de distribution du produit (ordonnance, vente libre, couvert par les assurances) constituaient les facteurs les plus importants 191. Les données limitées issues d ECR dont nous disposons au sujet de la supplémentation en acide folique dans certains scénarios cliniques nécessitent la tenue d une évaluation par études de cohorte / cas-témoins et d une extrapolation menée par des spécialistes de la question. D autres opinions au sujet de la posologie de la supplémentation par voie orale ont été publiées par Motherisk 192. Les utilisations à long terme de l acide folique dans d autres contextes cliniques (alcoolisme, anémie, maladie hépatique, maladie rénale, malabsorption, maladie cardiaque, traitement contre le cancer, utilisation régulière de multivitamines en vue d assurer le maintien d une bonne santé) n ont pas été envisagées dans le cadre de la présente directive clinique. Déclaration sommaire Au Canada, les comprimés de multivitamines comptant de l acide folique sont habituellement offerts en 3 formats : multivitamines régulières en vente libre comptant de 0,4 à 0,6 mg d acide folique, multivitamines prénatales en vente libre comptant 1,0 mg d acide folique et multivitamines d ordonnance comptant 5,0 mg d acide folique. (III) Les trois groupes de risque clinique qui tireront profit d une supplémentation en acide folique ont été déterminés en fonction d une analyse factuelle et d opinions de spécialistes : ils sont fondés sur le risque sensible à l acide folique d anomalie congénitale tératogénique ou génétique, ou sur le risque estimé de carence maternelle en acide folique. Les besoins en matière de supplémentation en acide folique pour l obtention du meilleur rapport avantages-risques ont été établis en fonction des valeurs publiées en ce qui concerne les taux (post-enrichissement) érythrocytaires de folate chez les Canadiennes. Il est important de souligner que toutes les recommandations en ce qui concerne les trois groupes de risque clinique demandent aux femmes enceintes de reprendre ou de poursuivre l utilisation d une supplémentation multivitaminique orale contenant une faible dose (1,0 mg) d acide folique à 12 semaines d âge gestationnel et de continuer à minimiser tout risque inconnu ou potentiel en ce qui concerne la supplémentation en acide folique et la mère ou le fœtus / nouveau-né exposé. Groupe «risque FAIBLE» : Femmes (ou leurs partenaires masculins) sans antécédents personnels ou familiaux de risques d anomalies congénitales sensibles à l acide folique. Groupe «risque MODÉRÉ» : Femmes présentant les scénarios personnels ou de comorbidité suivants (de 1 à 5) ou leurs partenaires masculins présentant un scénario personnel (1 et 2) : 1. Antécédents personnels positifs ou antécédents familiaux d autres anomalies congénitales sensibles au folate (limités à des anomalies particulières [cœur, membres, fente palatine, voies urinaires, hydrocéphalie congénitale]) 2. Antécédents familiaux d ATN ayant affecté un membre de la parenté de premier ou de second degré 3. Diabète maternel (type I ou II) s accompagnant d un risque tératogénique fœtal secondaire. La mesure des taux érythrocytaires de folate pourrait faire partie de l évaluation préconceptionnelle visant à déterminer la stratégie posologique en matière supplémentation en multivitamines et en acide folique (1,0 mg en présence d un taux érythrocytaire de folate < 906 et de 0,4 à 0,6 mg en présence d un taux érythrocytaire de folate > 906 avec une multivitamine) 4. Médicaments tératogènes en présence d effets tératogéniques fœtaux secondaires par inhibition du folate attribuables aux médicaments suivants : anticonvulsivants (carbamazépine, acide valproïque, phénytoïne, primidone, phénobarbital), metformine, méthotrexate, sulfasalazine, triamtérène, triméthoprime (comme dans le cotrimoxazole) et cholestyramine 5. Troubles maternels de malabsorption GI attribuables à des troubles médicaux ou chirurgicaux coexistants dont la capacité à atténuer les taux érythrocytaires de folate a été démontrée (maladie de Crohn ou maladie cœliaque évolutive, pontage gastrique, maladie hépatique avancée, dialyse, surconsommation d alcool) S10 JUNE JOGC JUIN 2015

11 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales Groupe «risque ACCRU / ÉLEVÉ» : Femmes (ou leurs partenaires masculins) présentant des antécédents personnels d ATN ou femmes ayant déjà connu une grossesse affectée par une anomalie du tube neural Recommandations 5. Pendant au moins les deux à trois mois précédant la conception, tout au long de la grossesse et pendant de quatre à six semaines à la suite de l accouchement (ou tant et aussi longtemps que se poursuit l allaitement), les femmes qui sont exposées à un FAIBLE RISQUE d anomalie du tube neural ou d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique et qui comptent un partenaire masculin également exposé à un faible risque doivent adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre un supplément multivitaminique oral quotidien contenant 0,4 mg d acide folique. (II-2A) 6. À partir d au moins trois mois avant la conception, les femmes qui sont exposées à un RISQUE MODÉRÉ d anomalie du tube neural ou d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique et qui comptent un partenaire masculin également exposé à un risque modéré doivent adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre un supplément multivitaminique oral quotidien contenant 1 mg d acide folique. Ces femmes devraient poursuivre l utilisation de cette posologie jusqu à l atteinte d un âge gestationnel de 12 semaines. (1-A) À partir de 12 semaines d âge gestationnel, tout au long du reste de la grossesse et pendant de quatre à six semaines postpartum (ou tant et aussi longtemps que se poursuit l allaitement), la supplémentation quotidienne utilisée devrait être composée d une multivitamine contenant de 0,4 à 1,0 mg d acide folique. (II-2A) 7. Pendant au moins trois mois avant la conception et jusqu à l atteinte d un âge gestationnel de 12 semaines, les femmes qui sont exposées à un RISQUE ÉLEVÉ ou accru d anomalie du tube neural et qui comptent un partenaire masculin présentant des antécédents personnels d anomalie du tube neural (ou encore en présence d antécédents personnels ou familiaux de grossesse affectée par une anomalie du tube neural chez l un ou l autre des partenaires) doivent adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre un supplément oral quotidien de 4 mg d acide folique. À partir de 12 semaines d âge gestationnel, tout au long du reste de la grossesse et pendant de quatre à six semaines postpartum (ou tant et aussi longtemps que se poursuit l allaitement), la supplémentation quotidienne utilisée devrait être composée d une multivitamine contenant de 0,4 à 1,0 mg d acide folique. (I-A) Le même régime alimentaire et de supplémentation devrait être respecté en présence d antécédents personnels ou familiaux de grossesse affectée par une anomalie du tube neural chez l un ou l autre des partenaires. (II-2A) Pour obtenir une posologie de 4,0 mg/jour d acide folique, les femmes devraient consommer une multivitamine contenant 1,0 mg d acide folique et y ajouter trois comprimés ne contenant que 1,0 mg d acide folique chacun. (Reportez-vous à l annexe pour consulter un résumé des statuts quant au risque, des groupes de risque et des posologies adéquates d acide folique.) Compte tenu des difficultés que pourraient devoir surmonter certaines cliniques pour assurer la mise en œuvre des recommandations susmentionnées en fonction du mode de distribution des produits (ordonnance, vente libre, couvert par les assurances) et compte tenu des problèmes d assiduité quant à la prise quotidienne de multiples comprimés oraux 188, le schéma posologique simplifié suivant pourrait être envisagé. Quoi qu il en soit, il est important de ne pas perdre de vue que l apport en acide folique devrait être effectué selon la posologie efficace et sûre la moins élevée. Groupe de risque Faible ou Modéré : adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre, pendant la période préconceptionnelle et le premier trimestre, un supplément d acide folique sous la forme d une multivitamine prénatale quotidienne en vente libre contenant 1,0 mg d acide folique. Groupe de risque Accru / Élevé : adopter un régime alimentaire composé d aliments riches en folate et prendre, pendant la période préconceptionnelle et le premier trimestre, un supplément d acide folique sous la forme d une multivitamine prénatale quotidienne d ordonnance contenant 5,0 mg d acide folique. Reportez-vous à la Figure pour consulter un arbre décisionnel détaillé. RÉSUMÉ Il a été démontré que l acide folique (issu du régime alimentaire et/ou sous forme d un supplément oral prénatal) combiné à un supplément de multivitamines / micronutriments entraînait une baisse des taux de certaines anomalies congénitales dont les anomalies du tube neural JUNE JOGC JUIN 2015 S11

12 Arbre décisionnel pour la supplémentation en acide folique Femme qui pourrait devenir enceinte ou qui planifie le devenir Aucun facteur de risque connu d ATN ni aucun antécédent de grossesse affectée par une anomalie congénitale sensible au folate multivitamine quotidienne contenant 0,4 mg/jour d acide folique* 3 mois avant la grossesse et tout au long de la grossesse Facteur de risque d ATN ou antécédents de grossesse affectée par une autre anomalie congénitale sensible au folate (Boîte 1) En l absence de grossesse après 1 an, envisager l orientation vers des services de fertilité Antécédents de grossesse affectée par une ATN ou antécédents personnels d ATN multivitamine quotidienne et apport total en acide folique de 4 mg/jour 3 mois avant la grossesse et tout au long du premier trimestre, puis multivitamine contenant 0,4 mg/jour d acide folique * pendant le reste de la grossesse OU 5 mg Autres facteurs de risque d ATN Diabète préexistant Antiépileptique or médicament inhibant le folate (Boîte 2) Membre de la parenté de 1 er ou de 2 e degré (de la femme ou de son partenaire) présentant des antécédents d ATN Troubles causant une malabsorption GI (p. ex. maladie cœliaque, maladie inflammatoire chronique de l intestin, ou pontage gastrique Maladie hépatique avancée Dialyse Surconsommation d alcool OU Antécédents de grossesse affectée par une anomalie congénitale sensible au folate (Boîte 1) multivitamine quotidienne contenant 1 mg/jour d acide folique* 3 mois avant la grossesse et tout au long du premier trimestre, puis multivitamine contenant 0,4 mg/jour d acide folique * pendant le reste de la grossesse En l absence de grossesse après de 6 à 8 mois, passer à 0,4 mg/jour* pendant 6 mois; en l absence de grossesse au cours des 6 mois suivants, envisager l orientation vers des services de fertilité et l analyse du taux érythrocytaire de folate (pour s assurer de la présence d un taux >900 nmol/l. BOÎTE 1 Anomalies congénitales qui pourraient être sensibles au folate (reportez-vous au texte pour plus de détails sur ces anomalies) : Fente orofaciale (et palatine) Certaines anomalies cardiaques Certaines anomalies des voies urinaires Anomalies réductionnelles des membres BOÎTE 2 Liste pratique des médicaments qui inhibent le folate : Anticonvulsivants : phénytoïne, primidone, phénobarbital, carbamazépine, acide valproïque Metformine Méthotrexate (un médicament fortement tératogène pour le fœtus) Sulfasalazine Triamtérène Triméthoprime (comme dans le cotrimoxazole) *L acide folique devrait être administré sous la forme d une multivitamine contenant de la vitamine B12. Les femmes ne devraient pas prendre plus d un supplément multivitaminique par jour. En doses importantes, certaines des substances que contiennent les multivitamines pourraient être nuisibles. NE comprend PAS le spina bifida occulta, puisqu il ne s agit pas d un risque d ATN. D autres anomalies congénitales sensibles au folate pourraient être contrées par les taux d acide folique décrits. Pour obtenir une posologie de 4,0 mg/jour d acide folique, les femmes devraient consommer une multivitamine contenant 1,0 mg d acide folique et y ajouter trois comprimés ne contenant que 1,0 mg d acide folique chacun. La maîtrise périconceptionnelle de la glycémie est fortement recommandée pour abaisser le risque de constater une anomalie congénitale chez la progéniture d une femme qui présente un diabète prégestationnel. Il est important de ne pas perdre de vue que l apport en acide folique devrait être effectué selon la posologie efficace et sûre la moins élevée (4 mg/ jour). Toutefois, compte tenu des difficultés que pourraient devoir surmonter certaines cliniques pour assurer la posologie recommandée en fonction du mode de distribution des produits (ordonnance, vente libre, couvert par les assurances) et compte tenu des problèmes d assiduité quant à la prise quotidienne de multiples comprimés oraux, la mise en œuvre d un schéma posologique simplifié faisant appel à une multivitamine d ordonnance contenant 5,0 mg d acide folique pourrait être envisagée. ATN : anomalie du tube neural; GI : gastro-intestinal S12 JUNE JOGC JUIN 2015

13 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales (et les troubles connexes : hydrocéphalie, fentes orofaciales avec ou sans fente palatine, cardiopathie congénitale, anomalies des voies urinaires et anomalies des membres), ainsi que les taux de certains cancers pédiatriques. L initiative de santé publique de 1998 quant à l enrichissement de la farine s est avérée très avantageuse aux fins de la prévention primaire de certaines anomalies congénitales sensibles à l acide folique. L analyse canadienne exhaustive de la diminution des taux d anomalie du tube neural à la suite de l enrichissement de la farine au moyen d acide folique a signalé une baisse de 46 %. La baisse qui a été constatée était plus importante dans le cas du spina bifida (53 %) que dans ceux de l anencéphalie (38 %) et de l encéphalocèle (31 %). Des baisses de l incidence d autres anomalies congénitales sensibles à l acide folique et aux multivitamines devraient être possibles avec la participation des intervenants clés. Des stratégies de surveillance de la santé publique ayant pour but de mettre au jour toute issue de santé indésirable (maternelle et pédiatrique) qui pourrait être associée à l enrichissement des aliments en acide folique et de formuler des recommandations additionnelles quant à la supplémentation en acide folique devraient être mises en œuvre. REMERCIEMENTS Des opinions de spécialistes et des analyses de lignes directrices ont été obtenues auprès de l Agence de la santé publique du Canada et de Motherisk. RÉFÉRENCES 1. Andres J, Evans J, Royle C. Prévalence des anomalies congénitales. Rapport sur la santé périnatale au Canada - édition Ottawa : Agence de la santé publique du Canada; 2008: MRC Vitamin Study Research Group. 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19 Supplémentation préconceptionnelle pour la prévention des anomalies du tube neural et d autres anomalies congénitales Statut quant au risque Partenaire féminin Partenaire masculin Faible Modéré Élevé Aucun risque personnel ou familial d ATN ou d anomalies congénitales sensibles à l acide folique Antécédents personnels d anomalies sensibles au folate. Antécédents familiaux d ATN chez un membre de la parenté de premier ou de second degré. Diabète de type I ou II Médicaments tératogènes (par inhibition du folate) Malabsorption GI qui atténue le taux érythrocytaire de folate Antécédents personnels d ATN Antécédents de grossesse affectée par une ATN ANNEXE SUPPLÉMENTATION EN ACIDE FOLIQUE Aucun risque personnel ou familial d ATN ou d anomalies congénitales sensibles à l acide folique Antécédents personnels d anomalies sensibles au folate. Antécédents familiaux d ATN chez un membre de la parenté de premier ou de second degré. Antécédents personnels d ATN Antécédents familiaux de grossesse affectée par une ATN Posologie d acide folique : Régime alimentaire sain riche en folate ET : Multivitamines contenant de 0,4 à 1,0 mg d acide folique pendant de 2 à 3 mois avant la conception, tout au long de la grossesse et pendant 6 semaines postpartum (ou jusqu à la fin de l allaitement) Multivitamines contenant 1,0 mg d acide folique pendant au moins 3 mois avant la conception et jusqu à l âge gestationnel de 12 semaines, ainsi que tout au long du reste de la grossesse et pendant 6 semaines postpartum (ou jusqu à la fin de l allaitement) Multivitamines contenant 1,0 mg d acide folique plus 3 1,0 mg d acide folique (pour un total de 4,0 mg) OU multivitamine d ordonnance contenant 5,0 mg d acide folique* pendant au moins 3 mois avant la conception et jusqu à l âge gestationnel de 12 semaines. Par la suite, une multivitamine contenant de 0,4 à 1,0 mg d acide folique tout au long du reste de la grossesse et pendant 6 semaines postpartum (ou jusqu à la fin de l allaitement) *Il est important de ne pas perdre de vue que l apport en acide folique devrait être effectué selon la posologie efficace et sûre la moins élevée (4 mg/jour). Toutefois, compte tenu des difficultés que pourraient devoir surmonter certaines cliniques pour assurer la posologie recommandée en fonction du mode de distribution des produits (ordonnance, vente libre, couvert par les assurances) et compte tenu des problèmes d assiduité quant à la prise quotidienne de multiples comprimés oraux, la mise en œuvre d un schéma posologique simplifié faisant appel à une multivitamine d ordonnance contenant 5,0 mg d acide folique pourrait être envisagée. ATN : anomalie du tube neural; GI : gastro-intestinal JUNE JOGC JUIN 2015 S19