Conférence canadienne de consensus sur la ménopause et l ostéoporose 2000/2001

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1 Conférence canadienne de consensus sur la ménopause et l ostéoporose 2000/2001 Tiré à part du JOGC septembre 2001, volume 23, numéro 9 octobre 2001, volume 23, numéro 10 novembre 2001, volume 23, numéro 11 décembre 2001, volume 23, numéro 12 THE SOCIETY OF OBSTETRICIANS AND GYNAECOLOGISTS OF CANADA LA SOCIÉTÉ DES OBSTÉTRICIÉNS ET GYNÉCOLOGUES DU CANADA The following companies have provided unrestricted educational grants to the SOGC for the development of this consensus: Berlex Canada Inc., Merck Frosst Canada Inc., Novartis Pharmaceutical Canada Inc., Novo Nordisk Canada Inc., Pfizer Canada Inc., Schering Canada Inc., and Wyeth-Ayerst Canada Inc. * La Conference canadienne de consensus sur la ménopause et l osteoporose a été revue et approuvée par le Comité exécutif et le Conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada.

2 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE Les participants à la Conférence de Consensus...1 Sommaire exécutif...2 Périménopause...9 Ménopause : un mode de vie sain...16 Ménopause et fonction sexuelle...23 Hormonthérapie substitutive et maladies cardiovasculaires...28 Ostéoporose...35 Santé urogénitale...47 États pathologiques et cas particuliers...53 Les hormones et le cerveau...58 Pharmacothérapie...61 Hormonthérapie substitutive et cancer...71 Approches complémentaires...76 Évaluation, prise de décision et suivi...87

3 N o 108, septembre, octobre, novembre, décembre 2001 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE Ce consensus a été préparé et revu par le Comité sur la ménopause et l ostéoporose et approuvé par le Comité exécutif et le Conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada et la Société de l Ostéoporose du Canada. RÉDACTEUR EN CHEF DU CONSENSUS Timothy Rowe, MB,BS, FRCSC, Vancouver (C.-B.) RÉDACTEURS DE LA CONFÉRENCE Serge Bélisle, MD, M.Sc., FRCSC, Montréal (Qc) Christine Derzko, MD, FRCSC, Toronto (Ont.) Margo R. Fluker, MD, FRCSC, Vancouver (C.-B.) Gillian R. Graves, MD, FRCSC, Halifax (N.-É.) PRÉSIDENT DE LA CONFÉRENCE Robert H. Lea, MD, FRCSC, Halifax (N.-É.) COORDONNATRICE DE LA CONFÉRENCE Elke Henneberg, Montréal (Qc) COLLABORATEURS Jennifer M. Blake, MD, FRCSC, Toronto (Ont.) Jacques P. Brown, MD, FRCPC, Ste-Foy (Qc) Elizabeth Contestabile, RN, B.ScN, Ottawa (Ont.) Ema Ferreira, B.Pharm, M.Sc., Pharm.D, Montréal (Qc) Michel Fortier, MD, FRCSC, Ste-Foy (Qc) Shawna L. Johnston, MD, FRCSC, Kingston (Ont.) David L. Kendler, MD, FRCPC, Vancouver (C.-B.) Aliya Khan, MD, FRCPC, FACP, Oakville (Ont.) Suzanne Montemuro, MD, CCFP, Vancouver (C.-B.) June Rogers, Toronto (Ont.) Barbara B. Sherwin, Ph.D, Montréal (Qc) Thirza Smith, MD, FRCSC, Saskatoon (Sask.) Michèle A. Turek, MD, FRCPC, Ottawa (Ont.) Chui Kin Yuen, MD, FRCSC, FACOG, Winnipeg (Man.) AUTEURS COLLABORATEURS Thomas E.R. Brown, Pharm.D, Toronto (Ont.) Gisèle Bourgeois-Law, MD, FRCSC, Winnipeg (Man.) Les directives cliniques font état des percées récentes et des progrès cliniques et scientifiques à la date de publication de celles-ci et peuvent faire l objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l information qui y figure comme l imposition d une procédure ou d un mode de traitement exclusifs à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l occurrence, il faut qu il y ait documentation à l appui de cet établissement. Aucune partie ne peut être reproduite sans une permission écrite de la SOGC. 1 JOGC SEPTEMBRE 2001

4 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MENOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE SOMMAIRE EXÉCUTIF Thirza Smith, MD, FRCSC, 1 Elizabeth Contestabile, RN, BScN 2 1 Saskatoon (Sask.) 2 Ottawa (Ont.) Résumé Objectif : Définir des normes de soins au Canada pour les femmes ménopausées. Aider les femmes et leurs fournisseurs de soins à faire des choix éclairés leur permettant d améliorer leur qualité de vie par la promotion de la santé et la prévention de la maladie. Options : Les domaines de la périménopause et de la ménopause ont été examinés sous les rubriques suivantes : le mode de vie ; la santé sexuelle ; l hormonothérapie substitutive (HTS) du point de vue des maladies cardiovasculaires, du cancer et du cerveau ; l ostéoporose ; la santé urogénitale ; les états pathologiques et les cas particuliers ; la pharmacothérapie ; les approches complémentaires ; et l évaluation, la prise de décision et le suivi. Résultats attendus : Un état de santé et une qualité de vie améliorés pour les Canadiennes durant leur périménopause, leur ménopause et leur postménopause. Valeurs : Les références bibliographiques ont été obtenues par une recherche sur MEDLINE et une comparaison a été faite avec les lignes directrices et les documents consensuels déjà existants pour assurer la cohérence nécessaire. Évidence : Le niveau d évidence a été établi selon les critères énoncés par le Groupe de travail canadien sur l'examen médical périodique. Avantages, préjudices et coûts : L utilisation de cette information et de ces recommandations par les professionnels de la santé canadiens contribuera à améliorer la santé et la qualité de vie des Canadiennes périménopausées et ménopausées. Recommandations : Les recommandations ont été groupées par thèmes correspondant aux sections. Une liste détaillée de ces recommandations est présentée dans le Sommaire exécutif. Validation : Les recommandations ont été revues par la Conférence canadienne de consensus sur la ménopause et l ostéoporose et le Conseil de la SOGC. Elles ont reçu l approbation de la Société d Ostéoporose du Canada. Parrainé par la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. INTRODUCTION La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) a pour mission d assurer aux Canadiennes des services de soins de santé répondant aux normes les plus élevées. La prise en charge de la santé au cours de la ménopause et des années postménopausiques continue d être une préoccupation majeure des femmes et de leurs fournisseurs de soins de santé. Le domaine de la ménopause et de l ostéoporose évolue rapidement et le public exige de plus en plus une information judicieuse. L énoncé de mission du Comité canadien de consensus sur la ménopause de 2001 demeure inchangé depuis sa création en 1994 : Définir les normes canadiennes de soins pour les femmes ménopausées. Aider les femmes et leurs fournisseurs de soins à faire des choix éclairés leur permettant d améliorer leur qualité de vie par la promotion de la santé et la prévention de la maladie. 1 Les statistiques canadiennes indiquent une augmentation de l espérance de vie des femmes ménopausées. En 1922, l espérance de vie moyenne d une femme de 50 ans était de 75 ans. 2 Aujourd hui, une femme du même âge peut s attendre à vivre jusqu à environ 85 ans. 3 En l an 2000, on estimait à plus de 4,75 millions (17 % de la population) le nombre de Canadiennes âgées de 50 ans ou plus; 4 on prévoit qu elles seront 5,6 millions en Les femmes de plus de 70 ans, dont le nombre est grandissant, sont particulièrement vulnérables aux affections énumérées à la figure 1. L âge moyen de 51 ans au moment de la ménopause est demeuré remarquablement constant au cours des siècles, l amélioration de l alimentation et la réduction des maladies ne l affectant apparemment pas. Cependant, certains agents chimiothérapeutiques, les radiations, le tabagisme et l hystérectomie peuvent concourir à accélérer l apparition de la ménopause. 6 De nombreuses jeunes femmes qui ont subi l ablation chirurgicale des ovaires, et d autres, moins nombreuses, présentant une défaillance ovarienne précoce, traversent la ménopause avant l âge de quarante ans. 6 Le nombre grandissant des femmes présentant des affections liées à la ménopause, précocement ou non (figure 2), a provoqué un réexamen des approches traditionnelles des soins de santé aux femmes d âge mûr. Les symptômes ressentis et la façon d en parler au médecin varient de façon importante selon les individus et les cultures. Bien que les symptômes ne soient généralement pas d une grande gravité, ils peuvent être préjudiciables à la qualité de vie. Il faut cependant noter que la majorité des femmes prennent la ménopause comme un événement normal ne présentant pas de difficultés sérieuses. L approche traditionnelle au diagnostic et au traitement de la maladie n est plus suffisante ; les stratégies de promotion de la santé et de prévention de la maladie doivent faire partie intégrante de chaque pratique. La promotion de la santé et la prévention de la maladie établissent le fondement de la prise en charge complète de la JOGC 2 SEPTEMBRE 2001

5 santé des femmes, et constituent des stratégies déterminantes pour une attribution responsable des ressources limitées dont disposent les soins de santé. Il est également important de se rendre compte que les soins médicaux ne contribuent à la santé d une société que dans une mesure restreinte. Des initiatives prises par les individus ou par la société doivent être mises en œuvre afin de promouvoir la santé de manière efficace. On doit tenir compte des déterminants de la santé, qui comprennent le milieu social et physique ainsi que les caractéristiques génétiques et physiologiques individuelles dans leur relation avec le mode de vie et le comportement. En se concentrant sur la prévention de la maladie et sur les interventions précoces, les fournisseurs de soins de santé peuvent aider les femmes à échapper à de nombreux problèmes médicaux. 7 Les fournisseurs de soins de santé peuvent aussi défendre les intérêts des femmes pour chercher à surmonter les obstacles sociaux (pauvreté, violence, faible scolarité) et géographiques à la santé. 8 Les recommandations faites pour la pratique clinique doivent être fondées sur des preuves scientifiques et les recherches doivent se poursuivre afin d établir les interventions les plus efficaces. On doit recourir régulièrement aux stratégies classiques de prévention en matière de santé, notamment le counseling, le dépistage des maladies et l immunisation. Certes, une grande partie des discussions ont porté sur l efficacité de l hormonothérapie substitutive et des autres traitements pour la prévention de troubles postménopausiques précis, comme l ostéoporose. Toutefois, on ne peut passer sous silence l impact qu ont des habitudes de vie saine sur la prévention des maladies. Les femmes doivent être mises au courant des effets du mode de vie sur les facteurs contrôlables de risque de maladies et elles doivent être encouragées à adopter les changements nécessaires. Des données scientifiques confirment la valeur du counseling sur des questions telles que l abandon de la cigarette, l exercice physique, les facteurs de risque de chutes, l alimentation, la consommation d alcool, la conduite automobile prudente et l usage de la ceinture de sécurité. 8 La reconnaissance de la nature multidimensionnelle de l expérience de la ménopause est essentielle. On doit tenir compte des facteurs physiologiques, psychologiques, développementaux et socioculturels. La SOGC recommande que toutes les femmes aient la possibilité de faire des choix éclairés en ce qui concerne la promotion de leur propre santé, la prévention des FIGURE 1 NOMBRE DE FEMMES DE 50 ANS SUR 1000 FEMMES (AXE VERTICAL) QUI SERONT AFFECTÉES PAR DES MALADIES SPÉCIFIQUES AU COURS DES 25 ET 35 PROCHAINES ANNÉES 350 Source : Totalisation spéciale, POHEM, Statistiques Canada CPI (cardiopathie) Fracture de la hanche Fracture de la colonne Autre Cancer du sein Cancer du poumon Fracture du poignet Début vers 75 ans Mort vers 75 ans Début vers 85 ans Mort vers 85 ans JOGC 3 SEPTEMBRE 2001

6 maladies et les questions de qualité de vie. Une approche personnalisée et intégrée aux soins de santé, fondée sur l identification des avantages et des risques et appuyée sur des évaluations régulières, permet de répondre aux besoins changeants de la femme. MÉTHODES Un groupe multidisciplinaire d experts canadiens s est réuni pour examiner les publications médicales jusqu en mars 2001 et pour mettre à jour les recommandations de 1998 énoncées par la Conférence canadienne de consensus sur la ménopause et l ostéoporose. La structure du rapport est inchangée, mais chaque section a été mise à jour, certaines d entre elles ont été remaniées en profondeur et de nouvelles sections sur la périménopause et un mode de vie sain ont été ajoutées. 9 Le groupe d experts s est réuni à trois reprises : en novembre 2000 et février 2001, à Montréal, et en avril 2001, à Toronto. Présidé par Robert Lea, il a été divisé en plusieurs groupes de travail qui ont fait les recherches et les analyses et ont préparé les brouillons des treize sections du document. Quatre réviseurs principaux ont été nommés pour présider à l élaboration des esquisses finales. Chaque rubrique a été débattue en profondeur par le groupe au complet. Lorsqu il n y avait pas consensus, une décision était prise à la majorité. Certaines recommandations sont de portée très large et ne sont destinées qu à servir de guides à la prise en charge. Elles ont été classées selon les critères du Groupe de travail canadien sur l examen médical périodique (tableau 1). 10 RECOMMANDATIONS SECTION A : LA PÉRIMÉNOPAUSE A1. La périménopause se caractérise par des fluctuations des concentrations hormonales, l irrégularité des cycles menstruels et l apparition de symptômes dont le nombre et la gravité peuvent s accroître à l approche de la ménopause. (II-2) A2. On n a pas encore défini un marqueur biologique indépendant permettant de prédire catégoriquement la ménopause. Des mesures aléatoires de l hormone folliculostimulante (FSH), de l hormone lutéinisante (LH) et de l œstradiol (E 2 ) n ont aucune valeur de prédiction chez une femme encore menstruée. (II-2) A3. La périménopause est une période idéale pour des soins préventifs axés sur une approche personnalisée, l adoption d un mode de vie sain et la participation de la femme aux décisions concernant les choix de traitement. (III) A4. Outre leur rôle anticonceptionnel efficace, les contraceptifs oraux à faible dose constituent un choix efficace de traitement chez les femmes périménopausiques symptomatiques en santé qui ne fument pas. (I) A5. Si l on se fie aux données provenant d études menées auprès de femmes ménopausées et à l expérience clinique, l œstrogénothérapie substitutive (HTS) et l hormonothérapie substitutive (HTS) pourraient être envisagées comme option de traitement chez la femme périménopausique symptomatique. (III) SECTION B : LA MÉNOPAUSE : UN MODE DE VIE SAIN B1. Des modifications du mode de vie, telles que l exercice physique, un régime alimentaire optimal et l abandon de FIGURE 2 CONDITIONS AFFECTÉES PAR LA MÉNOPAUSE Changements menstruels Agents vasomoteurs/bouffées de chaleur Troubles d'humeur Atrophie uro-génitale Taux d'ostéopénie Fractures Maladies cardiovasculaires Maladie d'alzheimer Cancer du sein Cancer du côlon Dernières règles ÂGE JOGC 4 SEPTEMBRE 2001

7 la cigarette, peuvent réduire le risque de maladie cardiovasculare et d ostéoporose. (I, II-2) B2. Les cliniciens jouent un rôle important pour motiver et soutenir les femmes dans leurs efforts pour changer leur mode de vie. (II-2) B3. Toutes les femmes périménopausées et ménopausées doivent être encouragées à poursuivre des objectifs de promotion de la santé et de prévention de la maladie. (III) SECTION C : LA SANTÉ SEXUELLE C1. Tous les fournisseurs de soin de santé s occupant des femmes ménopausées doivent être à même de donner des conseils pertinents sur les questions de santé sexuelle liées à la ménopause et de les traiter adéquatement. (III) C2. L atrophie vaginale peut être traitée efficacement par une œstrogénothérapie systémique ou locale. (I) Les hydratants vaginaux constituent des solutions de rechange efficaces. (II-1) C3. Chez la femme dont la libido a diminué et qui a subi une ovariectomie bilatérale, il a été démontré que l addition d androgènes à l œstrogénothérapie est efficace pour améliorer la libido. (I) Une androgénothérapie peut également être administrée à la femme ménopausée suivant une œstrogénothérapie et dont la libido a diminué sans raison connue. (III) C4. Chez la femme présentant des problèmes psychosexuels, l évaluation systématique des concentrations hormonales (particulièrement celles des androgènes sériques) n est pas recommandée. (III) C5. Le sildénafil ne semble pas améliorer la réponse sexuelle chez la femme qui prend des œstrogènes (III). Cependant, il pourrait le faire chez celle dont la baisse de libido est liée à la prise d inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). (III) SECTION D : L HTS ET LES MALADIES CARDIOVASCULAIRES D1. Il ne faut pas commencer une hormonothérapie substitutive (aux œstrogènes conjugués équins [ECÉ] combinés et continus ou à l acétate de médroxyprogestérone [MPA]) (I) ou d autres schémas posologiques (III) chez une femme présentant une cardiopathie ischémique avérée, dans le seul but de prévenir de nouveaux accidents cardiovasculaires. D2. Une femme ayant une cardiopathie ischémique avérée, qui suit déjà une HTS depuis plus d un an, peut la poursuivre (ECÉ oral, continu et combiné et MPA [I] ou autres schémas posologiques. [III]) D3. En attendant les résultats de vastes essais randomisés en cours, on doit faire preuve de prudence lorsque l HTS est prescrite à une femme ménopausée en bonne santé (ne présentant pas de cardiopathie ischémique avérée) dans le seul but de prévenir des accidents cardiovasculaires. Les décisions de traitement devraient tenir compte des risques et des avantages qui ne sont pas d ordre cardiovasculaire. (III) D4. Toutes les femmes devraient être informées des effets bénéfiques des changements des habitudes de vie sur la réduction du risque de futurs accidents cardiovasculaires. Les TABLEAU I ÉVALUATION DE LA QUALITÉ DE L ÉVIDENCE 10 Les recommandations de ces lignes directrices ont été pondérées en utilisant les critères d évaluation de l évidence établis par le Rapport du groupe de travail canadien sur l examen médical périodique. I : Résultats obtenus dans le cadre d au moins un essai comparatif convenablement randomisé. II-1 : Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus. II-2 : Résultats obtenus dans le cadre d études de cohortes (prospectives ou rétrospectives) ou d études analytiques cas-témoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d un centre ou par plus d un groupe de recherche. II-3 : Résultats découlant de comparaisons entre différents moments ou différents lieux, ou selon qu on a ou non recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre d études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline, dans les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie. III : Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l expérience clinique, études descriptives ou rapports de comités d experts. TABLE I CLASSIFICATION DES RECOMMANDATIONS 10 Les recommandations de ces lignes directrices ont été adaptées de la méthode de classification décrite dans le Rapport du groupe de travail canadien sur l examen médical périodique. A : On dispose de données suffisantes pour appuyer la recommandation selon laquelle il faudrait s intéresser expressément à cette affection dans le cadre d un examen médical périodique. B : On dispose de données acceptables pour appuyer la recommandation selon laquelle il faudrait s intéresser expressément dans le cadre d un examen médical périodique. C : On dispose de données insuffisantes pour appuyer l inclusion ou l exclusion de cette affection dans le cadre d un examen médical périodique, mais les recommandations peuvent reposer sur d autres fondements. D : On dispose de données acceptables pour appuyer la recommandation de ne pas s intéresser à cette affection dans le cadre d un examen médical périodique. E : On dispose de données suffisantes pour appuyer la recommandation de ne pas s intéresser à cette affection dans le cadre d un examen médical périodique. JOGC 5 SEPTEMBRE 2001

8 changements indiqués comprennent une alimentation saine pour le cœur, l abandon de la cigarette, l exercice physique modéré quotidien et le maintien d un poids corporel adéquat. (II) D5. Le cas échéant, les femmes devraient suivre des traitements sur lesquels il existe de bonnes connaissances scientifiques, tels que les antihypertenseurs et les hypolipidémiants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l agrégation plaquettaire et les inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA). (I) SECTION E : L OSTÉOPOROSE E1. L objectif du traitement de l ostéoporose est la prévention des fractures, qu il y ait ou non une augmentation importante de la densité minérale osseuse. (I) E2. L évaluation du risque de fracture chez la femme ménopausée devrait comprendre l évaluation des facteurs de risque, et une mesure de la densité minérale osseuse chez celles qui présentent un risque particulier. a) Les mesures de la densité minérale osseuse du squelette central (hanche et colonne vertébrale) par absorptiométrie biénergétique à rayons X (DEXA) sont les plus exactes et les plus précises dont on dispose, ce qui les rend utiles, à la fois pour l évaluation des risques et pour le suivi. (I) b) Les mesures de la masse osseuse périphérique (p. ex. par échographie ou par DEXA du radius, de la phalange ou du talon) sont utiles pour évaluer le risque de fracture, mais ne peuvent pas être utilisées pour le suivi. (I) E3. La présence d une fracture de fragilité vertébrale ou non vertébrale, augmente considérablement le risque de fracture ultérieure. (I) E4. Bien que les marqueurs de la résorption osseuse soient utiles pour étudier les réponses collectives au cours de grands essais cliniques, ils n ont pas vraiment leur place dans l évaluation et le suivi de chaque patiente. (II) E5. Un apport approprié de calcium et de vitamine D, une alimentation saine, le fait d éviter les habitudes de vie néfastes (tabagisme, alcool), une présence suffisante d œstrogènes et l exercice physique concourent au maintien optimum de la masse osseuse prédéterminée génétiquement et à son maintien. Ces recommandations s appliquent à toutes les femmes (II). Pour les femmes dont la ménopause est précoce, un apport adéquat de calcium et de vitamine D n est pas, à lui seul, une présence suffisante pour conserver la masse osseuse (I). E6. La perte osseuse survenant après la ménopause peut être prévenue efficacement par un traitement inhibiteur de la résorption osseuse, tel que l œstrogénothérapie substitutive, un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes ou un bisphosphonate. (I) E7. Il a été démontré qu un traitement à l alendronate ou au risédronate fait baisser les fractures vertébrales aussi bien que non vertébrales, notamment les fractures de la hanche (I), et qu un traitement au raloxifène ou à la calcitonine diminue les fractures vertébrales (I) ; il semble qu un traitement à l œstrogène ou à l étidronate diminue les fractures vertébrales. (II) E8. Bien que les combinaisons de traitements inhibiteurs de la résorption osseuse puissent avoir une action synergique sur l accroissement de la densité minérale osseuse, leur effet sur les fractures n a pas encore été démontré. On devrait réserver les traitements combinés aux patientes qui ne répondent pas à une thérapie utilisant un seul inhibiteur de la résorption osseuse. (I) SECTION F : LA SANTÉ UROGÉNITALE F1. Le vieillissement urogénital peut conduire à la miction impérieuse, à l incontinence à l effort, à l infection répétée des voies urinaires et au prolapsus des organes pelviens. F2. Il faut évaluer l urodynamique avant de traiter chirurgicalement l incontinence urinaire ou mixte. (II-3) F3. L œstrogénothérapie substitutive ne présente aucun avantage objectif contre l incontinence urinaire à l effort après la ménopause. (I) Cependant, elle pourrait jouer un rôle subjectif. (I) F4. L œstrogénothérapie substitutive ne présente aucun avantage objectif ou subjectif en cas d incontinence impérieuse postménopausique. (I) F5. L œstrogénothérapie diminue l incidence d infections récurrentes des voies urinaires chez la femme ménopausée. (I) SECTION G : LES ÉTATS PATHOLOGIQUES ET LES CAS PARTICULIERS Aucune recommandation spéciale. SECTION H : LES HORMONES ET LE CERVEAU H1. Les œstrogènes ont un effet bénéfique sur les structures et les fonctions cérébrales connues pour leur rôle crucial au niveau de la mémoire. (I) H2. Chez la femme ménopausée en bonne santé, l œstrogène protège contre la dégradation de la mémoire à court et à long terme qui accompagne le vieillissement normal. (I) H3. Chez la femme ménopausée, la substitution œstrogénique est liée à une réduction du risque de la maladie d Alzheimer (II-2), mais elle n a pas d effet sur l évolution de la dégradation après que la femme en est atteinte. (I) H4. L œstrogène améliore efficacement l humeur chez la femme présentant une dysphorie ou une instabilité de l humeur (I), mais on n a pas la preuve que l œstrogène seul constitue un traitement efficace de la dépression clinique. L ajout d un progestatif pourrait atténuer les effets bénéfiques des œstrogènes sur l humeur et sur la cognition chez certaines femmes. (I) H5. Actuellement, il n existe aucune preuve d un effet du raloxifène sur le fonctionnement cognitif ou sur l humeur. (I) JOGC 6 SEPTEMBRE 2001

9 SECTION I : LA PHARMACOTHÉRAPIE I1. Le choix de la voie d administration des œstrogènes devrait se faire principalement en fonction des préférences de la patiente, l objectif étant de favoriser une meilleure fidélité au traitement. Dans des cas particuliers, des facteurs d ordre médical peuvent déterminer la voie préférable (comme l administration vaginale contre l atrophie urogénitale ou l administration transdermique chez la femme présentant une hyperlipidémie). SECTION J : L HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE ET LE CANCER J1. Une œstrogénothérapie non compensée fait augmenter considérablement le risque d hyperplasie endométriale atypique (I) et de cancer de l endomètre (II-2). Un traitement aux progestatifs, dont la posologie et la durée sont bien adaptées, réduit ces risques liés aux œstrogènes. J2. Aucune HTS ne protège complètement contre le cancer de l endomètre et il faut examiner tout saignement utérin irrégulier. (II-2) J3. Les femmes traitées pour un adénocarcinome de l endomètre au stade 1 ou 2 et de classe 1 ou 2, ne devraient pas se voir refuser une HTS (II-3). J4. L utilisation de l HTS pendant une courte période (moins de 5 ans) n augmente pas le risque de cancer du sein chez la femme. (II-2) J5. Chez la femme ménopausée, l HTS prolongée (5 ans ou plus) pourrait être liée à une légère augmentation du risque de cancer du sein. Ce risque revient au niveau de départ, cinq ans après l arrêt de la thérapie. (II-2) J6. L ajout d un progestatif à un traitement à l œstrogène ne réduit pas le risque de cancer du sein. (II-2) J7. Après leur avoir donné des conseils adaptés à leur situation personnelle, on peut offrir une HTS aux femmes qui présentent un risque de cancer du sein ou à celles qui ont été traitées pour un cancer du sein. (III) SECTION K : LA MÉNOPAUSE : APPROCHES COMPLÉMENTAIRES K1. Une connaissance des thérapies complémentaires est utile pour être en mesure de conseiller efficacement les femmes dans la force de l âge sur leurs options de traitement. K2. Les changements des habitudes de vie, notamment les modifications de l alimentation, l exercice physique (I), la réduction du stress et l abandon du tabac (II-1) peuvent avoir un effet bénéfique sur la santé psychologique et physique de la femme dans la force de l âge. K3. Des préparations à base de certaines plantes, telles que l actée en grappe (Cimifuga Racemosa) (II-1), le ginko biloba (I), l extrait de millepertuis (I), et la valériane (I) offrent des solutions de rechange au traitement à court terme de symptômes particuliers. SECTION L : L ÉVALUATION, LA PRISE DE DÉCISION ET LE SUIVI L1. L examen et le suivi des femmes périménopausées et postménopausées devraient inclure les évaluations recommandées par le Groupe de travail canadien sur l'examen médical périodique. L2. L échographie abdominale ou transvaginale systématique du bassin n'est pas nécessaire chez la femme ménopausée. (II-1) L3. Chez une femme ménopausée qui présente des saignements anormaux, on doit procéder à une révision de l administration de l HTS (le cas échéant), à un examen pelvien et à une biopsie de l endomètre (II-1). L échographie transvaginale offre une solution de rechange s il n est pas possible d effectuer un prélèvement de l endomètre ou si les résultats ne sont pas concluants. L4. La plupart des femmes désirent participer au processus de prise de décision et les fournisseurs de soins de santé doivent les y encourager. (III) L5. Les décisions doivent se fonder sur une évaluation personnalisée des symptômes, une analyse des facteurs de risque et une discussion des avantages et des risques de chacune des options. La décision devrait être réévaluée lorsqu une information nouvelle se présente. L6. Des programmes éducatifs subventionnés par l État sont nécessaires pour améliorer les connaissances des femmes et de leurs fournisseurs de soins de santé sur la ménopause et l ostéoporose. GLOSSAIRE Les définitions publiées dans le Rapport technique de l OMS 11 sont fournies ci-dessous par souci d uniformité et dans le but d écarter toute confusion entourant la terminologie associée à la ménopause. * Ménopause naturelle : C est la cessation permanente des menstruations résultant de la perte de l activité folliculaire ovarienne. On reconnaît qu une ménopause naturelle s est produite après 12 mois consécutifs d aménorrhée sans aucune autre cause pathologique ou physiologique évidente. La ménopause advient au moment de la période menstruelle finale (PMF), ce qu on ne peut établir avec certitude que rétrospectivement, une année ou plus après cet * Ces définitions sont également utilisées par le Council of Affiliated Menopause Societies (CAMS), la Société internationale sur la ménopause (IMS) et la North American Menopause Society (NAMS, JOGC 7 SEPTEMBRE 2001

10 événement. Il n existe pas de marqueur biologique indépendant adéquat à l heure actuelle. Périménopause : Elle comprend la période précédant immédiatement la ménopause (lorsque commencent à se manifester les caractéristiques endocrinologiques, biologiques et cliniques de la ménopause) et la première année après la ménopause. Le terme «climatère» devrait être abandonné pour éviter toute confusion. Transition ménopausique Cette expression doit être réservée à la période précédant la PMF durant laquelle l irrégularité du cycle menstruel est normalement accrue. Préménopause : C est l ensemble de la période reproductive antérieure à la ménopause. Ménopause provoquée : C est la cessation des règles qui fait suite soit à une ablation chirurgicale des deux ovaires (avec ou sans hystérectomie) ou à une ablation iatrogène de la fonction ovarienne (par chimiothérapie ou radiation). RÉFÉRENCES 1. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Canadian Menopause Consensus Conference. J Soc Obstet Gynaecol Can 1994;16: Nagnur D. Longevity and Historical Life Tables 1921B1981 (abridged), Canada and the Provinces. Ottawa: Statistics Canada, Cat. No Life Tables, Canada and Provinces, 1990B1992. Ottawa: Statistics Canada, Cat. No CANSIM, Matrix 6367 Ottawa: Statistics Canada CANSIM, Matrix 6900 Ottawa: Statistics Canada McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG.The normal menopause transition. Maturitas 1992;14: Taylor DL,Woods NF. Changing women s health, changing nursing practice. JOGNN 1996;25: Patterson C, Feightner J. Promoting the health of senior citizens. Can Med Assoc J 1997;157: Genuis SJ, Genuis SK, Chang WC.The Well-being of women in the postmenopausal Years. J Soc Obstet Gynaecol Can 2000;22(2): Woolf SH, Battista RN,Angerson GM, Logan AG, Eel W. Canadian Task Force on the Periodic Health Exam. Ottawa:Canada Communication Group, 1994;xxxvii. 11. WHO Scientific Group on Research on the Menopause in the 1990s. WHO Technical Report Series. Geneva, Switzerland, 1996:86 Hystérectomie simple : C est une hystérectomie où l on a conservé au moins un ovaire. Les femmes qui subissent une hystérectomie simple continuent d avoir une fonction ovarienne pendant une période de temps variable après la chirurgie. Postménopause : C est la période débutant après la PMF, peu importe si la ménopause est provoquée ou spontanée. Ménopause prématurée : C est la ménopause qui se produit à un âge séparé par plus de deux écarts-types en dessous de la moyenne d âge de la ménopause dans la population de référence. En pratique, en l absence de chiffres fiables sur la distribution de l âge de la ménopause naturelle dans les pays en développement, on emploie fréquemment l âge de 40 ans comme point de coupure arbitraire en dessous duquel on convient de dire que la ménopause est précoce. J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9) JOGC 8 SEPTEMBRE 2001

11 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE PÉRIMÉNOPAUSE Elizabeth Contestabile, Inf., B.Sc.N 1, Christine Derzko, MD, FRCSC 2 1 Ottawa (Ont.) 2 Toronto (Ont.) INTRODUCTION Notre population vieillissante a attiré l attention sur les questions de santé liées à la ménopause. Toutefois, on en sait beaucoup moins sur la périménopause. Cette période de transition entre la période de fécondité et la période non reproductive se caractérise par des fluctuations des concentrations d hormones, par des cycles menstruels irréguliers et par de nombreux autres signes et symptômes. Les femmes, aussi bien que les cliniciens peuvent être perplexes parce qu il y a trop peu de données provenant d essais cliniques pour que soient créées des directives cliniques fondées sur les preuves scientifiques. La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) est d accord avec l Organisation mondiale de la santé (OMS) et la North American Menopause Society (NAMS) pour définir la périménopause comme la période de deux à huit ans précédant la ménopause et la première année après la période menstruelle finale. 1 Elle commence généralement au début de la cinquantaine, alors que les premiers signes endocrinologiques, biologiques et cliniques de la ménopause font leur apparition. 2 CHANGEMENTS CLINIQUES ET PHYSIOLOGIQUES ASSOCIÉS À LA PÉRIMÉNOPAUSE On a identifié les changements cliniques, endocrinologiques et biologiques suivants comme étant associés à la périménopause : 2-4 des cycles menstruels variables le rythme accéléré de l épuisement folliculaire des variations irrégulières des concentrations d œstrogènes en circulation (celles-ci ne baissent de façon marquée que dans la dernière année précédant les menstruations finales) des concentrations de progestérone en circulation plus basses accompagnées de phases lutéiniques courtes ou insuffisantes, annonciatrices de l anovulation des concentrations d hormones folliculostimulantes sériques (FSH) augmentant progressivement alors que les concentrations d hormones lutéinisantes (LH) demeurent normales une baisse des concentrations sériques d inhibine A et B (responsables de la suppression de la FSH), peut-être en raison du vieillissement folliculaire et de la diminution de la compétence folliculaire. VARIATIONS DU CYCLE MENSTRUEL Des études longitudinales 4-7 ont démontré que l âge moyen du début de la transition périménopausique est de 45,1 ans (39-51 ans) et que sa durée moyenne est de cinq ans (2-8 ans) (moyenne, IC de 95 %). La majorité des femmes connaissent une période de quatre à huit ans de changements de leurs cycles menstruels avant la ménopause et 10 pour cent seulement indiquent avoir eu un brusque arrêt de leurs menstruations. L étude, intitulée Seattle Midlife Women s Health Study, 8 définit trois étapes distinctes de la transition vers la ménopause : 1. Le début de la transition : les cycles menstruels sont réguliers mais on remarque des changements de la durée ou de la quantité des pertes. 2. Le milieu de la transition: début de l irrégularité du cycle menstruel, mais sans absence de menstruations. 3. La fin de la transition : absence occasionnelle de pertes sanguines, avec des règles pouvant s espacer de deux mois ou plus. Bien que cette étude ait constaté une évolution progressive liée à l âge sur ces trois périodes, l âge ne s est pas avéré un facteur de prédiction cohérent quant au type de changements du cycle menstruel. On a constaté plusieurs types de changements comme, par exemple, une progression régulière d une étape à l autre, une absence d étapes et une alternance d une étape à l autre. 8 SAIGNEMENT UTÉRIN ANORMAL Les cliniciens doivent faire la différence entre des saignements irréguliers et le saignement utérin anormal, ce dernier étant un problème plus sérieux qui exige une enquête plus approfondie. Cette question est abordée dans la section L, * ainsi que dans les directives cliniques de la SOGC sur l Évaluation et la prise en charge du saignement utérin anormal. 9,10 9 * L évaluation, la prise de décision et le suivi, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). JOGC SEPTEMBRE 2001

12 FÉCONDITÉ ET GROSSESSE Les femmes peuvent être incertaines de l état de leurs capacités de procréation en raison de la nature imprévisible de la production hormonale et de l irrégularité de leurs cycles menstruels pendant la périménopause. La fécondité, chez les femmes périménopausées est réduite parce que moins d ovocytes sont disponibles pour le recrutement ovulatoire. Un nombre important de ces ovocytes sont anormaux du point de vue chromosomique. Le résultat est une plus grande infécondité et des taux de succès réduits du traitement de l infécondité chez les femmes de 40 ans ou plus. 11 La grossesse durant la périménopause est liée à des risques obstétricaux et génétiques plus nombreux, comme l avortement spontané, les anomalies fœtales et la mortalité périnatale et maternelle. 11 CONTRACEPTION Durant la périménopause, les périodes d échec ovarien sont entremêlées avec les périodes de fonctionnement ovarien normal. Les mesures hormonales isolées ne sont pas fiables pour l évaluation de l état reproducteur. Un marqueur de laboratoire permettant de prévoir le début de la ménopause n a pas encore été défini. 12 Il faut recommander la prise de mesures anticonceptionnelles jusqu à ce que la ménopause ait été confirmée cliniquement, normalement en présence d une aménorrhée d un an. SYMPTÔMES DE LA PÉRIMÉNOPAUSE Les femmes rapportent de plus en plus de symptômes pendant la périménopause et la ménopause (Tableau 1) Parmi les TABLEAU 1 SYMPTÔMES DE LA PÉRIMÉNOPAUSE SOUVENT SIGNALÉS 13,14 Symptômes liés à l état hormonal : Symptômes vasomoteurs : bouffées de chaleur, sueurs nocturnes Sécheresse vaginale, dyspareunie Mastalgie Symptômes pouvant être liés à l état hormonal : Fatigue, manque d énergie, insomnie, troubles du sommeil Douleurs dorsales, articulaires et musculaires Sautes d humeur, dépression, irritabilité, anxiété, perte de mémoire, modifications de la libido Incontinence urinaire Céphalées Symptômes non liés à l état hormonal : Dépression grave Gain pondéral symptômes prédominants attribuables aux fluctuations de la production hormonale, on compte les symptômes vasomoteurs, la sensibilité mammaire, la sécheresse vaginale et les troubles du sommeil. 3,7,13 La valeur de beaucoup de connaissances actuelles sur les symptômes liés à la périménopause et à la ménopause est affaiblie par le fait que les populations utilisées pour les études ont, jusqu ici, été composées principalement de femmes blanches de plus de 45 ans. L étude SWAN (Study of Women and Health in the Nation), 15 se penche actuellement sur ces questions en examinant l histoire naturelle de la ménopause auprès d une population multiraciale et multiethnique, composée de femmes de 40 à 55 ans. SYMPTÔMES VASOMOTEURS Les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes sont des termes désignant l instabilité vasomotrice. Jusqu à 85 pour cent des femmes signalent la présence de ce problème durant la périménopause. Définies comme des épisodes temporaires périodiques de rougeurs, de sudation et de sensations de chaleur, les bouffées vasomotrices s accompagnent souvent de palpitations et de sentiments d angoisse et elles peuvent être suivies de frissons. Bien que, pour beaucoup de femmes, elles ne représentent qu un désagrément mineur, ces bouffées entraînent des perturbations sérieuses du sommeil et des activités quotidiennes chez environ 15 pour cent des femmes qui traversent la périménopause. 16 Ces symptômes apparaissent souvent avant la fin des menstruations ; leur fréquence et leur intensité augmentent à l approche de la ménopause et elles se poursuivent pendant un certain temps par la suite. 7,13-15 On a eu tendance à expliquer ces symptômes vasomoteurs comme le résultat de l effet de faibles concentrations d œstrogènes au centre thermorégulateur de l hypothalamus. Cette théorie s appuie sur l efficacité démontrée de l œstrogène pour le soulagement des symptômes vasomoteurs. 17 Toutefois, la plupart des femmes ménopausées ont de faibles concentrations d œstradiol de manière régulière, sans connaître des bouffées vasomotrices après le début de la transition. De façon comparable, les jeunes filles n ont pas de bouffées de chaleur avant leur puberté. On a donc émis une autre hypothèse selon laquelle c est la baisse de l œstrogène elle-même, ou une diminution progressive de la capacité de l œstrogène de se lier aux récepteurs d œstrogène, qui précipite les bouffées vasomotrices. 3,17 Cela expliquerait l apparition fréquente de ces bouffées durant la périménopause alors que se produisent des fluctuations entre des concentrations relativement élevées et des concentrations faibles ou normales d œstrogène. Il existe plusieurs autres causes des bouffées vasomotrices : l épilepsie, l infection, les syndromes carcinoïdes, l affection de la thyroïde, l insulinome, le phéochromocytome, les tumeurs du pancréas, les malignités hématologiques, les troubles autoimmuns et les troubles des mastocytes. 18 Lorsque les symptômes JOGC 10 SEPTEMBRE 2001

13 vasomoteurs ne répondent pas à l hormonothérapie substitutive (HTS), il est nécessaire de faire l examen qui s impose. 4 Si la situation clinique n est pas claire, il peut être utile de vérifier la présence de concentrations élevées de FSH, pour être en mesure de confirmer les transformations ménopausiques. TROUBLES DU SOMMEIL Les troubles du sommeil sont fréquents durant la périménopause et ils sont souvent liés aux symptômes vasomoteurs. 7,13,19 Le schéma de ces difficultés est différent des autres symptômes de la ménopause, ce qui indique qu elles pourraient ne pas être un effet direct des changements hormonaux, mais plutôt le résultat de nombreux facteurs. 13 L insomnie peut entraîner une grande fatigue et une irritabilité pendant la journée ainsi que des difficultés d apprentissage et de cognition. Étant donné que l insomnie peut avoir de nombreuses causes autres que celles directement liées à la périménopause, il est justifié d examiner cette situation, surtout si l insomnie se produit chaque nuit et dure longtemps. 19 SENSIBILITÉ MAMMAIRE La mastalgie est un symptôme fréquemment lié à différentes TABLEAU 2 APPROCHES NON HORMONALES AU TRAITEMENT DES SYMPTÔMES Symptômes vasomoteurs : * Antidépresseurs Clonidine Bellerga MC Exercices d oxygénation réguliers Exercices de respiration profonde périodiques Phytoestrogènes alimentaires Actée en grappe (cimicifuga racemosa) Sécheresse vaginale : Lubrifiant vaginal (Replens MC ) Gelées hydratantes Continuation d une activité sexuelle régulière Troubles du sommeil : Pharmacothérapie sous ordonnance (hypnotiques) 19 Valériane * Traitements du comportement Dépression légère ou modérée : Antidépresseurs sous ordonnance 27 Psychothérapie 27 Extrait de millepertuis * * Approches complémentaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12) Ménopause et fonction sexuelle, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9) Un mode de vie sain, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9)870-6 phases du cycle menstruel durant la préménopause et au début de la périménopause. On constate une baisse de ce problème vers la fin de la périménopause et après. 13 SYMPTÔMES UROGÉNITAUX La sécheresse vaginale est parfois signalée par les femmes périménopausées et il se peut qu elle augmente avec le temps et devienne un problème plus important après la ménopause. 13 Les premiers signes en sont souvent une lubrification réduite durant l excitation sexuelle. 20 D autres symptômes liés au vieillissement urogénital, comme, par exemple, l incontinence urinaire, peuvent être fréquents en fait, mais peu fréquemment signalés, à moins que la question ne soit examinée spécifiquement au moment de l évaluation. La prévalence de l incontinence à l effort est la plus élevée durant la périménopause alors que, après la ménopause, la prévalence de l incontinence impérieuse augmente. 21** FONCTION SEXUELLE Durant la périménopause, les femmes pourraient se faire du souci en raison des changements affectant leur fonction sexuelle, tels qu une baisse des capacités et du désir sexuels. Il y a une corrélation entre le niveau de fonction sexuelle d une femme au moment de sa ménopause et son état de santé et d activité, sa FIGURE 1 ALGORITHME POUR L INTERRUPTION DE LA PRISE D UN CONTRACEPTIF ORAL CHEZ LES FEMMES PÉRIMÉNOPAUSÉES OU MÉNOPAUSÉES 30 FSH > 30 UI/l 51 ou 52 ans FSH sérique le septième jour de la semaine sans pilule Interrompre le CO E 2 sérique, +/- passer à l HTS rapport FSH:LH le 7 e jour de la semaine sans pilule E 2 < 73 pmol/l rapport FSH:LH > 1 FSH < 30 UI/l OU Continuer le CO x 12 mois Tiré de : Case AM, Reid RL. Diagnosis of menopause in perimenopausal women taking oral contraceptives. J Soc Obstet Gynaecol Can 1998;20: ** La santé urogenital, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10) JOGC 11 SEPTEMBRE 2001

14 vie sexuelle dans les années de préménopause et ses attentes personnelles et culturelles quant à sa fonction sexuelle après la ménopause. On n a pas encore établi un rapport statistique entre l état ménopausique et une baisse de l intérêt et de la fonction sexuelle. 22 EFFETS PSYCHOLOGIQUES La dépression et l anxiété sont plus souvent signalées durant la périménopause. Les femmes connaissent un stress psychologique plus intense durant la transition vers la ménopause qu après la ménopause. Il y a un lien entre des humeurs déprimées passagères pendant la périménopause et une humeur déprimée avant la ménopause, une période plus longue de transition vers la ménopause et des symptômes ménopausiques plus graves. 23,24 Les données accumulées jusqu ici n indiquent pas l existence d un rapport entre les concentrations d œstrogènes durant la transition vers la ménopause et l apparition d une dépression clinique. 13,24 Il y a de fortes chances que les femmes atteintes de dépression sérieuse au moment de la ménopause aient déjà connu antérieurement des incidents de dépression, des syndromes affectifs de post-partum ou des troubles dysphoriques prémenstruels. 25 Les femmes qui cherchent à se faire soigner pour des symptômes apparaissant durant leur périménopause pourraient être plus vulnérables à une détresse liée aux symptômes. Des études ont signalé que ces femmes étaient moins en santé, avaient plus de problèmes de nature psychosomatique et de réactions vasomotrices, 23,26 et risquaient davantage d avoir des antécédents de symptômes prémenstruels. 25 Les femmes qui signalent l apparition ou l exacerbation du syndrome prémenstruel (SPM) ou de troubles dysphoriques prémenstruels (TDP) pourraient prendre ces symptômes pour des signes de la périménopause. Une surveillance de ces symptômes permet de savoir s ils sont limités à la phase lutéinique du cycle et correspondent aux critères du SPM ou des TDP. 25 Certains des symptômes somatiques et psychologiques associés à la périménopause peuvent être difficiles à distinguer des manifestations des troubles dépressifs. Une évaluation clinique, comprenant les antécédents détaillés, une confirmation de l état de périménopause ou de ménopause et l utilisation d échelles normalisées de mesure de l humeur, facilite un diagnostic clair. 27 Les symptômes dépressifs légers peuvent s améliorer grâce à un traitement à l œstrogène seul, mais la dépression plus sérieuse ou le manque de réponse au traitement à l œstrogène seul sont des indications claires que le recours aux thérapies psychopharmacologiques habituelles est justifié. 27* ÉVALUATION DE LA FEMME PÉRIMÉNOPAUSÉE L évaluation de la femme périménopausée doit porter sur trois Ménopause et fonction sexuelle, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9) * La pharmacothérapie, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11) domaines : la détermination du stade ménopausique et de la gravité des symptômes, l évaluation de l état de santé générale actuel et l identification des facteurs de risque de maladie. Des mesures aléatoires de la FSH, de l hormone lutéinisante (LH) et de l œstradiol, dans le but de vérifier le statut ménopausique, ne sont d aucune utilité chez la femme qui a encore ses menstruations. Elles peuvent être utiles pour établir le statut ménopausique de la femme qui a subi une hystérectomie, lorsqu on soupçonne un déficit ovarien prématuré ou si d autres problèmes cliniques existent. Elles peuvent aussi servir à prédire la réserve ovarienne chez la femme qui souhaite une grossesse alors qu elle s approche de la fin de sa période de fécondité. Les résultats les plus valables sont ceux obtenus au début de la phase folliculaire. Il ne faut pas prendre pour acquis que l aménorrhée, chez une femme de moins de 50 ans, est attribuable à la ménopause. Il faut envisager la possibilité de grossesse ou d autres causes. Un calendrier menstruel est un outil utile pour surveiller les schémas des saignements, pour déceler un saignement utérin anormal et pour savoir s il faut faire des examens plus approfondis. La Section L ** présente les éléments d une évaluation approfondie. CHOIX DE THÉRAPIES POUR LES ANNÉES DE LA PÉRIMÉNOPAUSE Les années de la périménopause offrent une excellente occasion de mettre au point un plan personnel de prévention des maladies et de promotion de la santé ayant pour objectifs le main- TABLEAU 3 EFFETS DE L ŒSTROGÈNE POUR LE TRAITEMENT DES SYMPTÔMES MÉNOPAUSIQUES Symptômes vasomoteurs diminution liée à la dose quant à l incidence et à la gravité l efficacité pourrait être affectée selon la préparation d œstrogène, la voie d administration ou la prise concomitante d un progestatif 4 Troubles du sommeil l œstrogénothérapie améliore l agitation, la disposition à s endormir et les réveils nocturnes 41 Fonction sexuelle l œstrogénothérapie fait augmenter le flux sanguin dans les organes génitaux elle améliore la dyspareunie et la sécheresse vaginale lorsqu administrée par la voie générale ou locale 42 Effets psychologiques l œstrogénothérapie améliore l humeur chez les femmes périménopausées déprimées, indépendamment de son effet sur les bouffées vasomotrices 43 ** L évaluation, la prise de décision et le suivi, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12) JOGC 12 SEPTEMBRE 2001

15 tien d une activité physique, mentale et sociale optimale, la détection précoce des maladies chroniques et un passage sans heurts à la ménopause. 4 Un examen approfondi, des propos rassurants et des conseils judicieux peuvent être tout ce dont une femme en santé a besoin en présence de la périménopause. UN MODE DE VIE SAIN Un mode de vie sain est la condition essentielle de tout programme visant la promotion de la santé et la prévention de la maladie. Les éléments fondamentaux sont l absence de tabac, le maintien d un poids convenable, l exercice physique régulier, une alimentation saine et une consommation d alcool raisonnable. Ce sujet est examiné en détail dans la Section B*. THÉRAPIES NON HORMONALES POUR LE TRAITEMENT DES SYMPTÔMES Le tableau 2 présente une liste de thérapies non hormonales pour lesquelles il existe des preuves d efficacité pour le contrôle des symptômes. THÉRAPIES HORMONALES POUR LE TRAITEMENT DES SYMPTÔMES CONTRACEPTIFS ORAUX Les contraceptifs oraux à faible dose (CO) contenant de 20 à 35 µg d éthinylœstradiol offrent plusieurs avantages à la femme périménopausée (Tableau 3). Il a été démontré qu un CO contenant 20 µg d éthinylœstradiol fournit une contraception efficace, réduit l irrégularité du cycle menstruel et les saignements et soulage les symptômes de la ménopause. 28 Un tel traitement comporte aussi d autres avantages, notamment une réduction du risque de cancer de l ovaire ou de l endomètre, de dysménorrhée, de ménorragie, de kystes ovariens fonctionnels et, peutêtre, une augmentation de la densité osseuse. 4,9,29,30 La femme qui prend un CO peut constater un retour des symptômes durant la période sans hormone, mais un œstrogène à faible dose additionnel pendant cette période peut apporter un soulagement. D autre part, elle peut aussi prendre un CO continu. Une possibilité accrue de thromboembolie veineuse (TEV) et d infarctus du myocarde aigu sont des risques associés à l usage des CO. 31 Pour les utilisatrices de CO à faible dose qui n ont pas d autres facteurs de risque, le risque d accident ischémique cérébral semble être faible. 32 Le risque de maladie cardiovasculaire augmente aussi avec l âge, le tabac, le fait d avoir des antécédents familiaux de maladie cardiaque précoce ou de TEV et la présence d autres facteurs de risque cardiaque. 31,32 Après l âge de 35 ans, l emploi des CO ne devrait être envisagé que pour les femmes en santé qui ne fument pas. On associe l usage des contraceptifs oraux à une légère augmentation du risque de cancer du sein, mais ce risque revient à celui du point de départ dix ans après la fin du traitement. Le cancer du sein diagnostiqué chez les utilisatrices de CO tend à être moins avancé, cliniquement, que celui des femmes qui n en utilisent pas. 33 Il faut remarquer que les risques liés aux CO ont été constatés par des études et des méta-analyses relativement anciennes qui portaient, le plus souvent, sur de jeunes femmes et utilisaient de plus fortes doses d œstrogène. Il faut mener d autres études pour évaluer les risques chez les femmes périménopausées prenant un CO à faible dose. Les mesures de la FSH sérique le septième jour de l intervalle sans pilule, pourraient ne pas être assez sensibles pour diagnostiquer la ménopause et determiner le moment précis pour l interruption de la prise d un CO et le début de l HTS. La figure 1 présente des directives pour aider à cette prise de decision. PROGESTOTHÉRAPIE Une progestothérapie cyclique (5 à10 mg d acétate de médroxyprogestérone par jour, 10 à 14 jours par mois) a été utilisée pour régulariser les saignements anovulatoires et inverser l hyperplasie endométriale. 4,9 Des progestatifs synthétiques, comme l acétate de médroxyprogestérone (20 mg par jour, oralement) 34 et l acétate de mégestrol (20 mg b.i.d.) 35 peuvent offrir une solution de rechange efficace pour le traitement des symptômes vasomoteurs chez la femme périménopausée. Un système intra-utérin de libération de progestérone (Mirena ) a été approuvé au Canada à des fins anticonceptionnelles. Il réduit la quantité et la durée des pertes menstruelles et pourrait offrir une option efficace pour le contrôle de la ménorragie. 36 La pilule contraceptive au progestatif seulement (PPS) fournit une contraception efficace aux femmes périménopausées, sans faire augmenter le risque de maladie cardiovasculaire. Comparée aux CO combinés (œstrogène et progestatif), la PPS est liée à un taux plus élevé de spotting et de saignements intermenstruels ; elle pourrait être moins efficace pour le soulagement des symptômes vasomoteurs et faire empirer l humeur déprimée. 29 La progestothérapie est examinée en détail dans la Section H. ** HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE L HTS et l œstrogénothérapie (ETS) offrent le soulagement le plus efficace des symptômes vasomoteurs et des autres symptômes ménopausiques (Tableau 3). Toutefois, l HTS et l ETS n ont pas encore été bien étudiées pour la période de la périménopause. De plus, l HTS et l ETS ne peuvent pas être considérées comme offrant une protection contraceptive à la * Un mode de vie sain, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9)870-6 ** Les hormones et le cerveau, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11) JOGC 13 SEPTEMBRE 2001

16 femme périménopausée et pourraient ne pas aider à contrôler les cycles menstruels chez les femmes ayant encore des règles spontanées. RECOMMENDATIONS A1. La périménopause se caractérise par les fluctuations des concentrations hormonales, l irrégularité des cycles menstruels et l apparition de symptômes dont le nombre et la gravité peuvent s accroître à l approche de la ménopause. (II-2) A2.On n a pas encore défini un marqueur biologique indépendant permettant de prédire catégoriquement la ménopause. Des mesures aléatoires de l hormone folliculostimulante (FSH), de l hormone lutéinisante (LH) et de l œstradiol (E 2 ) n ont aucune valeur de prédiction chez une femme encore menstruée. (II-2) A3. La périménopause est une période idéale pour des soins préventifs axés sur une approche personnalisée, l adoption d un mode de vie sain et la participation de la femme aux décisions concernant les choix de traitement. (III) A4. Outre leur rôle anticonceptionnel efficace, les contraceptifs oraux à faible dose constituent un choix efficace de traitement chez les femmes périménopausées symptomatiques en santé qui ne fument pas. (I) A5. Si l on se fie aux données provenant d études menées auprès de femmes ménopausées et à l expérience clinique, l œstrogénothérapie substitutive (ETS) et l hormonothérapie substitutive (HTS) pourraient être envisagées comme option de traitement chez la femme périménopausée symptomatique. (III) CONCLUSION De nouvelles données sur la périménopause fournissent des renseignements sur les modifications cliniques, endocrinologiques et biologiques qui y sont liées, ainsi que sur les choix de traitements efficaces contre les symptômes pénibles. La rencontre de la femme et de son fournisseur de soins présente une occasion excellente d aborder la question de la périménopause, de l évaluation individuelle, du counseling et du partage de la prise de décision. Il faut poursuivre la recherche pour améliorer notre compréhension de la périménopause et être en mesure de produire des directives de prise en charge fondées sur des preuves scientifiques. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9) WHO Scientific Group on Research on the Menopause in the 1990s. WHO Technical Report Series. Geneva, Switzerland:WHO, 1996;p Clinical challenge of the perimenopause: consensus opinion of The North American Menopause Society. Menopause 2000;7: Prior JC. Perimenopause: the complex endocrinology of the menopausal transition. Endoc Rev 1998;19: Speroff L. Management of the perimenopausal transition. Contemp Obstet Gynecol 2000;10: Treolar AE, Boynton RE, Behn BG, et al.variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967;12: Treolar AE. Menstrual cyclicity and the pre-menopause. Maturitas 1981;3: McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG.The normal menopause transition. Maturitas 1992;14: Mitchell ES,Woods NF, Mariella A.Three stages of the menopausal transition from the Seattle Midlife Women s Health Study: toward a more precise definition. Menopause 2000;7: Derzko CM. Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding: physiology and management. J Soc Obstet Gynaecol Can 1997;19: Brand A. Diagnosis of endometrial cancer in women with abnormal vaginal bleeding. Practice guideline no. 86. J Soc Obstet Gynaecol Can 2000;22(2): Hosseinzadeh M, Jolly EE. Fertility in the mature woman. J Soc Obstet Gynaecol Can 1997;19: Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Dennerstein L, Dudley EC, Hopper JL, Guthrie JR, Burger HG.A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2000;96: Avis NE, Kaufert PA, Lock M, McKinlay S,Vass K.The evolution of menopausal symptoms. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993;7: Gold EB, Sternfeld B, Kelsy JL, et al. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women years of age.am J Epidemiol 2000;152: Kronenberg F. Hot Flashes. In:Lobo RA (ed).treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott,Williams & Wilkins, 1999;pp Andrews MC. Hormonal Changes in the Perimenopause and Clinical Consequences. In:Eskin BA (ed).the Menopause: Comprehensive Management. 4th edition. New York: Parthenon, 2000;pp Scully RE, Mark EJ, McNeely WF, McNeely BU (eds). Case records of the Massachusetts General Hospital: weekly clinicopathological exercises, case N Engl J Med 1992;326: Shaver JL. Sleep problems II: assessment and treatment. Menopause Management 2000;9: Bachmann G. Urogenital ageing: an old problem newly recognised. Maturitas 1995;22(suppl): Drutz H, Bachmann G, Bouchard C, Morris B.Towards a better recognition of urogenital aging. J Soc Obstet Gynaecol Can 1996;18: Obermeyer CM. Menopause across cultures: a review of the evidence. Menopause 2000;7: Stewart DE, Boydell K, Derzko C, Marshall V. Psychologic distress during the menopausal years in women attending a menopause clinic. Int J Psychiatry Med 1992;22: Avis NE, Brambilla D, McKinlay SM, et al.a longitudinal analysis of the association between menopause and depression: results from the Massachusetts Women s Health Study.Ann Epidemiol 1994;4: Pearlstein TB. Hormones and depression: what are the facts about premenstrual syndrome, menopause, and hormone replacement therapy? Am J Obstet Gynecol 1995;173: Kuh DL,Wadsworth M, Hardy R.Women s health in midlife: the influence of the menopause, social factors and health in earlier life. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Meguid AS,Wise TN. Depressive disorders and the menopause. Menopause Management 2001;10: Casper RF, Dodin S, Reid RL, and Study Investigators.The effect of 20 µg ethinyl estradiol/ 1 mg norethindrone acetate (MinestrinJ), a low dose oral contraceptive, on vaginal bleeding patterns, hot flashes, and quality of life in symptomatic perimenopausal women. Menopause 1997;4: JOGC 14 SEPTEMBRE 2001

17 29. Shaaban MM.The perimenopause and contraception. Maturitas 1996;23: Case AM, Reid RL. Diagnosis of menopause in perimenopausal women taking oral contraceptives. J Soc Obstet Gynaecol Can 1998;20: Collins JA, Gunby J. Oral contraceptive use and the cardiovascular health of Canadian women. J Soc Obstet Gynaecol Can 1997;19: Goldstein LB,Adams R, Becker K, Furberg CD, et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation 2001;103: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347: Schiff I,Tulchinsky D, Cramer D, Ryan K. Oral medroxyprogesterone in the treatment of postmenopausal symptoms. JAMA 1980;244: Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, O Fallon JR, Hatfield AK, et al. Megesterol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331: Sturridge F, Guillebaud J.A risk-benefit assessment of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Drug Safety 1996;15: Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, et al. Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones: results from the Postmenopausal Estrogen/progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol 1998;92: Notelevitz M, Cassel D, Hille D, et al. Efficacy of continuous sequential transdermal estradiol and norethindrone acetate in relieving vasomotor symptoms associated with menopause.am J Obstet Gynecol 2000;182 (1 Pt 1): Utian WH, Burry KA,Archer DF, et al. Efficacy and safety of low, standard, and high doses of estradiol transdermal system (Esclim) compared with placebo on vasomotor symptoms in highly symptomatic menopausal patients.the Esclim Study Group.Am J Obstet Gynecol 1995;181: Speroff L,Whitcomb RW, Kempfert NJ, Boyd RA, Paulissen JB, Rowan JP. Efficacy and local tolerance of a low-dose, 7-day matrix estradiol transdermal system in the treatment of menopausal vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 1996;88: Polo-Kantola P, Erkkola R, Helenins H, Irjala K, Polo O.When does estrogen replacement therapy improve sleep quality? Am J Obstet Gynecol 1998;178: Notelevitz M. Estrogen therapy in the management of problems associated with urogenital aging: a simple diagnostic test and the effect of the route of administration. Maturitas 1995;22(suppl): Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA, et al. Estrogen replacement in perimenopause-related depression: a preliminary report.am J Obstet Gynecol 2000;183: JOGC 15 SEPTEMBRE 2001

18 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE MÉNOPAUSE: UN MODE DE VIE SAIN Suzanne Montemuro, MD, CCFP, 1 Margo Fluker, MD, FRCSC, 2 June Rogers, 3 Christine Derzko, MD, FRCSC 4 1 Vancouver (C.-B.) 2 Vancouver (C.-B.) 3 Toronto (Ont.) 4 Toronto (Ont.) INTRODUCTION La transition de la périménopause à la ménopause fournit une occasion idéale d attirer l attention de la femme sur le choix d habitudes de vie saines susceptibles d améliorer sa santé générale. À ce point tournant, la motivation est souvent forte et les fournisseurs de soins peuvent en profiter pour encourager leurs patientes à modifier leurs habitudes de vie en faisant de l exercice, en surveillant leur alimentation et leur poids, en réduisant le stress, en cessant de fumer et en limitant leur consommation d alcool et de caféine. L étude NHS (Nurses Health Study) a conclu à une baisse de 83 pour cent des accidents coronaires chez les femmes qui menaient une vie saine au niveau du régime alimentaire, de l exercice et du tabac. Le nombre de femmes qui composaient cette catégorie était petit (3 %), mais ces résultats soulignent l influence énorme que peuvent avoir les fournisseurs de soins à ce niveau. 1 RÉGIME ALIMENTAIRE Le Guide alimentaire canadien 2 recommande un régime alimentaire riche en aliments végétaux, faible en acides gras trans et saturés, riche en fibres alimentaires et comprenant six à huit verres d eau par jour (Tableau 1). Ce régime assure un apport adéquat en nutriments et en vitamines pour la majorité des femmes ménopausées, à moins qu elles n aient des maladies particulières ou des problèmes de malabsorption. Toutefois, il peut être difficile d assurer des quantités optimales de certains nutriments, comme le calcium, la vitamine D et les acides foliques, à partir de la seule alimentation (Tableau 2). Les femmes atteintes de certaines affections médicales, telles que l hypertension, la dyslipidémie et le diabète sucré, devraient consulter un diététiste pour recevoir des conseils précis sur leur alimentation. 3-5 D autres sources d information sur diverses questions liées à l alimentation sont présentées à la fin de la présente section. On peut aussi consulter les recommandations canadiennes sur la prise en charge et le traitement de la dyslipidémie. 4 EXERCICE La façon la plus facile et la plus efficace de rester en santé est de faire de l exercice régulièrement. Entre autres bienfaits de l exercice, notons l amélioration des lipides sériques et du poids ainsi que la protection contre la maladie cardiovasculaire, le diabète et le cancer du sein. 6,7 La femme qui fait de l exercice régulièrement souffre moins de stress, a des règles plus légères et moins de symptômes ménopausiques. 8 L exercice régulier peut aussi réduire la déperdition osseuse, améliorer le sens de l équilibre et la force physique et réduire les chutes et les fractures L exercice doit être en fonction de l âge, des capacités et des préférences individuelles. Une femme qui mène une vie sédentaire devrait commencer lentement et progressivement. Pour favoriser la santé des os, la Société de l Ostéoporose du Canada recommande un minimum de 20 à 30 minutes d exercice des articulations portantes de façon presque quotidienne. La masse osseuse et les douleurs du dos peuvent s améliorer grâce à des exercices de renforcement des muscles au niveau des membres supérieurs et inférieurs, de l abdomen et des muscles du dos pendant 30 à 60 minutes trois fois par semaine. 11 Les exercices d assouplissement (exercices d étirement, tai chi, yoga) améliorent le sens de l équilibre et aident à prévenir les blessures musculaires et les chutes. 12 L Association médicale canadienne et la Fondation des maladies du cœur recommandent trente minutes d exercice d oxygénation, à un rythme modéré (pouvant être fait en trois périodes de 10 minutes par jour), de façon presque quotidienne, en raison de ses effets cardioprotecteurs. Le Guide d activité physique de Santé Canada 13 est une ressource utile. GAIN PONDÉRAL À l époque de la périménopause, le gain pondéral est fréquent, mais non pas inévitable. La moyenne de gain pondéral durant cette période va de 2,25 à 4,19 kg. 14 Cette augmentation n est pas due à l hormonothérapie substitutive ou à la ménopause elle-même, mais à une réduction du taux métabolique liée à l âge, à la suite du changement du rapport des matières grasses 16 JOGC SEPTEMBRE 2001

19 et maigres dans la composition corporelle. 15 La majorité des femmes ménopausées acceptent leur image corporelle et leur taille et elles n entreprennent pas des régimes de perte de poids radicaux. Cependant, plusieurs femmes sont surprises, voire même atterrées, quand elles constatent un gain pondéral à ce stade de leur vie et elles consultent leurs fournisseurs de soins sur la façon d en minimiser les conséquences pour la santé. Récemment, un essai randomisé et contrôlé de 54 mois a indiqué que le gain pondéral durant la périménopause et les hausses de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) pourraient être minimisés par un régime alimentaire faible en graisses comprenant une réduction modérée des calories et combinée à une légère augmentation de l exercice physique. 16 OBÉSITÉ L incidence de l obésité augmente en Amérique du Nord et TABLEAU 1 RECOMMANDATIONS DU GUIDE ALIMENTAIRE CANADIEN 2 Groupes alimentaires Portions par jour Commentaires Fruits & légumes Riches sources d antioxydants, de vitamines et de fibres 1 portion = - Choisir, de préférence, les fruits et les légumes vert foncé 1 fruit ou un légume de taille ou orange moyenne ; 250 ml (1 tasse) de salade ; 125 ml (1/2 tasse) de jus Produits céréaliers Les aliments riches en fibres réduisent le risque 1 portion = cardiovasculaire et de cancer 1 tranche de pain ; - Choisir, de préférence, des produits de grains entiers ou 1/2 pita ou brioche ; enrichis 30 g (1/4 tasse) de céréales froides ; 250 ml (1 tasse) de riz ou de pâtes alimentaires Viandes & substituts Choisir des viandes, de la volaille et du poisson plus maigres 1 portion = et des pois secs, des fèves, des lentilles et des produits de 50 à 100 g, (2-3,5 oz) de bœuf, soja si possible volaille ou poisson ; - Le poisson d eau fraîche est riche en acides gras oméga ml (1 tasse) de légumineuses ; 100 g (1/3 tasse) de tofu ; 30 ml (2 c. à table) de beurre d arachides Produits laitiers Riches sources de calcium 1 portion = - Le lait est le seul produit laitier fortifié à la vitamine D 250 ml (8 oz) de lait ; - Choisir les produits laitiers moins gras 175 g (3/4 tasse) de yogourt; 50 g (2 oz) de fromage Autres aliments et boissons Huiles et matières 10 % de l apport total en calories - Utiliser l huile d olive et de canola grasses provenant de graisses saturées - Éviter les graisses animales, les huiles hydrogénées et les acides gras trans Sucre - Faire un usage restreint des produits faits surtout de sucre (confitures, sirop, miel, friandises) Alcool 1 boisson : - Restreindre la consommation à 1 ou 2 boissons par jour 150 ml (5 oz) de vin pour des effets cardioprotecteurs 350 ml (1 bouteille) de bière - Le risque de cancer du sein est accru avec plus de 50 ml (1,5 oz) de liqueur ou 2 boissons par jour g d alcool Caféine boissons contenant de la caféine par jour chez les personnes qui ont suffisamment de calcium - La caféine peut contribuer à la résorption osseuse chez les personnes ayant une insuffisance en calcium JOGC 17 SEPTEMBRE 2001

20 Santé Canada estime maintenant que plus de 40 pour cent des Canadiennes font de l embonpoint (indice de masse corporelle [IMC] > 25 kg/m 2 ) ou sont obèses (IMC > 30 kg/m 2 ). 17 La mesure de l IMC (poids en kg divisé par la hauteur en m 2 ) est le meilleur indicateur clinique de l obésité et sert de guide à la prise en charge des patientes. D autres indicateurs, tels que le rapport taille-hanche plus grand que 1,18 ou une circonférence de la taille de plus de 95 cm, sont liés à un risque accru de maladie cardiovasculaire, 18 de diabète du type II 18 et de cancer du sein. 19 Au Canada, on estime que les coûts directs de l obésité, en 1997, étaient de plus de 1,8 milliards de dollars et qu ils représentaient 2,4 pour cent des coûts des soins de santé. 20 De plus, la morbidité est plus élevée chez les personnes obèses à cause de l hyperlipidémie, de l hypertension, des calculs biliaires, de l apnée du sommeil, de l arthrose et du stress causé par la désapprobation et la dépréciation sociales. 20 Chez les personnes obèses, une réduction de cinq à 10 pour cent du poids corporel suffit à réduire les complications entraînées par ces maladies. 18 Il a été démontré que les taux d athérosclérose et d accidents coronaires, importants du point de vue de l angiographie, s amélioraient en l espace d un an et qu ils se maintenaient pendant cinq ans, grâce à des modifications sérieuses des habitudes de vie : les exercices d oxygénation, l apprentissage de la gestion du stress, l abandon du tabac, l entraide psychosociale et un régime végétarien mettant l accent sur les aliments entiers et un contenu en matières grasses de moins de 10 pour cent. 6 TRAITEMENT Beaucoup de femmes s intéressent à prévenir les comorbidités liées à l obésité, mais souvent, elles ne savent combien de poids elles doivent perdre pour améliorer leur santé. Leur information sur les programmes d amaigrissement est aussi parfois insuffisante ou inexacte. Les professionnels de la santé jouent un rôle important lorsqu il s agit de savoir quand une patiente en est au point où elle doit prendre des mesures d amaigrissement, de la renseigner sur les approches valables et, à long terme, de lui offrir un suivi et des encouragements. Le premier objectif est de réduire le poids corporel d environ TABLEAU 2 APPORTS NUTRITIONNELS DE RÉFÉRENCES (ANREF) DE CERTAINS NUTRIMENTS 2 Vitamines et minéraux ANREF Commentaires Vitamine D Fonction : requise pour une absorption optimale de calcium - préménopause 200 UI Sources : apport quotidien de 75 à 125 gr (3-4 oz) de poisson ou d un litre de lait fortifié ans 400 UI ou 15 à 20 minutes de présence au soleil par jour sans écran solaire. - plus de 65 ans 800 UI Mise en garde : La carence est fréquente dans les climats nordiques (cela comprend tout le Canada) et chez les personnes âgées ou qui doivent rester à la maison. Des suppléments sont souvent nécessaires pour obtenir un apport suffisant dans ces circonstances. Calcium (élémentaire) Fonction : nécessaire pour maintenir l homéostase calcique, la fonction cellulaire et la préménopause 1000 mg minéralisation osseuse postménopause Sources alimentaires : surtout dans les produits laitiers - suivant une thérapie 1000 mg Commentaire : Une teneur en calcium suffisante est essentielle pour une thérapie d inhibition de la d inhibition de la résorption osseuse efficace résorption osseuse - ne suivant pas une 1500 mg thérapie d inhibition de la résorption osseuse Fer Fonction : essentiel à la formation des globules rouges (RBC) - préménopause 18 mg Sources alimentaires : surtout dans les viandes rouges. - postménopause 8 mg Se trouve aussi dans les fruits, les légumes et les grains. Vitamine B6 (sérotonine) 1,5 mg Fonction : nécessaire à la production des RBC et de la sérotonine et au métabolisme des protéines et des graisses. Sources alimentaires : grains entiers, légumes verts, fèves, noix et viandes. Mise en garde : des doses de > 100 mg peuvent être neurotoxiques. Vitamine B12 2,4 µg Fonction : nécessaire à la formation des RBC et au fonctionnement neurologique. (cyanocobalamine) Sources alimentaires : produits laitiers et aliments riches en protéines. Mise en garde : l absorption diminue avec l âge et l hypoacidité gastrique. Acides foliques 400 µg Fonction : la vitamine B affecte la division cellulaire et la formation des RBC et abaisse les concentrations d homocystéïne. Sources alimentaires : les fruits, les légumes et les grains JOGC 18 SEPTEMBRE 2001

21 TABLEAU 3 INDICATIONS POUR UNE INTERVENTION SELON LA CATÉGORIE D IMC 22 Catégorie IMC Intervention Poids sous < 18,5 Inciter à avoir un régime la normale alimentaire et d exercice physique équilibrés Poids normal 18,5-24,9 Inciter à avoir un régime alimentaire et d exercice physique équilibrés Embonpoint 25-26,9 Surveiller le mode de vie (alimentation, exercice, thérapie du comportement) Embonpoint 27-29,9 Surveiller le mode de vie et suggérer des médicaments en présence de comorbidités * Obèse, classe Obèse, classe ,9 Obèse, classe 3 40 Modifier le mode de vie et suivre une thérapie médicamenteuse Modifier le mode de vie, suivre une thérapie médicamenteuse et pratiquer une chirurgie en présence de comorbidités * Modifier le mode de vie, suivre une thérapie médicamenteuse et pratiquer une chirurgie * Comorbidités : hypertension, diabète, hyperlipidémie 10 pour cent par rapport au point de départ, sur une période de six à 12 mois. Jusqu ici, le traitement le plus efficace consiste à surveiller son alimentation pour réduire l apport en calories de 500 à 1000 kcal par jour et l apport en graisses alimentaires, à moins de 30 pour cent de l apport énergétique total, à assurer une activité physique régulière et à modifier ses habitudes de vie. 21 Le soutien individuel et en groupe (provenant, p. ex., d un diététiste, de Weight Watchers, d Outremangeurs anonymes, de Take Off Pounds Sensibly [TOPS]), les médicaments et les interventions chirurgicales jouent tous un rôle pour faciliter la perte de poids. Le niveau d intervention nécessaire dépend de la catégorie d IMC et de la présence de comorbidités (Tableau 3). 22 Les thérapies médicamenteuses (orlistat ou sibutramine) ne devraient être utilisées que lorsque l alimentation et l exercice ont échoué chez des individus ayant un IMC de plus de 30 ou de plus de 27, s il est accompagné de comorbidités (Tableau 4). 23 L Institut national de la santé offre un site Web détaillé présentant les Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Ce site comprend aussi les tables de l IMC et des tableaux des preuves utilisées pour établir ces lignes directrices. STRESS Les femmes font face à de nombreuses sources de stress au milieu de leur vie et durant la transition vers la ménopause. Le stress affecte sérieusement la qualité de la vie, il peut provoquer un certain nombre de symptômes somatiques et il peut aggraver certains problèmes médicaux sous-jacents. On a établi un lien causatif avec la maladie cardiovasculaire, particulièrement chez les femmes. Non seulement a-t-on rapporté que le stress déclenchait l ischémie et l infarctus du myocarde aigu (IM), mais on a aussi constaté que le stress marital triplait le risque de mort subite à la suite d un IM chez les femmes. 24 Les techniques de réduction du stress pouvant être bénéfiques à toutes les femmes sont : l exercice régulier, le yoga, le tai chi, le massage, la méditation, la respiration rythmée, le biofeedback, les techniques de relaxation et les techniques de modification du comportement. Certaines de ces techniques s avèrent aussi nécessaires pour soulager les symptômes vasomoteurs (Section K)*. * Approches complémentaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). TABLEAU 4 SUBSTANCES PHARMACOLOGIQUES APPROUVÉES POUR LE TRAITEMENT DE L OBÉSITÉ (N.B. Doivent être combinées à des mesures touchant l alimentation et l exercice) Médicament Dose Indication Mises en garde Orlistat (Xenical) 120 mg t.i.d. IMC > 30 - réduit l absorption des matières grasses dans les intestins IMC > 27 avec - améliore les concentrations de lipides et de glucose comorbidités - peut causer une diarrhée huileuse - peut réduire l absorption des vitamines dissoutes par la graisse, nécessitant ainsi des suppléments de vitamines Sibutramine HCl 10 mg/jour IMC > 30 - inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (Meridia)* (augmenter à 15 mg/jour IMC > 27 avec - provoque une satiété plus rapide en l absence d une baisse comorbidités - peut faire monter la tension sanguine et le rythme cardiaque et importante du poids exige une surveillance avant et pendant la thérapie après 4 semaines) - contre-indications : ACV, crises ischémiques transitoires, insuffisance *Disponible aux É.-V. seulement cardiaque globale, tension artérielle mal contrôlée 19 JOGC SEPTEMBRE 2001

22 TABAGISME En 1996, Santé Canada estimait que 1,7 millions de Canadiennes fumaient la cigarette et que cela entraînait de nombreux effets nocifs sur leur santé et la qualité de leur vie (Tableau 5) Le tabagisme est la principale cause de maladies évitables et de décès prématurés, en grande partie à cause de ses liens avec le cancer et la maladie cardiovasculaire. Toutes les 35 minutes, une Canadienne meurt pour des causes liées au tabagisme, ce qui fait environ décès par année. 25 Parmi ceux-ci, 36 pour cent sont dus au cancer du poumon, 40 pour cent, aux maladies cardiovasculaires et 22 pour cent, à l insuffisance respiratoire. Certains rapports de la NHS constatent une diminution de 24 pour cent de la mortalité dans les deux ans qui suivent l abandon de la cigarette, un renversement du risque cardiovasculaire en cinq ans et un retour à un taux normal de mortalité pour toutes les causes, après une période d abstention de 10 à 14 ans. 28 De 1980 à 1992, 41 pour cent des participantes de cette étude ont cessé de fumer, ce qui explique une baisse de 13 pour cent de l incidence globale des maladies cardiaques. 29 En plus des risques bien connus que représente le tabac pour la santé, il se peut aussi que la qualité de vie soit affectée chez les femmes ménopausées qui fument (Tableau 5). De plus fortes doses d œstrogène pourraient être nécessaires pour maîtriser les symptômes vasomoteurs, en raison de l augmentation du catabolisme œstrogénique causé par la cigarette. 26 Malgré le fait que la pilule contraceptive orale est souvent prescrite pour soulager les saignements irréguliers et les symptômes vasomoteurs pendant la périménopause, elle ne devrait pas être utilisée à cette fin par les femmes qui fument ou qui utilisent des timbres ou de la gomme à la nicotine. 26,27 Comme plusieurs tentatives peuvent être nécessaires avant de réussir à cesser de fumer complètement, le succès est très étroitement lié au support moral que reçoit la personne. Il semble que les éléments les plus utiles sont une combinaison de modification du comportement, de groupe d entraide et de thérapie médicamenteuse (Tableau 6) L Association pulmonaire canadienne, 30 la Société canadienne du cancer, 31 et Santé Canada. 32,33 disposent de directives détaillées sur l abandon du tabac. TABLEAU 5 CONSÉQUENCES DU TABAGISME SUR LA SANTÉ DES FEMMES 26,27 Athérosclérose - cardiopathie ischémique - accidents vasculaires cérébraux - maladies vasculaires périphériques Maladies respiratoires - maladies pulmonaires chroniques, emphysème - cancer du poumon Conséquences d une déplétion folliculaire accélérée ou du métabolisme accéléré de l œstrogène - infécondité accrue - échec accrue des contraceptifs oraux - apparition précoce de la ménopause - augmentation des symptômes vasomoteurs - augmentation de l incontinence urinaire - pic de la masse osseuse plus bas - déperdition osseuse accrue après la ménopause - plus grand nombre de fractures ostéoporotiques Effets sur le tissu conjonctif - rides faciales plus marquées - dégénération maculaire accélérée - cheveux gris et perte de cheveux précoces - perte de l ouïe plus rapide - changements de coloration des dents et des ongles - voix rauque Autres risques de cancer - cancer du col - cancer de l œsophage - cancer de la cavité buccale - cancer du larynx - cancer du rein - cancer de la vessie - leucémie TABLEAU 6 ADJUVANTS PHARMACEUTIQUES POUR L ABANDON DU TABAC Médication Dose Gomme Nicorette 2 mg - 1 morceau chaque 1 ou 2 heures pour les fumeurs modérés. Doivent cesser de fumer avant de commencer. Gomme Nicorette 4 mg - 1 morceau, chaque 1 ou 2 Plus heures pour les fumeurs excessifs. Doivent cesser de fumer avant de commencer. Timbre Nicoderm Timbre Nicotrol Timbre Habitrol Buproprion (Zyban ) 7, 14 & 21 mg - les fumeurs excessifs commencent avec une forte dose et la réduisent sur une période de 8 à 12 semaines. Doivent cesser de fumer avant de commencer. 5, 10 & 15 mg mêmes instructions que pour le timbre Nicoderm. Ne porter le timbre que 16 heures par jour. 7, 14 & 21 mg - mêmes instructions que pour le timbre Nicoderm. 150 mg chaque matin x 3 jours, puis 150 mg b.i.d. pendant 7 à 12 semaines. Peuvent continuer de fumer pendant les premiers 7 à 10 jours et utiliser une combinaison du timbre ou de la gomme (mais surveiller la TA). Contreindiqué pour les personnes ayant des troubles épileptiques JOGC 20 SEPTEMBRE 2001

23 ALCOOL L alcool aggrave des symptômes ménopausiques, comme les bouffées de chaleur, l insomnie et la dépression et peut contribuer au gain pondéral en ajoutant des calories vides à l alimentation. 34 La consommation excessive d alcool est souvent liée à un risque accrue d ostéoporose, en raison d une insuffisance en calcium et en certains autres éléments nutritifs, et à une incidence accrue de chutes et de fractures dues à un manque d équilibre. 35 De plus, la NHS a constaté que les taux de décès liés à l alcool étaient 50 à 100 pour cent plus élevés chez les femmes que chez les hommes. 36 Il est essentiel de prendre les antécédents détaillés de l utilisation ou de l abus de l alcool ou d autres drogues. Il n est pas rare que les femmes essaient de combattre leurs problèmes d humeur au moyen de l alcool et d autres drogues. Une consommation d alcool légère ou modérée (1 à 2 consommations par jour, suivant le Tableau 1) peut réduire le risque de maladie cardiaque. 35 Toutefois, ces quantités peuvent aussi faire augmenter le risque de cancer du sein. 36 Il est donc prudent de restreindre sa consommation d alcool. CAFÉINE La consommation de caféine peut aggraver des symptômes ménopausiques comme les bouffées de chaleur et l insomnie. Les boissons qui contiennent de la caféine accroissent l élimination du calcium par l urine, mais un apport alimentaire en calcium adéquat peut contrebalancer ce problème. Les données fournies par des études d observation indiquent que la consommation de plus de trois tasses de boissons contenant de la caféine fait augmenter le risque de fracture de la hanche. 37 Il est donc prudent de limiter la consommation de boissons et d aliments contenant de la caféine et d encourager les femmes à ajouter du lait à basse teneur en matières grasses à leur café ou à leur thé, pour accroître leur apport en calcium (Tableaux 1 et 2). RECOMMANDATIONS B1. Des modifications du mode de vie, telles que l exercice physique, un régime alimentaire optimal et l abandon du tabac, peuvent réduire le risque de maladie cardiovasculaire et d ostéoporose.(i, II-1) B2. Les cliniciens jouent un rôle important pour motiver et soutenir les femmes dans leurs efforts pour changer leur mode de vie. (II-2) B3.Toutes les femmes périménopausées et ménopausées doivent être encouragées à poursuivre les objectifs de promotion de la santé et de prévention de la maladie. (III) CONCLUSION La science a fait des percées importantes dans le domaine de la prolongation de la vie et du vieillissement. Cependant, le principe de base qui sous-tend une partie importante de cette recherche continue d être simple : les personnes qui maintiennent un mode de vie sain ont tendance à vivre relativement plus longtemps et en santé. 1,6,28,29 RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9) Stampfer M, Hu F, Manson J, Rimm E,Willett W. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000;343: Health Canada. The Canada Food Guide. Ottawa: Health Canada, Sacks F, Svetkey L,Vollmer W, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (Dash) Diet. N Engl J Med 2001;344: Fodor JG, Frohlich JJ, Genets JJG, et al. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia. Can Med Assoc J 2000;162: Krauss R, Eckel R, Howard B, et al. AHA Dietary Guidelines; Revision Circulation. 2000;102: Ornish D, Scherwitz L, Billings J, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. J Am Med Assoc 1998;280: Lee I-M, Rexrode KM, Cook NR, Manson JE, Buring JE. Physical activity and coronary heart disease in women: is no pain, no gain passe? J Am Med Assoc 2001;285: Hammer M, Berg G, Lindgren R. Does physical exercise influence the frequency of postmenopausal hot flushes? Acta Obstet Gynecol Scand 1990;167: Layne JE, Nelson ME. The effects of progressive resistance training on bone density: a review. Med Sci Sports Exerc 1999;31: Province MA, Hadley EC, Hornbrook MC, et al. The effects of exercise on falls in elderly patients. J Am Med Assoc 1995;273: Wolff I, van Croonenborg JJ, Kemper HCG, Kostense PJ,Twisk JWR.The effect of exercise training programs on bone mass: a meta-analysis of published controlled trials in pre-and postmenopausal women. Osteoporosis Int 1999;9: Marcus R. Exercise: moving in the right direction. J Bone Min Res 1998;13: Health Canada. The Health Canada Physical Activity Guide. Ottawa: Health Canada, Wing RR, Matthews KA, Kuller LH, Meilahn EN, Plantinga, PL. Weight gain at the time of menopause. Arch Int Med 1991;151: Norman RJ, Flight IH, Rees MC. Estrogen and progestin hormone replacement therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Kuller LH, Simkin-Silverman LR,Wing RR, Meilahn EN, Ives DG. Women s Healthy Lifestyle Project: a randomized clinical trial: results at 54 months. Circulation 2001;103: National Population Health Survey, Ottawa: Statistics Canada, Catalogue no. 82-F0001XCB. 18. Rexrode KM, Carey V, Hennekens CH, et al. Abdominal adiposity and coronary heart disease in women. J Am Med Assoc 1998;280: Wu AH, Pike MC, Stram DO. Meta-analysis: dietary fat intake, serum estrogen levels, and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;l91: Birmingham CL, Muller JL, Palepu A, Spinelli J,Anis A. The cost of obesity in Canada. Can Med Assoc J 1999;160: JOGC 21 SEPTEMBRE 2001

24 21. Lau DC, Call for action: preventing and managing the expansive and expensive obesity epidemic. Can Med Assoc J 1999;160: Arnonne L. Weight gain during the perimenopause: the case for early intervention. Menopause Management 1999;8: Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 1999;281: Orth-Gomer K,Wamala S, Horsten M, Schenck-Gustafsson K, Schneiderman N, Mittleman M. Marital stress worsens prognosis in women with coronary heart disease. J Am Med Assoc 2000;284: Makomaski Illing E, Kaiserman M. Mortality attributable to tobacco use in Canada and its regions, Health Canada 20(3); Nusbaum M, Gordon M, Nusbaum D, Mcarthy M,Vasilakis D. Smoke alarm: a review of the clinical impact of smoking on women. Prim Care Update Ob Gyn 2000;7: Tajada D, Liesa F,Arenas L et al. The effect of tobacco consumption on acoustic voice analysis. Acta Otorinolaringol Esp 1999;50: Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Smoking cessation and time course of decreased risks of coronary heart disease in middle-aged women. Arch Intern Med 1994;154: Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000;343: Canadian Lung Association. Smoking Cessation Program on the World Wide Web Canadian Cancer Society. Tobacco and cancer Health Canada. Infotobacco Health Canada. Smoking cessation: living smoke free Spickard A.Advances in the epidemiology, diagnosis and intervention of alcohol and drugs. Yearbook of Medicine. St. Louis: Mosby Yearbook, 1991;p Fuchs CS, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Alcohol consumption and mortality among women. N Engl J Med 1995;332: Smith-Warner SA, Spiegelman D,Yaun S, et al. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. J Am Med Assoc 1998;279: Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332: TABLEAU 7 CHOIX DE RESSOURCES Sujet Organisme Site Web Risque de cancer Institut national du cancer du sein Outil d évaluation du risque du cancer NOTE : non-disponible Cœur et ACV Fondation des maladies du cœur du Canada (comprend de l information sur le cœur, l ACV et la nutrition, en plus de directives sur l évaluation du (1 888 HSF-INFO) risque personnel et sur l abandon du tabac) Ménopause Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (comprend des pages d information destinées aux consommateurs, les directives cliniques et les rapports des Conférences de consensus). North American Menopause Society (comprend les opinions de concertation, des sondages et de l information destinée aux consommateurs Alimentation Guide alimentaire canadien Réseau des diététistes du Canada Ostéoporose Société canadienne de l ostéoporose (comprend de l information sur le diagnostic, la prévention et le traitement, plus le Calcium Calculator MC ) National Osteoporosis Foundation (comprend les directives de la NOF, plus de l information professionnelle et pour les patients sur l ostéoporose) Sevrage du tabac Association pulmonaire du Canada (comprend des groupes d entraide sur le Web pour l abandon du tabac et de l information sur les programmes (anglais seulement) ou provinciaux de renoncement au tabagisme) Société canadienne du cancer (comprend des programmes d entraide pour l abandon du tabac et des liens à d autres sites Web) ( ) Santé Canada (comprend des programmes d abandon du tabac et de l information sur le tabagisme au Canada) Smoking Cessation Guidelines du Département de médecine familiale et Contact : Shirley Crum communautaire de l Université de Toronto Contrôle du poids National Institute of Health : Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (comprend un calculateur obesity/ob_home.htm de l IMC, des tableaux des données et des pages de conseils) (NOTE : non-disponible) Exercice Guide d activité physique canadien de Santé Canada JOGC 22 SEPTEMBRE 2001

25 CONSENSUS CANADIEN SUR LA TK MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE MÉNOPAUSE ET FONCTION SEXUELLE Gillian Graves, MD, FRCSC, 1 Robert Lea, MD, FRCSC, 2 Gisèle Bourgeois-Law, MD, FRCSC 3 1 Halifax (N.-É.) 2 Halifax (N.-É.) 3 Winnipeg (Man.) INTRODUCTION Les questions sexuelles sont souvent une source de préoccupations durant les années de la périménopause et après. Les fournisseurs de soins doivent en être conscients et ils doivent offrir, en matière de santé sexuelle, une aide qui soit sans jugement et fondée sur la confiance et le respect mutuel. Il faut se rappeler que des facteurs liés aux relations personnelles 1 ou d ordre personnel ou social 2 jouent un rôle important en matière de sexualité à l heure de la ménopause. Le manque de temps ou d expérience du fournisseur de soins ainsi que la nature d un problème particulier peuvent justifier le recours au counseling. EFFETS SUR LA SEXUALITÉ CHANGEMENTS HORMONAUX La carence œstrogénique entraîne l atrophie urogénitale et la dyspareunie, de même que la réduction du flux sanguin et des sensations. 3 L œstrogénothérapie substitutive (HTS) fait augmenter le flux sanguin aux organes génitaux et réduit la sécheresse vaginale et la dyspareunie. 3 Par ses effets sur l humeur et le bien-être, l HTS peut aussi affecter la sexualité. 4 La carence en progestérone n a pas d effet nocif sur la fonction sexuelle. Qu elle soit cyclique ou continue, la progestothérapie substitutive peut avoir une influence défavorable sur l humeur et le bien-être et entraîner une baisse de l activité sexuelle si elle est associée à des saignements intermenstruels fréquents. Une carence en testostérone, particulièrement chez les femmes ayant subi une ménopause chirurgicale, a été liée à une baisse de la libido. 5 On a constaté des réductions des concentrations de testostérone de plus de 40 pour cent chez les femmes subissant une ovariectomie bilatérale. 6 HYSTÉRECTOMIE L hystérectomie ne produit aucun effet indésirable sur la fonction sexuelle de la majorité des femmes. L étude de deux ans WHS (Women s Health Study), menée au Maryland, n a pas constaté d altération fonctionnelle de la fonction sexuelle chez les femmes ayant subi une hystérectomie et la plupart d entre elles ont signalé une activité sexuelle et une libido améliorées. 7 Dans beaucoup de cas, l absence de saignements excessifs ou irréguliers, de douleurs pelviennes et de dyspareunie permet une vie sexuelle agréable pour la première fois en plusieurs années. Chez une minorité de femmes, l hystérectomie peut gêner les rapports sexuels, soit parce que leur vagin est plus court ou à cause de douleurs attribuables à la cicatrice sur la paroi vaginale. 7 L orgasme n est pas affecté chez la plupart des femmes. Toutefois, la fonction orgasmique peut être altérée si une perte des contractions utérines entraîne une diminution des sensations ou si l absence de stimulation cervicale élimine le mécanisme de déclenchement de l orgasme. 8 Il faut discuter avec la patiente des possibilités d altérations de la fonction sexuelle liées à une chirurgie gynécologique, avant de pratiquer l intervention. OVARIECTOMIE Comme dans le cas de l hystérectomie, beaucoup de femmes ne connaissent aucun effet indésirable sur leur fonction sexuelle après une ovariectomie. Cependant, l ovariectomie bilatérale entraîne une baisse de l œstrogène sérique et de la testostérone qui, chez certaines femmes, peut mener à une baisse de la libido ou du sentiment de bien-être. 9 Lors des visites de suivi suivant l intervention chirurgicale, les médecins devraient s informer si la femme a connu des altérations de sa fonction sexuelle. 9 TRAITEMENTS HORMONAUX L œstrogénothérapie fait augmenter l épaisseur de la muqueuse et les crêtes vaginales 3 et elle rétablit le flux des sécrétions vaginales, l hydratation et le ph. Elle peut être administrée par voie générale ou topique, au moyen de crèmes vaginales à l œstrogène ou d une libération continue au moyen d un anneau intravaginal ou de comprimés vaginaux (pas encore distribués au Canada). Certaines femmes connaissent des symptômes d atrophie urogénitale inquiétante, en dépit d une œstrogénothérapie systémique normale. Ces symptômes se traitent efficacement par une œstrogénothérapie vaginale d appoint JOGC SEPTEMBRE 2001

26 ŒSTROGÉNOTHÉRAPIE TOPIQUE L œstrogène administré par voie vaginale peut être absorbé systémiquement, mais les taux circulants ne sont que 25 pour cent de ceux qu on obtient avec des doses équivalentes administrées par voie buccale. Des doses quotidiennes de 0,3 mg ou moins d œstrogènes conjugués ne produisent pas de changements des concentrations d œstrogène sérique (équivalant à 0,5 g ou 1/8 d un applicateur de crème Premarin ). 11 On n a pas encore prouvé de façon cohérente que cette absorption liée à la dose soulage les symptômes vasomoteurs et protège les os, mais elle peut être suffisante pour causer une hyperplasie endométriale. 11 L anneau intravaginal produit des concentrations plus faibles d œstrogène sérique que la crème vaginale à l œstrogène, mais son efficacité thérapeutique au niveau de l atrophie génitale est équivalente. 12 Bien qu aucune donnée n ait encore été publiée, le fait que les concentrations d œstradiol sérique ne soient pas décelables 48 heures après l insertion de l anneau vaginal indique la possibilité d une utilisation pour les femmes pour qui l œstrogénothérapie par voie générale est contre-indiquée. ANDROGÉNOTHÉRAPIE Lorsqu une femme qui a subi une ovariectomie bilatérale connaît une baisse de la libido, il faudrait envisager la possibilité d une androgénothérapie si elle a suivi une œstrogénothérapie adéquate sans éliminer le problème L essai d une androgénothérapie pourrait aussi être indiqué à la suite d un arrêt naturel de la fonction ovarienne chez une femme qui suit une HTS et pour qui rien d autre n explique sa perte de libido ou pour une femme qui a d autres symptômes d insuffisance androgénique (Tableau 1). 16 La discussion sur l administration d un androgène de substitution doit tenir compte des facteurs cliniques plutôt que des concentrations d hormones sériques. Une thérapie à la testostérone n est d aucune utilité pour la femme avant la ménopause. TABLEAU 1 SYMPTÔMES DU SYNDROME DE L INSUFFISANCE ANDROGÉNIQUE (SIA) 17 perte du désir sexuel pertes de sensations au niveau du clitoris et des mamelons difficulté d atteindre l orgasme amincissement et pertes des poils pubiens perte de vitalité diminution du sens de bien-être réduction du tonus musculaire conclu que les effets indésirables résultant des doses supraphysiologiques utilisées pour les hommes ne se produisaient pas, chez les femmes, à la suite des doses beaucoup plus faibles utilisées en combinaison avec l œstrogène pour une HTS. 18 PRÉPARATIONS D ANDROGÈNE Il n existe pas de données sur les préparations, la posologie, la longueur du traitement et l innocuité à long terme optimales de la thérapie substitutive à la testostérone. Le tableau 2 présente les préparations utilisées actuellement et les posologies recommandées. On a publié des résultats préliminaires sur l utilisation, pour des femmes, de l undécanoate de testostérone (Andriol ). 19 Jusqu ici, on n a constaté aucune hépatotoxicité en rapport avec l utilisation de l undécanoate de testostérone à faible dose. On a signalé des concentrations supraphysiologiques de testostérone à la suite d une administration d undécanoate de testostérone à raison de 40 mg tous les deux jours, mais les variations individuelles sont considérables. 19 Il faudra mener des études pharmacocinétiques et cliniques plus étendues. Pour réduire le risque d effets secondaires de virilisation, les cliniciens pourraient administrer intramusculairement des doses réduites d énanthate de testostérone (Climacteron ou Delatestryl ). La dose de 1,0 ml anciennement recommandée EFFETS SECONDAIRES DE L ANDROGÉNOTHÉRAPIE CHEZ LA FEMME Les femmes traitées à la testostérone peuvent connaître des symptômes attribuables à un excès d androgène, notamment, l hirsutisme, une altération de la voix et l hypertrophie clitoridienne, et ces symptômes pourraient être irréversibles. Chez celles qui suivent une thérapie à faible dose, l incidence en est de moins de cinq pour cent. Comme les androgènes pourraient avoir des effets indésirables sur les concentrations lipidiques sanguines, il ne faut pas administrer une androgénothérapie sans une œstrogénothérapie concomitante. La testostérone se métabolise partiellement à l œstrogène. Il est donc prudent d employer un progestatif pour protéger l endomètre contre l hyperplasie. 18 Théoriquement, il y a lieu de se préoccuper de la possibilité d hépatotoxicité résultant de l administration orale de méthyltestostérone. Mais, cela n a pas été observé aux doses de substitution de testostérone utilisées par les femmes. Une revue récente des effets secondaires de la thérapie à la testostérone a TABLEAU 2 PRÉPARATIONS À L ANDROGÈNE DISTRIBUÉES AU CANADA* Préparation Posologie Orale Méthyltestostérone (Metandren ) Undécanoate de testostérone (Andriol ) Intramusculaire 1/4 ou 1/8 d un comprimé de 10 mg 40 mg par jour ou tous les deux jours Énanthate de testostérone 0,5 ml i.m., toutes les 4 à 6 (en combinaison avec semaines l œstrogène, comme l injection de Climacteron, ou sans œstrogène, comme Delatestryl ) *Pharmacothérapie, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(ll): JOGC 24 SEPTEMBRE 2001

27 devrait être évitée puisqu elle est liée à l hirsutisme et à la virilisation. 20 Pour assurer un apport adéquat d œstrogène pour soulager les symptômes, ces préparations d énanthate de testostérone peuvent être administrées en combinaison avec 0,5 ml de valérianate d œstradiol (Delestrogen ) dans la même seringue. Des rapports anecdotiques ont indiqué que certaines patientes pourraient hésiter à interrompre une androgénothérapie à cause de son effet positif sur l énergie et le bien-être. Le tibolone (Livial ) est un stéroïde synthétique doté de propriétés œstrogéniques, progestogéniques et androgéniques. 21 Il n est pas vendu au Canada à l heure actuelle. On a constaté que le tibolone avait un effet positif plus marqué sur la libido que la combinaison œstrogène-noréthistérone, après une année de traitement. 21 Une comparaison d une thérapie au tibolone et d une thérapie à l œstrogène conjugué sur six mois n a révélé aucune différence entre ces deux traitements sur le plan du retour de la libido. 21 Il n y a pas eu de preuves d effets secondaires de virilisation non plus. 21 Chez des femmes ayant subi une ovariectomie et ayant une faible libido, une œstrogénothérapie substitutive (ETS) à laquelle on a ajouté de la testostérone transdermique (300 µg par jour) a fait augmenter le désir et la fréquence de l activité sexuelle et a amélioré la fonction orgasmique. 22 L administration transdermique de la testostérone semble produire des concentrations sériques plus stables que l undécanoate de testostérone oral 23 ou les implants de testostérone sous-cutanés. 23 D autres études sont nécessaires pour définir la posologie optimale, la composition et la durée de toutes les thérapies contenant de l androgène. SURVEILLANCE DES FEMMES SUIVANT UNE ANDROGÉNOTHÉRAPIE Les symptômes devraient être réévalués après les deux ou trois premiers mois d essai de la thérapie. Si l importance du soulagement des symptômes justifie la continuation d une androgénothérapie, il est prudent de réévaluer le bilan lipidique après trois à six mois de thérapie. Si le bilan lipidique est normal, il faut alors suivre les directives du Consensus canadien sur le cholestérol. * Si le bilan lipidique est anormal, il est justifié d interrompre l androgénothérapie, de faire un examen plus approfondi et d envisager un traitement de l anomalie lipidique. Les résultats des tests du fonctionnement hépatique devraient demeurer normaux. CITRATE DE SILDANÉFIL (VIAGRA MC ) Un vaste essai randomisé et contrôlé, portant sur l administration du citrate de sildénafil à des femmes prenant des œstrogènes et ayant des dysfonctions sexuelles, notamment des troubles d excitation sexuelle, n a observé aucune amélioration de la réponse sexuelle. 24 Toutefois, la thérapie au citrate de sildanéfil pourrait être bénéfique pour certaines femmes qui connaissent des orgasmes retardés alors qu elles suivent une thérapie aux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). 25 TRAITEMENTS NON HORMONAUX Une activité sexuelle régulière aide à maintenir le flux sanguin génital et à prévenir la sécheresse et l atrophie vaginales. Un lubrifiant peut être utilisé pendant l activité sexuelle pour réduire la dyspareunie. Un hydratant vaginal à base de polycarbophile a fait preuve d effets bénéfiques semblables à ceux de la crème vaginale à l œstrogène au niveau de l hydratation, du flux de sécrétions, de l élasticité et du ph, après 12 semaines de traitement. 10 QUESTIONS DE NATURE NON HORMONALE AFFECTANT LA SEXUALITÉ DURANT LA PÉRIMÉNOPAUSE ET LA MÉNOPAUSE De nombreuses questions, liées aux habitudes de vie et indépendantes des hormones peuvent affecter la santé sexuelle. Il faut considérer la contraception comme une nécessité pour la prévention de la grossesse jusqu à ce que le diagnostic de ménopause ait été posé. Il ne faut pas oublier que les femmes ménopausées prématurément peuvent, parfois, conserver leur fonction ovarienne et leur ovulation spontanée. La femme qui commence des rapports sexuels avec un nouveau partenaire doit recevoir des conseils sur les pratiques sexuelles sans danger. L incontinence durant le coït peut être prévenue par une miction précédant les rapports sexuels ou par l utilisation d un antimuscarinique (p. ex. 4 mg d oxybutynine), une heure avant les rapports sexuels. 26 Il peut y avoir un lien entre la dépression et la perte de désir sexuel. Bien que les antidépresseurs puissent améliorer la libido en réduisant l état dépressif, plusieurs d entre eux ont des effets secondaires affectant la sexualité, notamment la perte de la libido et, dans le cas des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), la dysfonction orgasmique. Les effets secondaires de nature sexuelle sont moins fréquents pour certains antidépresseurs (néfazodone, moclobémide), mais d autres facteurs pourraient être plus importants pour déterminer le choix d un antidépresseur convenable. La dysfonction orgasmique, mais non pas la baisse de la libido, provoquée par les ISRS, peut être améliorée par l emploi de deux à quatre milligrammes de cyproheptadine avant les rapports sexuels. 27 Les médecins devraient être conscients des effets indésirables, de nature sexuelle, provoqués par les médicaments, aussi bien ceux sous ordonnance que ceux en vente libre. 28 * L HTS et les maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10). JOGC 25 SEPTEMBRE 2001

28 L absence d un partenaire sexuellement en santé est la raison la plus fréquente des problèmes sexuels chez les femmes d âge mûr. Certains couples ne sont pas conscients des transformations normales du fonctionnement sexuel liées au vieillissement, notamment, le fait que les hommes plus âgés ont besoin d une stimulation directe du pénis pour obtenir une érection. Comme dans la vie normale de tout couple, les difficultés conjugales durant la ménopause peuvent avoir un effet négatif sur le bien-être sexuel de la femme. ÉVALUATION DES PROBLÈMES SEXUELS DE LA FEMME MÉNOPAUSÉE La profondeur à laquelle le médecin doit pousser ses recherches sur les facteurs présentés au tableau 3 doit être à la mesure des soucis que se fait la femme. Par exemple, si l absence d orgasme n est pas perçue comme un problème par une femme donnée, il ne faut rien faire à ce sujet, si ce n est de s assurer qu il ne s agit pas là d un symptôme d un problème médical sous-jacent. Inversement, quels que soient son âge et sa santé, toute femme mérite que ses problèmes soient évalués et traités d une manière adéquate. TABLEAU 3 COMPOSANTES DE L ÉVALUATION SEXUELLE CHEZ LA FEMME PÉRIMÉNOPAUSÉE OU MÉNOPAUSÉE Libido (désir) Dépression Excitation (lubrification) Problèmes d ordre médical Orgasme ou médicamenteux Bilan hormonal Perception du corps Mode de vie : - prise de poids - fatigue - vieillissement - distractions (travail, Fonctionnement sexuel du enfants, soin de parents partenaire âgés) Motivation (Est-elle intéressée Problèmes de rapports au sexe? Pourquoi? de couple (violence) Pourquoi pas?) Peur d une grossesse RECOURS À UN SEXOTHÉRAPEUTE Dans la majorité des cas, un médecin de famille ou un gynécologue 1 bien informé est en mesure de parler des préoccupations d ordre sexuel de la femme, surtout s il s agit d une patiente de longue date. Il est indiqué de diriger la patiente vers un sexothérapeute si certains problèmes d ordre sexuel ne s améliorent pas, en dépit d une HTS adéquate, s il existe des problèmes de couples sérieux ou des problèmes chroniques, tels que la violence sexuelle ou des problèmes sexuels s étendant sur presque toute la vie de la patiente ou de son couple. Si possible, le couple doit être dirigé vers un spécialiste ensemble. Par leur nature même, les difficultés sexuelles impliquent plus d une personne, quelle que soit la personne initialement responsable du problème. Le fait de diriger le couple, plutôt que l individu, vers un spécialiste évite de donner l impression que c est elle qui a «un problème» et qu elle doit se faire traiter. RECOMMANDATIONS C1. Tous les fournisseurs de soin de santé s occupant des femmes ménopausées doivent être à même de donner des conseils pertinents sur les questions de santé sexuelle liées à la ménopause et de les traiter adéquatement. (III) C2. L atrophie vaginale peut être traitée efficacement par une œstrogénothérapie systémique ou locale. (I) Les hydratants vaginaux constituent des solutions de rechange efficaces. (II-1) C3. Chez la femme dont la libido a diminué et qui a subi une ovariectomie bilatérale, il a été démontré que l addition d androgènes à l œstrogénothérapie est efficace pour améliorer la libido. (I) Une androgénothérapie peut également être administrée à la femme ménopausée suivant une œstrogénothérapie et dont la libido a diminué sans raison connue. (III) C4 Chez la femme présentant des problèmes psychosexuels, l évaluation systématique des concentrations hormonales (particulièrement celles des androgènes sériques) n est pas recommandée (III) C5. Le sildénafil ne semble pas améliorer la réponse sexuelle chez la femme qui prend des œstrogènes.(iii) Cependant, il pourrait le faire chez celle dont la baisse de libido est liée à la prise d inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). (III) RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9) Basson R. Perimenopausal sexuality. J Soc Obstet Gynaecol Can 1997;19(4)(suppl); Winn R, Newton N. Sexuality in aging: a study of 106 cultures.arch Sex Behav 1982;11: Notelovitz M. Estrogen therapy in the management of problems associated with urogenital aging: a simple diagnostic test and the effect of the route of hormone administration. Maturitas 1995;22 (suppl): Zweifel JE, O Brien WH. A meta-analysis of the effect of hormone replacement therapy on depressed mood. Psychoneuroendocrinology 1997;22: Cawood EHH, Bancroft J. Steroid hormones, the menopause, sexuality and well being of women. Psychol Med 1996;26: Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Muhlen D. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone levels in older women: the Rancho Bernardo study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Rhodes JC, Kjerulff KH, Langenberg PW, Guzinski GM. Hysterectomy and sexual functioning. J Am Med Assoc 1999; 282: Lamont JA. Hysterectomy: the removal of a sex organ? Contemporary Ob/Gyn 1997;1:8-9. JOGC 26 SEPTEMBRE 2001

29 9. Avis N, Stellato R, Crawford S, Johannes C, Longcope C. Is there an association between menopause status and sexual functioning? Menopause 2000;7(5): Nachtigall LE. Comparative study: Replens 7 versus local estrogen in menopausal women. Fertil Steril 1994;61(1): Mandel FP, Geola FL, Meldrum DR, et al. Biological effects of various doses of vaginally administered conjugated equine estrogen in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983;57: Nachtigall LE. Clinical trial of the estradiol vaginal ring in the US. Maturitas 1995;22(suppl): Sherwin BB, Gelfand MM, Bender W.Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, cross-over study of sex steroid administration on surgical menopause. Psychosom Med 1985;47: Casson PR, Carson SA.Androgen replacement therapy in women: myths and realities. Int J Fertil 1996;41: Myers LS. Methodological review and meta-analysis of sexuality and menopause research. Neurosci Biobehavioral Rev 1995;19: Sarrel PM, Dobay B,Witta B. Estrogen and estrogen-androgen replacement in post-menopausal women dissatisfied with estrogen only. J Reprod Med 1998;43: Rako S.The Hormone of Desire:The Truth About Sexuality, Menopause and Testosterone. New York: Harmony, Gelfand MM,Wiita B.Androgen and estrogen-androgen hormone replacement therapy: a review of the safety literature Clin Ther 1997;19: Floter A, Caristrom K, von Schoultz B, Nathorst-Boos J.Administration of testosterone undecanoate in postmenopausal women: effects on androgens, estradiol and gonadotrophins. Menopause 2000;7: Urman B, Pride SM,Yuen BH. Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy. Obstet Gynecol 1991;77: Moore RA. Livial:A review of clinical studies Br J Obs Gyn 1999;106(S19): Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, et al.transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343: Buckler HM, Robertson WR,Wu FC.Which androgen replacement therapy for women? J Clin Endocrinol Metab 1998;83(11): Basson R, McInnes R, Smith MD, Hodgson G, Spain T, Koppiker N. Efficacy and safety of sildenafil in estrogenized women with sexual dysfunction associated with female sexual arousal disorder. Obstet Gynecol 2000 April; 95 Suppl (4):S Shen WW, Urosevich Z, Clayton DO. Br Med J Reprod Med 1999; 44: Cardozo L. Sex and the bladder. Br Med J 1988;296: Maxmen JS,Ward N. Psychotropic Drugs: Fast Facts. 2nd edition. New York:WW Norton, 1995:p Crenshaw T, Goldberg J. Sexual Pharmacology. NewYork:WW Norton, 1996: JOGC 27 SEPTEMBRE 2001

30 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES Michele A.Turek, MD, FRCPC, 1 Christine Derzko, MD, FRCSC 2 1 Ottawa (Ont.) 2 Toronto (Ont.) INTRODUCTION La maladie cardiovasculaire (MCV) est la principale cause de morbidité et de mortalité chez les femmes ménopausées (Figure 1). La moitié des femmes ménopausées se voient atteintes d une coronaropathie (CP) et un tiers d entre elles en meurent. La plupart des femmes ont au moins un facteur de risque de CP. 1 Le risque de MCV augmente avec l âge et il s élève de façon marquée après la ménopause. La ménopause précoce ajoute à ce risque. Ces constatations ont soulevé la possibilité que l hormonothérapie substitutive (HTS) puisse réduire le risque de MCV chez les femmes ménopausées. L œstrogène exerce une action à la fois rapide et à long terme sur le système cardiovasculaire. 2 L action rapide est non génomique et elle cause la vasodilatation. L action à long terme est génomique, elle se fait par l intermédiaire des récepteurs des œstrogènes et elle affecte la réponse aux lésions vasculaires et l athérosclérose. Alors que certains effets de l œstrogène peuvent être bénéfiques (effets sur les lipoprotéines, la fibrinolyse, les antioxydants, la fonction endothéliale), d autres sont considérés indésirables (pro-inflammatoires, prothrombiques). EFFETS DE L ŒSTROGÈNE ET DES PROGESTATIFS MÉTABOLISME DES LIPOPROTÉINES Chez les femmes, des taux élevés de cholestérol sérique total et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) représentent des facteurs de risque coronaire importants. De faibles concentrations du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) constituent un facteur de risque indépendant important. 3 L effet de triglycérides sériques élevés n est pas aussi clair puisqu il est aussi lié à d autres facteurs de risque, comme le diabète et l obésité. 4 Des changements aux autres fractions lipidiques comme, par exemple, une augmentation des niveaux de lipoprotéines(a) [Lp(a)], sont aussi liés au risque de CP chez les femmes. L œstrogène entraîne une basse des taux de Lp(a), quelle que soit la voie d administration. En partie, les effets bénéfiques de l HTS sur le risque de MCV sont attribuables aux effets de ces lipoprotéines plasmatiques (Tableau 1). L effet lipidique précis dépend du type d hormones administrées et de la voie d administration. Par exemple, le fait d ajouter de l acétate de médroxyprogestérone (MPA) atténue les effets bénéfiques de l œstrogène sur l HDL, alors que l addition de progestérone micronisée ne le fait pas. 5 L œstrogénothérapie orale a un effet plus favorable sur l HDL et le LDL que la thérapie transdermique, alors que l œstrogène transdermique a un effet plus favorable sur les taux de triglycérides sériques (Tableau 1) 6-8 Ces effets pourraient ne pas être cliniquement pertinents, sauf chez les femmes atteintes d hypertriglycéridémie ou ayant de faibles taux d HDL. 6 EFFETS ENDOTHÉLIAUX DE L ŒSTROGÈNE La fonction endothéliale est atteinte chez les femmes ménopausées. 9 L administration de l œstrogène produit une régulation positive des récepteurs d œstrogène sur la paroi des vaisseaux. 2 À court terme, l administration d œstrogène améliore la vasodilatation liée à l endothélium par l intermédiaire du flux sanguin chez les femmes en santé et son médiateur en est surtout le monoxyde d azote (NO). 10 L exposition de l endothélium artériel à l œstrogène semble provoquer un effet antioxydant médié par les récepteurs œstrogéniques, ce qui stimule l activité biologique du NO. On ne connaît pas bien l effet de l ajout d un progestatif à l œstrogénothérapie substitutive (ETS) sur la réactivité vasculaire. De plus, peu d études ont examiné, au moyen de tests normalisés de la vasodilatation, les effets à long terme de l œstrogène chez les femmes atteintes d une athérosclérose établie. 2 EFFETS ANTITHROMBIQUES ET PRO-INFLAMMATOIRES La protéine C-réactive (PCR), une protéine réactive de la phase aiguë et un marqueur d inflammation, est annonciatrice d accidents coronaires chez la femme ménopausée. 11 L HTS fait augmenter les concentrations de PCR en circulation. 12 Les marqueurs de la thrombose sont aussi affectés de manière indésirable par les HTS utilisées à l heure actuelle (Tableau 2). Cependant, les concentrations d homocystéine sérique (un marqueur du risque cardiovasculaire) sont plus basses chez les utilisatrices d une HTS. 13 Les effets de doses plus faibles d œstrogène oral et d œstrogène transdermique sur les marqueurs inflammatoires et procoagulants font, en ce moment, l objet de recherches. JOGC 28 OCTOBRE 2001

31 FIGURE 1 Pourcentage de décés attribuables aux maladies cardiovasculaires, selon l'âge et le sexe. Canada, TABLEAU 2 EFFETS DE L ŒSTROGÈNE ORAL SUR LES FACTEURS DE RISQUE DE MCV 2,12 Pourcentage Femme Hommes Effets bénéfiques Lipoprotéines C-HDL C-LDL Lp(a) Effets préjudiciables Pro-inflammatoires Protéine C-réactive Pro-coagulant Antigène du facteur VII peptide d activation de la prothrombine F1 + F2 Activité antithrombine-iii 10 Fibrinolysise PAI Catégorie d'âge Source: Statistique Canada, 1999 Antioxidant Fonction endothéliale ATHÉROGENÈSE Théoriquement, l œstrogénothérapie est anti-athérogène et les résultats d études antérieures sur l ETS ont démontré des avantages pour les animaux et pour les humains. 14,15 Toutefois, un essai récent contrôlé contre placebo (ERA), qui a comparé les effets de thérapies aux œstrogènes conjugués équins (ECÉ) oraux à une thérapie combinant les ECÉ et le MPA chez des femmes ménopausées atteintes d une CP établie, n a constaté aucun effet de l un ou de l autre traitement sur la progression de la coronaropathie, telle que mesurée par angiographie, sur une période de trois ans. 16,17 Les données de multiples essais sur la réduction des lipides révèlent que le lieu de la lésion, tel que décelé par angiographie, n est pas un point d aboutissement valable pour l évaluation de l évolution d une cardiopathie. 17 Ainsi, de tels essais angiographiques utilisant l HTS sont d une validité et d une généralisabilité limitées. EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS D ŒSTROGÈNES (MSRE) Chez les femmes ménopausées en santé, le chlorhydrate de raloxifène (Tableau 1) et le citrate de tamoxifène réduisent les taux de LDL plasmatique. Toutefois, le raloxifène ne fait pas augmenter les taux d HDL total, mais, tout comme l HTS, il abaisse les taux de Lp(a) et d homocystéine. 18,19 Une vaste étude sur la prévention cardiovasculaire secondaire au moyen du raloxifène (RUTH : Raloxifene Use for The Heart) est actuellement en cours. Contrairement à l HTS, le raloxifène ne produit pas une augmentation importante des taux de PCR. 13 Une administration prolongée de tamoxifène semble être liée à une baisse soutenue des taux de fibrinogène circulant. 20 Une méta-analyse des essais portant sur le tamoxifène d appoint, chez des femmes atteintes d un cancer du sein à un stade précoce, n a pas conclu à une réduction statistiquement significative de la mortalité liée à une MCV. 21,22 TABLEAU 1 EFFETS DE L ŒSTROGÈNE ET DES MSRE SUR LES LIPOPROTÉINES PLASMATIQUES Œstrogène Œstrogène MSRE 18 oral 5,6 transdermique 7 Triglycérides % 6-18 % changement minimal C-LDL 8-15 % 5-8 % 12 % C-HDL 7-15 % changement changement minimal minimal Lp(a) % % 7-8 % ÉTUDES D OBSERVATION Les études d observation sur la prévention primaire des MCV ont régulièrement démontré que les femmes ménopausées qui utilisent de l œstrogène, avec ou sans progestatif, ont un taux plus bas d accidents coronaires que celles qui ne le font pas. Les résultats de la Nurses Health Study (NHS) indiquent que, pendant qu elles suivent une HTS, les femmes ont un risque 40 pour cent plus bas de MCV que celles qui n ont jamais suivi un traitement hormonal Une mise à jour de cette étude de cohortes, portant précisément sur la dose d œstrogène et la durée de l utilisation des hormones, vient d être publiée. 26 Elle a constaté qu une prise quotidienne de 0,3 mg d œstrogène conjugué (EC) oral était liée à une réduction du risque de MCV semblable à celle observée chez les femmes qui prenaient quotidiennement 0,625 mg d EC (RR : 0,58 c. 0,54, respectivement). Cependant, elle a aussi constaté une augmentation du risque d AVC lorsque la dose était de 0,625 mg d EC ou plus (RR : 1,35). La durée de JOGC 29 OCTOBRE 2001

32 la prise d hormones avait peu d effet sur les avantages globaux bien que les auteurs aient reconnu la difficulté de surveiller les effets précoces après le début d une HTS. ESSAIS RANDOMISÉS ET CONTRÔLÉS L étude HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), un essai sur la prévention secondaire au moyen d'oestrogène et de progestatif combinés continus (ECÉ et MPA), n'a démontré aucun réduction globale des accidents cardiovasculaires sur une période de quatre ans de traitement. 27 Elle a constaté un risque accru (RR : 1,57) d un second accident cardiovasculaire durant la première année du traitement, suivi d une réduction non statistiquement significative du risque au cours des deux dernières années (RR : 0,67). La tendance à la baisse du risque était statistiquement significative (p < 0,009). L augmentation du risque, au cours de la première année, comprenait l arrêt cardiaque mortel, l'infarctus du myocarde non mortel et un risque trois fois plus élevé de thromboembolie veineuse. Le risque le plus élevé d'accidents cardiaques se trouvait chez les femmes ayant de faibles taux de Lp(a) et les avantages les plus considérables étaient observés chez celles qui avaient les taux de Lp(a) les plus élevés. 28 Récemment, bien qu il ne s agisse pas d'un essai randomisé, la NHS (Nurse s Health Study) a présenté les résultats d une étude prospective de cohortes sur la prévention secondaire qui confirment ceux de HERS. 29 Dans un sous-groupe composé de femmes atteintes d une coronaropathie, on a constaté une augmentation du nombre d AVC (RR : 1,25 [IC, 0, ]) chez celles utilisant une hormone depuis peu de temps (défini comme une utilisation courante depuis moins d'un an). Toutefois, il y a eu une réduction statistiquement significative du risque (RR : 0,38 [IC,0,22-0,66]) chez celles qui suivaient une hormonothérapie depuis longtemps (défini comme une utilisation courante depuis plus de deux ans). Comme l oestrogène a déjà fait preuve d'effets bénéfiques sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire et comme les études d observation révèlent un lien entre l oestrogénothérapie et la protection cardiaque, les raisons d'une absence apparente d avantages, constatée lors des essais randomisés sur l HTS ne sont pas claires. Parmi les théories proposées, on compte une expression réduite des récepteurs des oestrogènes dans les artères athéroscléreuses ou la création d un milieu favorisant les effets pro-inflammatoires et pro-coagulants de l oestrogène. De plus, les essais sur la prévention secondaires comprenaient des femmes relativement âgées qui n'avaient commencé à suivre une HTS que plusieurs années après leur ménopause. Il est possible que la durée de HERS n'ait pas été suffisante pour démontrer l effet cardioprotecteur observé dans les études d observation de cohortes comportant une HTS à long terme. Une prolongation du suivi des participantes de HERS est en cours et devrait fournir davantage de renseignements à cet égard. Jusqu ici, aucun résultat d essais randomisés et contrôlés sur l HTS et la prévention primaire de la maladie cardiovasculaire n a été publié. L étude WHI (Women s Health Initiative) 30 sur la prévention primaire s étend sur une période de neuf ans et comprend environ femmes ménopausées, réparties de manière aléatoire, entre un traitement au placebo, à l ECÉ seul (pour celles qui n ont plus leur utérus) ou à l ECÉ avec MPA (chez celles qui ont un utérus intact, tout comme dans l'étude HERS). Malgré le fait que les résultats de cette étude ne seront pas complets avant l an 2005, le Conseil de surveillance de la sécurité des données de l étude a produit un communiqué de presse, au début de l an 2000, indiquant que, au cours des deux premières années de l essai, il y avait eu une légère augmentation des taux d'infarctus du myocarde, d AVC et de thromboembolies veineuses chez les femmes prenant les hormones. 31 Ces incidents (qui se sont produit chez moins de 1 % des femmes recevant un traitement actif) n ont pas été considérés assez nombreux pour justifier l'interruption de l étude et cet important essai continue. Un autre essai sur la prévention primaire, l étude WIS- DOM (Women s International Study of Long Duration of Estrogen after Menopause) est aussi en cours. INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS CLINIQUES POUR L HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE PRÉVENTION PRIMAIRE DE LA MALADIE CARDIAQUE ISCHÉMIQUE (CORONAIRE) Les stratégies de prévention primaire visent à prévenir les cardiopathies ischémiques, notamment l infarctus du myocarde, l angine ou les traces angiographiques de maladie coronaire, chez les femmes en santé qui n ont pas encore de signes de la maladie. Des essais randomisés et contrôlés sont en cours et seront terminés d ici cinq ans. Étant donné les résultats présentés ci-dessus, il est recommandé de faire preuve de prudence dans l utilisation de l HTS comme la seule méthode de prévention primaire. L opinion des experts, exprimée ici, s applique à toutes les préparations d HTS. La thérapie de première ligne devrait être orientée vers les modifications du mode de vie, la prise d AAS chez les femmes à haut risque et l utilisation d agents antihypertensifs et hypolipidémiants 32 puisqu il a été démontré que chacune de ces approches réduisait le risque cardiovasculaire et améliorait les issues. PRÉVENTION SECONDAIRE DE LA MALADIE CARDIAQUE ISCHÉMIQUE (CORONAIRE) Les stratégies de prévention secondaire visent à réduire le risque de nouveaux incidents chez les femmes ayant déjà manifesté la présence d une coronaropathie (antécédents d infarctus du myocarde, d angine avec troubles constatés ou de pontage aortocoronarien ou d angioplastie coronaire percutanée). Étant donné que les essais randomisés déjà complétés n ont pas apporté de preuves que le fait de commencer une HTS ne fournit pas une protection efficace pour la prévention secondaire JOGC 30 OCTOBRE 2001

33 TABLEAU 3 FACTEURS DE RISQUE CLINIQUE DE TEV 1. Des antécédents personnels de TVP ou d embolie pulmonaire. 2. Des membres au premier degré de la famille ayant des antécédents de TVP ou d embolie pulmonaire 3. Des issues obstétricales indésirables chez la patiente ou dans sa famille : prééclampsie grave, pertes multiples du fœtus, accouchement inexpliqué d un mort-né, retard inexpliqué de croissance intra-utérine, décollement placentaire prématuré inexpliqué. 4. Une thrombophilie connue 5. D autres facteurs de risque, notamment l immobilité ( > 48 à 72 heures passées continuellement au lit au cours du dernier mois), une intervention chirurgicale importante ou un traumatisme dans le mois précédent, une TEV antérieure, un cancer (sous traitement, traité dans les six mois précédents ou soins palliatifs) 6. Facteurs de risque tels que définis par HERS (voir le texte) des MCV, il ne faut pas en commencer une dans le seul but de réduire le risque de nouveaux accidents cardiovasculaires. Toutefois, une femme déjà atteinte d une maladie cardiaque et suivant déjà une HTS peut continuer de le faire si l HTS a été commencée plus d un an auparavant et si elle n a pas eu d infarctus du myocarde au cours de la dernière année. Toute décision sur le commencement ou la continuation d une HTS doit être prise sur une base individuelle et doit tenir compte de la situation de chaque patiente vis-à-vis du risque coronaire et non coronaire par rapport à l HTS. Il se pourrait que des analyses plus approfondies des résultats de HERS puissent identifier des sous-groupes de femmes ayant une CP pour qui l HTS ne fait pas augmenter le risque au cours de la première année de thérapie. Cependant, à l heure actuelle, on recommande les thérapies qui ont fait leurs preuves, comme l AAS, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l enzyme de conversion et les hypolipidémiants. 33 TABLEAU 4 EXAMENS POUR LES PATIENTES AYANT DES ANTÉCÉDENTS DE TVP IDIOPATHIQUE 1. PTT, INR 2. Protéine C 3. Protéine S 4. Antithrombine III 5. Résistance activée par la protéine C (Facteur V Leiden) 6. Anticoagulant lupique 7. Anticorps de l anticardiolipide 8. Défaut génétique de la prothrombine 9. Homocystéine ANTÉCÉDENTS DE THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE Les femmes ménopausées ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) doivent être averties du risque d accidents thromboemboliques veineux (TEV), notamment l embolie pulmonaire, lié à l HTS En plus d antécédents personnels de TVP ou d embolie pulmonaire, d autres facteurs de risque doivent être examinés avant le début d une HTS (Tableau 3). Le tableau 4 présente les aspects devant être examinés lorsqu une patiente a des antécédents de TEV idiopathique. Les résultats de HERS ont indiqué que, chez les femmes ménopausées ayant une CP reconnue, l utilisation de l HTS TABLEAU 5 VALEURS CIBLES DES LIPIDES SELON LE NIVEAU DE RISQUE 39 Niveau de risque Cholestérol LDL Rapport cholestérol total/ Triglycérides (définition) (mmol/l) cholestérol HDL (mmol/l) Trés élevé * (risque de CP sur 10 ans > 30 %, < 2,5 < 4 < 2,0 ou antécédents de maladie cadiovasculaire ou de diabète) Élevé * (risque sur 10 ans de 20 %-30 %) < 3,0 < 5 < 2,0 Modéré (risque sur 10 ans de 10 %-20 %) < 4,0 < 6 < 2,0 Faible *** (risque sur 10 ans < 10 %) < 5,0 < 7 < 3,0 * Commencer simultanément la médication et les changements du mode de vie si les valeurs sont au-dessus des valeurs cibles. ** Commencer la médication si les valeurs cibles ne sont pas atteintes après 3 mois de changements du mode de vie. *** Commencer la médication si les valeurs cibles ne sont pas atteintes après 6 mois de changements du mode de vie. Tiré du document Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia. Rapport du Working Group on Hypercholesterolemia and other Dyslipedemias. Can Med Assoc J 2000;162: Avec la permission de l'éditeur. JOGC 31 OCTOBRE 2001

34 entraînait un risque trois fois plus élevé de thrombose veineuse (quatre incidents pour 1000 femmes-années). 37 Dans HERS, la plupart de ces incidents se sont produits chez des femmes ayant un risque de TEV à cause d un cancer, d une fracture d un membre inférieur et d une immobilité prolongée. De telles femmes doivent être averties que l HTS est accompagnée d un léger risque supplémentaire de TEV, bien que le taux global de décès soit bas. De plus, on a aussi constaté que l admission à l hôpital pour un traitement médical ou chirurgical dans les 90 jours faisait aussi augmenter le risque de TEV. 9 L HTS doit donc être évitée pendant ce temps. 1 Des données biochimiques indiquent que l œstrogénothérapie transdermique, chez les femmes ayant des antécédents de TVP, pourrait comporter un risque moindre de thrombose que la thérapie orale, mais les données cliniques ne sont pas encore publiées. Quelques études ont rapporté une risque trois à cinq fois plus élevé de TEV lorsqu on emploie le tamoxifène et un risque trois fois plus élevé s il s agit d une thérapie au raloxifène. 13,21,22 AVC ANTÉRIEUR La femme qui a subi un AVC ou une attaque ischémique transitoire (AIT) pourrait par la suite se trouver immobilisée, ce qui fait augmenter son risque de TEV. 37 Dans ce cas, il faut éviter l HTS. Un traitement adéquat aux anticoagulants peut réduire le risque de TEV. Jusqu ici, il n existe pas de preuves quant à l effet de l HTS ou de l œstrogène sur le risque de récurrence d un AVC chez les femme ménopausées ayant une maladie cérébrovasculaire. Dans la cohorte de HERS, l utilisation de l HTS n a pas eu d effet sur le risque d AVC ou d AIT chez les femmes atteintes d une MCV avérée. 38 Contrairement à l effet sur les accidents coronaires, on n a constaté aucune augmentation précoce du risque d AVC. Une fois que la patiente redevient mobile, à la suite d un AVC ou d une AIT, l HTS peut être continuée, si cela est indiqué. Les essais randomisés en cours, qui visent précisément la prévention des AVC, pourront nous apporter plus d information à ce sujet. HTS ET DYSLIPIDÉMIE L HTS n est pas recommandée comme thérapie de choix contre la dyslipidémie bien que le choix de l HTS, prescrite pour des indications de nature non vasculaire, pourrait être influencé par le bilan lipidique. Le test de dépistage lipidique devrait être répété chaque trois à six mois après le commencement d une HTS, surtout si la concentration initiale de triglycérides sériques était de 2,5 mmol/l ou plus. La femme asymptomatique (à faible risque) devrait subir un test lipidique complet (cholestérol sérique total, HDL, LDL, triglycérides) tous les cinq ans après l âge de 50 ans ou au moment de la ménopause, selon celui des deux qui se présente le premier. Un dépistage systématique devrait avoir lieu dès qu une femme présente des signes cliniques de CP, de maladie vasculaire périphérique, d athérosclérose carotidienne, d AVC, de diabète sucré, de stigmates de dyslipidémie ou plus d un facteur de risque de CP. Les concentrations lipidiques cibles sont déterminées selon le niveau de risque de la patiente. La plupart des femmes atteintes de CP clinique ou de diabète (classés comme «très haut risque») doivent être traitées aux hypolipidémiants. Pour les directives sur les lipides publiées récemment, voir le tableau HYPERTENSION De vastes essais contrôlés, notamment l essai PEPI, n ont constaté aucun changement important de la tension artérielle en rapport avec une HTS orale. 5 Une étude comparant l HTS transdermique à l HTS orale n a constaté aucun changement de tension artérielle chez les femmes traitées, sur une période de deux ans, alors que celles qui avaient pris un placebo ont connu une hausse. 40 Dans la NHS, les femmes faisant de l hypertension, qui ont utilisé une HTS, ont connu un risque réduit de CP. Ainsi donc, la présence de l hypertension n est pas une contreindication à l HTS et elle pourrait, en fait, avoir un effet favorable sur la tension artérielle, en raison de changements avantageux de l activité de la thromboxane et de la prostacycline. RECOMMANDATIONS D1. Il ne faut pas commencer une hormonothérapie substitutive (aux œstrogènes conjugués équins [ECÉ] combinés et continus ou à l acétate de médroxyprogestérone [MPA]) (I) ou d autres schémas posologiques (III) chez une femme présentant une cardiopathie ischémique avérée, dans le seul but de prévenir de nouveaux accidents cardiovasculaires. D2. Une femme ayant une cardiopathie ischémique avérée, qui suit déjà une HTS depuis plus d un an, peut la poursuivre (ECÉ oral, continu et combiné et MPA [I] ; autres schémas posologiques. [III]) D3. En attendant les résultats de vastes essais randomisés en cours, on doit faire preuve de prudence lorsque l HTS est prescrite à une femme ménopausée en santé (ne présentant pas de cardiopathie ischémique avérée) dans le seul but de prévenir des accidents cardiovasculaires. Les décisions de traitement devraient tenir compte des risques et des avantages qui ne sont pas d ordre cardiovasculaire. (III) D4. Toutes les femmes devraient être informées des effets bénéfiques des changements des habitudes de vie sur la réduction du risque de futurs accidents cardiovasculaires. Les changements indiqués comprennent une alimentation saine pour le cœur, l abandon de la cigarette, l exercice physique modéré quotidien et le maintien d un poids corporel adéquat. (II) JOGC 32 OCTOBRE 2001

35 D5. Le cas échéant, les femmes devraient suivre des traitements sur lesquels il existe de bonnes connaissances scientifiques, tels que les antihypertenseurs et les hypolipidémiants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l agrégation plaquettaire et les inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA). (I) CONCLUSION Contrairement aux résultats obtenus par des études d observation à long terme antérieures, les données d ERC publiées ne fournissent pas des preuves claires que l ECÉ (0,625 mg par jour, avec ou sans MPA) réduit le nombre d accidents cardiovasculaires chez les femmes atteintes d une coronaropathie connue ou qu il ralentit la progression de l athérosclérose telle que décelée par l angiographie. Les raisons expliquant ces résultats demeurent incertaines, nonobstant des différences de méthodologie ou entre les populations étudiées. À partir des données connues, l HTS, sous quelque forme que ce soit, n est pas recommandée comme méthode unique de prévention d AVC ou de CP. D autres méthodes de réduction du risque ayant fait leurs preuves doivent être proposées, notamment, le choix d un mode de vie favorable à la santé cardiaque (par exemple, une activité physique allant de modérée à vigoureuse, l absence de tabac, le maintien d un indice de masse corporelle normal et de bonnes habitudes alimentaires) et des modifications apportées aux facteurs de risque cardiovasculaire. 32 Un traitement fondé sur les preuves scientifiques, comme une thérapie hypolipidémiante, une thérapie à l acide acétylsalicylique (AAS), l emploi de bêtabloquants ou d inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA), doit être envisagé, puisqu il existe des preuves fiables que de tels traitements sont efficaces. 33 RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): Heart and Stroke Foundation of Canada.The Changing Face of Heart Disease and Stroke in Canada Prepared in collaboration with Laboratory Centre for Disease Control, Health Canada; Statistics Canada; Canadian Institute for Health Information; Canadian Cardiovascular Society; Canadian Stroke Society; Heart and Stroke Foundation of Canada. 2. Mendelsohn ME, Karas RH.The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340: Castelli WP, Garrison RJ,Wilson PWF,Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the Framingham study. J Am Med Assoc 1986;256: Criqui MH, Heiss G, Cohn R, Cowan LD, Suchindran CM, Bangdiwala S, et al. Plasma triglyceride level and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1993;328: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1995;273: Walsh BW, Schiff I, Rosner B, Greenberg L, Ravnikar V, Sacks FM. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 1991;325: Sacks F, McPherson R,Walsh BW. Effects of estrogen replacement therapy on plasma concentrations of lipoprotein(a) and cholesterol ester transfer protein.arch Intern Med 1994;154: Crook D, Cust MP, Ganger KF,Worthington M, Hillard TC, Stevenson JC, et al. Comparison of transdermal and oral estrogen-progestin replacement therapy: effects on serum lipids and lipoproteins.am J Obstet Gynecol 1992;166: Taddei S,Virdis A, Ghiadoni L, Mattei P, Sudano I, Bernini G, et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women. Hypertension 1996;28: Gerhard M,Walsh BW,Tawakol A, Haley EA, Creager SJ, Seely EW, et al. Estradiol therapy combined with progesterone and endotheliumdependent vasodilatation in postmenopausal women. Circulation 1998;98: Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH.A prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98: Cushman M, Legault C, Barrett-Connor E, Stefanick ML, Kessler C, Judd HL, et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins.the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation 1999;100: Walsh BW, Paul S,Wild RA, Dean RA,Tracy RP, Cox DA, et al.the effects of HRT and raloxifene on C-reactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Westendorp IC,Veld BA, Bots ML, et al. Hormone replacement therapy and intima-media thickness of common carotid artery: the Rotterdam study. Stroke 1999;12: Dubuisson JT,Wagenknecht LE, D Agostina RB, et al.association of hormone replacement therapy and carotid wall thickness in women with and without diabetes. Diabetes Care 1998;11: Herrington DM, Resboussin DM, Brosnihan KB, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343: Nabel EG. Coronary heart disease in women: an ounce of prevention. N Engl J Med 2000;343: Walsh BW, Kuller LH,Wild RA, Paul S, Farmer M, Lawrence JB, et al. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998;279: Conrad JC, Bjarnason NH, Cohen FJ, Shah A, Lindsay R, Mitlak BH, et al. Long-term effects of raloxiphene on bone mineral density, bone turnover, and serum lipid levels in early postmenopausal women.arch Intern Med 2000;160: Love RR,Wiebe DA, Feyzi JM, Newcomb PA, Chappell RJ. Effects of tamoxifen on cardiovascular risk factors in postmenopausal women after 5 years of treatment. J Natl Cancer Inst 1994;86: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351: Reis SE, Constantino JP,Wickerham DL,Tan-Chiu E,Wang J, Kavana M. Cardiovascular effects of tamoxifen in women with and without heart disease: breast cancer prevention trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Cancer Prevention Trial Investigators. J Natl Cancer Inst 2001;93: Stampfer MJ,Willett WC, Colditz GA, Rosner B, Speizer FE, Hennekens GH.A prospective study of postmenopausal estrogen therapy and coronary heart disease. N Engl J Med 1985;313: Stampfer MJ, Colditz GA,Willett WC, Manson JE, Rosner B, Speizer FE, et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten year follow-up from the Nurses Health Study. N Engl J Med 1991;325: Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA,Willett WC, Rosner B, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335: Grodstein F, Manson JE, Colditz GA,Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ.A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease.ann Inter Med 2000;133: JOGC 33 OCTOBRE 2001

36 27. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg K, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E for the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998;280: Shlipak MG, Simon JA,Vittinghoff E, Lin F, Barrett-Connor E, Knopp RH, et al. Estrogen and progestin, lipoprotein(a), and the risk of recurrent coronary heart disease events after menopause. J Am Med Assoc 2000;283: Grodstein F, Manson JE, Stamfer MJ. Post menopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the Nurses Health Study: a prospective, observational study.ann Intrn Med 2001;135: The Women s Health Initiative Study Group. Design of the Women s Health Initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials 1998;19: Lenfant C. Statement from Claude Lenfant, MD, Director, National Heart, Lung, and Blood Institute, on preliminary trends in the Women s Health Initiative. National Heart, Lung, and Blood Institute Communications Office. 3 April, Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB,Willett WC. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000;343: Mosca L, Grundy SM, Judelson D, King K, Limacher M, Oparil S, et al. Guide to preventive cardiology for women. Circulation 1999;99: Daly E,Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous thrombo-embolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348: Jick H, Derby LE, Myers MW,Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admission for idiopathic venous thrombo-embolism among users of postmenopausal estrogens. Lancet 1996;348: Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996;348: Grady D,Wenger NK, Herrington D, Khan S, Furberg C, Hunninghake D, et al for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Research Group. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease.ann Intern Med 2000;132: Simon JA, Hsia J, Cauley JA, Richards C, Harris F, Fong J, et al., for the HERS Research Group. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke. Circulation 2001;103: Fodor JG, Frohlich JJ, Genest Jr JJG, McPherson PR, for the Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia. Can Med Assoc J 2000;162: Khaw KT.Women, hormones and blood pressure. Can J Cardiol 1996;12:9D-12D. JOGC 34 OCTOBRE 2001

37 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE OSTÉOPOROSE Chui Kin Yuen, MD, FRCSC, 1 David Kendler, MD, FRCPC, 2 Aliya Khan, MD, FRCSC, 3 Jacques Brown, MD, FRCPC, 4 Michel Fortier, MD, FRCSC 4 1 Winnipeg (Man.) 2 Vancouver (C.-B.) 3 Oakville (Ont.) 4 Québec (Qué.) INTRODUCTION L ostéoporose est une maladie du squelette caractérisée par une faible densité osseuse et une détérioration microarchitecturale du tissu osseux, causant une plus grande fragilité des os et une prédisposition aux fractures. 1 La perte de densité minérale osseuse n est souvent décelée qu à la suite d une fracture. La ménopause et le vieillissement sont responsables d environ 80 pour cent des cas d ostéoporose. 2 La raréfaction osseuse attribuable à des causes identifiables, comme les maladies, les effets des médicaments et l immobilité, s appelle ostéoporose secondaire. ÉPIDÉMIOLOGIE, RISQUE DE FRACTURE Plus de 70 pour cent de toutes les fractures chez les personnes âgées de 45 ans ou plus sont dues à l ostéoporose. 3 On estime que quelque deux millions de Canadiennes en sont atteintes. 3 Le vieillissement de la population canadienne entraînera une augmentation rapide de ces chiffres. Avec une incidence de fractures trois fois plus élevée que les hommes, les femmes sont tout particulièrement exposées au risque de fractures ostéoporotiques. 4 Pour une femme moyenne de 50 ans, les chances de subir une fracture due à l ostéoporose, pendant les années qu il lui reste à vivre, sont de 17,5 pour cent à la hanche, de 15,6 pour cent aux vertèbres, de 16 pour cent à l avant-bras distal et de presque 40 pour cent pour l ensemble du squelette. 4 Les fractures vertébrales latentes sont fréquentes chez les femmes âgées et elles annoncent un risque de fractures vertébrales à venir trois à cinq fois plus élevé et un risque accru de fracture de la hanche. 5 Une fracture vertébrale incidente chez une patiente atteinte d ostéoporose lui donne un risque de 20 pour cent d avoir une fracture vertébrale dans l année suivante. 6 RÉPERCUSSIONS SOCIALES ET MÉDICALES DES FRACTURES Les conséquences médicales et sociales de ces fractures font de l ostéoporose un problème de santé publique majeur. Environ 20 pour cent des femmes et 40 pour cent des hommes, subissant une fracture de la hanche, meurent dans l année suivante. 7 On a estimé que 50 pour cent des femmes qui subissent une fracture de la hanche perdent leur autonomie fonctionnelle dans leurs activités quotidiennes et que 19 pour cent d entre elles doivent résider dans un établissement de soins prolongés à la suite de leur fracture. 7 La fracture vertébrale semble entraîner un taux semblable de mortalité sur cinq ans Seulement environ un tiers de toutes les fractures vertébrales sont diagnostiquées cliniquement. 11 En plus des coûts des soins de santé qu elles entraînent, les fractures vertébrales provoquent des douleurs au dos, une diminution de la hauteur de la taille, la dépression et une dévalorisation personnelle. 12 Les fractures du poignet et autres entraînent une morbidité considérable, mais celle-ci n est généralement pas prise en ligne de compte dans l estimation des coûts de l ostéoporose. Le coût total de l ostéoporose est difficile à évaluer et on se voit obligé de faire un certain nombre de suppositions. On estime cependant qu au Canada, le coût total des soins aigus liés à l ostéoporose (hospitalisation, soins externes et médicaments) s élevait à près de 1,3 milliard de dollars en Étant donné le vieillissement de la population, il est certain que les cas de fractures ostéoporotiques vont augmenter, aussi bien chez les hommes que chez les femmes. De plus, il est probable que l explosion de la population dans les pays en développement changera la démographie de l ostéoporose. L incidence de fractures de la hanche, par exemple, (et vraisemblablement des autres fractures ostéoporotiques), devrait quadrupler à l échelle mondiale au cours des 50 prochaines années et les coûts qui en résulteront mettront les systèmes de soins de santé en péril dans beaucoup de pays. 13 PRÉVENTION DE L OSTÉOPOROSE En raison de la prévalence élevée de l ostéoporose, nous sommes obligés d adopter une approche économiquement responsable à la prévention de l ostéoporose. Au sein de la population, des stratégies de prévention primaire de l ostéoporose sont essentielles, notamment les interventions visant à maximiser le pic de la masse osseuse et à en prévenir le déclin, chez les enfants et les jeunes adultes, jusqu à la ménopause. 35 JOGC OCTOBRE 2001

38 TABLEAU 1 FACTEURS DE RISQUE D OSTÉOPOROSE Modifiables Non modifiables Tabagisme Faible poids corporel (< 57,8 kg) Carence œstrogénique attribuable à : - Une ménopause précoce (< 45 ans) - Une ovariectomie bilatérale - Une aménorrhée préménopausique prolongée Faible apport en calcium Glucocorticoïdes (prednisone > 7,5 mg / j pendant > 3 mois ou hypercortisolisme endogène) Consommation excessive d alcool Consommation excessive de café Troubles de la vue Chutes fréquentes Manque d activité physique Mauvaise santé / fragilité Antécédents de fracture après l âge de 40 ans Âge avancé Antécédents de fracture de la hanche, du poignet ou vertébrale chez un parent au premier degré Femme blanche ou asiatique Le fait d être une femme Démence accompagnée d un risque accru de chutes Mauvaise santé générale TABLEAU 2 INDICATIONS POUR UNE DENSITOMÉTRIE OSSEUSE, SELON LA SOCIÉTÉ DE L OSTÉOPOROSE DU CANADA (1999) 40 En présence de l un des facteurs de risque suivants : 1. Antécédents personnels de fracture ostéoporotique non traumatique après 40 ans : poignet, épaule, vertèbres, hanche. 2. Antécédents d ostéoporose chez un parent au premier degré. 3. Petite stature : IMC < 20/kg/m 2 ou poids < 57,8 kg. 4. Ménopause précoce (< 45 ans) ou hypogonadisme chronique avant la ménopause. 5. Thérapie aux glucocorticoïdes ( 7,5 mg de prednisone par jour ou équivalent, pendant plus de 3 mois, ou présence du syndrome de Cushing). 6. Hyperparathyroïdisme primaire. 7. Utilisation prolongée d anticonvulsivants, sans supplément de vitamine D (> 10 ans). 8. Malabsorption ou malnutrition chroniques (> 5 ans). 9. Chimiothérapie, si on s attend à une longue survie. 10. Diminution de la taille constatée. 11. Apparition d une cyphose après la ménopause. En présence de deux ou plus des facteurs de risque suivants : 1. Tabagisme 2. Antécédents d hyperthyroïdie 3. Faible apport en calcium 4. Alcoolisme POUR FORTIFIER LE SQUELETTE ET LE MAINTENIR EN SANTÉ PENDANT TOUTE LA VIE La grosseur des os, leur force et la minéralisation augmentent pendant la période de croissance et leur pic est atteint dans la trentaine. 14 Les personnes qui ont les plus hauts pics de masse osseuse ont un avantage quant à la protection contre la réduction de la densité osseuse résultant du vieillissement, de la maladie et de l activité réduite des stéroïdes sexuels. Les facteurs génétiques sont les principaux prédicteurs du pic de la masse osseuse, 14 mais les facteurs physiologiques, environnementaux et liés au mode de vie jouent aussi un rôle important. 14 Une alimentation adéquate est importante pour tout le monde, mais le régime alimentaire, à lui seul, ne suffit pas à prévenir la déperdition osseuse chez les femmes qui connaissent une ménopause précoce. 15,16 Des suppléments de calcium et de vitamine D pourraient s avérer nécessaires, surtout chez celles qui consomment peu de produits laitiers. Le calcium est l élément nutritif spécifique le plus important pour atteindre le pic de la masse osseuse de même que pour la prévention et le traitement de l ostéoporose. Chez les adultes âgés, l apport en calcium élémentaire par le régime alimentaire et les suppléments devrait être de 1000 à 1500 mg par jour. 15,16 La vitamine D est essentielle à l absorption optimale du calcium. Un apport en vitamine D de 400 à 800 UI par jour est recommandé pour les adultes et de 800 UI par jour pour les personnes de plus de 65 ans ou ayant une ostéoporose avérée. 15,16 L activité physique, pendant la jeunesse, contribue à un pic de la masse osseuse plus élevé. 17,18 Les exercices de résistance et à impact sont les plus bénéfiques. 19,20 Au milieu de la vie, l exercice a de nombreux effets bénéfiques pour la santé, mais, au niveau de la DMO, son effet n a pas encore été bien étudié. Les interventions de promotion de l exercice physique n affectent pas la réduction des fractures comme aboutissement. 21,22 À un âge plus avancé, l exercice peut ralentir la perte osseuse et faire accroître la masse musculaire et la force physique chez les individus frêles. 17,21,23 Ces recommandations sur le calcium, la vitamine D et l exercice constituent des conditions essentielles pour obtenir un effet d inhibition optimal de la résorption osseuse, à la fois dans la pratique clinique et dans les essais cliniques sur l incidence de fractures. PRÉVENTION PHARMACOLOGIQUE L œstrogène, 24 l étidronate cyclique, l alendronate (5 mg q.d.), 28 le risédronate (5 mg q.d.) 29 et le raloxifène (60 mg q.d.) 30 fournissent tous des moyens efficaces de prévenir la déperdition osseuse après la ménopause. * Les bisphosphonates pourraient avoir un effet prolongé puisque la déperdition osseuse va de 0,5 à deux pour cent par année après l interruption de la thérapie. 31 Les essais sur la prévention ne fournissent pas de données sur les fractures en raison du faible taux de fractures chez les patientes jeunes. Le choix * Pharmacothérapie, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): JOGC OCTOBRE 2001

39 d une thérapie doit dépendre des effets secondaires et extra-squelettiques, des coûts et des préférences de la patiente. ÉVALUATION DU RISQUE D OSTÉOPOROSE D UNE PATIENTE Les soins de santé offerts à toutes les femmes ménopausées doivent comprendre systématiquement une évaluation de la masse osseuse. Une connaissance des antécédents médicaux, un examen physique et certains tests diagnostiques peuvent s avérer nécessaires. Cliniquement, l ostéoporose devrait être évaluée en identifiant les facteurs de risque. 32 Parmi ceux qu on a identifiés comme des causes majeures d une faible masse osseuse, on compte des antécédents familiaux d ostéoporose, 22 l usage des corticostéroïdes 22 et les états de carence œstrogénique 22 (Tableau 1). Malheureusement, même lorsqu on les combine, les facteurs de risque cliniques suggérant une faible densité osseuse manquent de sensibilité et de spécificité L évaluation des facteurs de risque ne permet d identifier qu environ 30 pour cent des femmes ayant une faible masse osseuse au moment de leur ménopause. Cependant, ces facteurs peuvent être utilisés comme un premier pas vers l identification des femmes à risque élevé susceptibles de faire l objet d évaluations plus approfondies. 22,37 Un examen physique devrait permettre de noter l habitus corporel et toute indication de la diminution de la taille ou de cyphose et aider à exclure les causes secondaires d ostéoporose. Les facteurs associés à un risque accru de chutes, notamment des atteintes sensorielles, la faiblesse musculaire et le manque d équilibre, doivent être notés. essais cliniques sur les agents pharmacologiques. Une fracture de fragilité est, par elle-même, suffisante pour poser un diagnostic d ostéoporose, sans égard à la DMO. Le test de DMO n est indiqué que chez les patientes pour qui l information obtenue pourrait entraîner un changement de traitement. Un test dont le coût est raisonnable, tel que l absorptiométrie biénergétique à rayons X (ABEX) de la hanche et de la colonne, est indiqué chez la femme de plus de 65 ans ou chez celle de plus de 55 ans ayant un ou plusieurs facteurs additionnels de risque de fracture ostéoporotique, en plus du facteur que représente la ménopause. 38,39 La Société de l Ostéoporose du Canada(SOC) a récemment mis à jour les indications pour le test de densitométrie osseuse et celles-ci sont résumées au tableau RÔLE DU TEST DE LA DENSITÉ OSSEUSE PÉRIPHÉRIQUE Au moyen de l ABEX, de l échographie ou de l absorptiométrie à rayons X simples, on peut mesurer la DMO périphérique à plusieurs endroits du squelette (radius, phalange, calcanéum, tibia, métatarse). Ces techniques sont presque aussi précises que l ABEX de la hanche et de la colonne pour la prédiction du risque de fracture, 41,42 mais elles ne peuvent pas être utilisées, à l heure actuelle, pour le suivi. Le test périphérique pourrait jouer un rôle important chez les femmes vivant dans des régions où il y a peu de services et pour aider à sensibiliser la population à l ostéoporose. Cependant, ces services peuvent être offerts par des praticiens non certifiés, ce qui soulève des questions quant au contrôle de la qualité. INDICATIONS POUR LE RECOURS À L ABSORPTIOMÉTRIE BIÉNERGÉTIQUE À RAYONS X La DMO n est qu un des nombreux déterminants du risque de fracture, ce qui explique pourquoi on observe un chevauchement dans la distribution de la DMO pour les personnes qui ont subi des fractures et celles qui n en ont pas subi. Cependant, c est le test de prédiction le plus utile pour l identification des individus à risque et on l utilise comme critère d admission aux INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS DU TEST DE DMO Un groupe d étude de l Organisation mondiale de la santé (OMS) a proposé des directives pour l interprétation des mesures de la DMO, prélevée par ABEX, à la hanche et à la colonne, chez les femmes blanches ménopausées (Tableau 3). 43,44 Ces directives se fondent sur la prévalence de fractures au sein de cette population. Leur pertinence pour d autres populations, pour d autres techniques de mesure de la DMO (p. ex. l échographie) TABLEAU 3 DIRECTIVES DE L ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ (OMS) POUR L INTERPRÉTATION DES MESURES DE LA DMO 43,44 Score T de la DMO * Écart-type Changement de risque de fracture Catégorie de l OMS > -1 Normal -1 à -2,5 4 x plus Ostéopénie < - 2,5 8 x plus Ostéoporose Avec une ou plusieurs fractures de fragilité, 20 x plus Ostéoporose grave avec ou sans une faible DMO * Les résultats (score T) sont comparés à la moyenne pour le groupe-témoin de jeunes femmes adultes en bonne santé. Tiré d un rapport du Groupe d étude de l OMS. WHO Tech Rep Ser 1994;843: JOGC OCTOBRE 2001

40 TABLEAU 4 TESTS DE LABORATOIRE RECOMMANDÉS POUR L EXCLUSION DES CAUSES SECONDAIRES DE L OSTÉOPOROSE 15 Examen Résultats attendus chez les patientes Suivi suggéré pour les résultats atteintes d ostéoporose anormaux * Numération globulaire Normaux Enquête approfondie Mesure du calcium sérique Normaux Si élevé, possibilité d hyperparathyroïdie primaire, cancer métastatique, cancers multiples, myélome ou autres causes de calcification non structurelle ; si bas, possibilité d ostéomalacie Mesure de la phosphatase alcaline Normaux, mais le taux augmente légèrement Si élevée de manière persistante, en et temporairement à la suite d une fracture l absence de fracture, possibilité d autres récente maladies des os ou du foie Mesure de créatininémie Normaux Si élevée, vérifier la possibilité d une atteinte rénale Électrophorèse des protéines Normaux En présence de bandes monoclonales, sériques examiner la possibilité de myélomes multiples * Un soupçon clinique d autres causes secondaires indique le besoin d une enquête plus approfondie. Adapté des Directives de la pratique clinique pour le diagnostic et la gestion de l ostéoporose. J Assoc Méd Can 1996;155(8 suppl) Association médicale canadiene. Avec la permission de l éditeur. ou pour des endroits autres que la hanche et la colonne n est pas précisée. 45 On utilise un score T pour comparer la DMO de la patiente à la DMO d une jeune femme normale. Dans 30 pour cent des cas, il existe une corrélation imparfaite entre les mesures de la DMO obtenues à différents endroits. 46 Quand il y a des disparités entre les différents endroits, il faut utiliser la valeur la plus faible pour le diagnostic. Habituellement, la DMO de la colonne lombaire peut se mesurer avec plus de précision et on peut y détecter les transformations postménopausiques précoces plus facilement qu ailleurs. 16 Chez les femmes âgées, les transformations dégénératives de la colonne lombaire peuvent élever la DMO rachidienne d une façon artéfactuelle. 47 Pour cette raison, la mesure de la DMO de la hanche entière pourrait être le meilleur test pour évaluer la DMO chez les femmes de plus de 65 ans. Même si leur taux d erreur de fidélité n est que d environ un pour cent, les mesures séquentielles de la DMO exigent un suivi à un intervalle minimal d un à deux ans, de façon à déceler une raréfaction osseuse de deux à trois pour cent (la raréfaction annuelle moyenne pour une femme en bonne santé au moment de la ménopause). Un intervalle plus long (5 ans) est nécessaire avant de répéter le test de DMO lorsque les valeurs obtenues sont normales. ANALYSES DE SANG ET D URINE Chez les patientes ayant une ostéoporose avérée, les tests sanguins sont essentiels pour exclure la possibilité d une ostéoporose secondaire. Ces tests sont présentés au tableau Bien que les tests de sang et d urine puissent être utiles dans le contexte de vastes essais cliniques afin de déterminer le taux de renouvellement des cellules osseuses, ils sont d une utilité très limitée à l heure actuelle. Les résultats de ces tests varient considérablement d une patiente à l autre et d un jour à l autre. 48 Les marqueurs de la formation osseuse (comme la phosphatase alcaline spécifique aux os) et de la résorption osseuse (N-télopeptide urinaire ou désoxypyridinoline, C- télopeptide urinaire ou sérique) peuvent révéler des taux élevés chez les femmes ménopausées. 49 On peut réduire les taux de marqueurs chez les femmes ménopausées suivant une thérapie d inhibition de la résorption. 50 Des taux de marqueurs élevés ne peuvent pas être utilisés pour identifier les patientes devant suivre un traitement et, au niveau individuel, ils ne sont pas utiles pour la surveillance de la réponse à la thérapie. RADIOGRAPHIES Poser un diagnostic d ostéoporose au moyen de simples radiographies n est possible que si la déperdition de la masse osseuse est grave. 51 Les rayons X de la colonne peuvent identifier les fractures vertébrales par compression, la maladie osseuse de Paget et les métastases osseuses. Toutefois, cela n est généralement pas utile puisque, même si les films ordinaires permettent de déceler les fractures par compression, la détection des changements de la densité osseuse apparente n est pas fiable avant d avoir atteint au moins 30 pour cent de déperdition osseuse JOGC OCTOBRE 2001

41 QUAND FAUT-IL DIRIGER LA PATIENTE VERS UN SPÉCIALISTE? En général, les patientes atteintes d ostéoporose postménopausique peuvent être traitées de façon efficace sans être dirigées vers un spécialiste. Les patientes atteintes de problèmes médicaux complexes et de nature générale s ajoutant à l ostéoporose ou ayant une ostéoporose secondaire, et les patientes qui ne peuvent pas recevoir un counseling adéquat de leur médecin de famille peuvent devoir être dirigées vers un spécialiste ou un service spécialisé. De plus, les patientes qui n ont pas une réponse adéquate à la thérapie doivent l être aussi. Dans différentes localités, différents spécialistes possèdent une expertise en matière d ostéoporose : les endocrinologues, les néphrologues, les rhumatologues, les gériatres, les gynécologues et les spécialistes de la médecine interne. ÉVALUATION DE L EFFICACITÉ DE LA THÉRAPIE Les organismes de réglementation exigent que les nouveaux traitements contre l ostéoporose fassent la preuve de leur capacité de prévenir les fractures avant de donner leur approbation. On évalue la capacité de prévention des fractures selon la proportion de patients qui subissent une nouvelle fracture ou par le temps écoulé depuis la première fracture. L efficacité de plusieurs médicaments en circulation depuis longtemps ne peut pas être évaluée à partir de rapports publiés puisque les essais portant sur ces médicaments étaient souvent petits et n avaient que la DMO comme mesure finale. Comme nous l avons vu pour la thérapie au fluorure, l augmentation de la DMO n est pas, à elle seule, suffisante pour prédire la réduction du risque de fracture. INHIBITEURS DE LA RÉSORPTION OSSEUSE Une thérapie commencée de façon précoce a l avantage de prévenir la détérioration des os, mais son inconvénient est que la thérapie doit durer plus longtemps. Du point de vue du coût, il revient moins cher de ne traiter que les personnes âgées chez qui les fractures sont plus fréquentes, mais certaines patientes âgées subiront ainsi des fractures avant le commencement de la thérapie. D autre part, ne traiter que les femmes qui ont un score T de la hanche de moins de 2 ou de moins de 1,5 si elles ont aussi un ou plusieurs facteurs de risque (Tableau 1), coûterait aussi moins cher. 38 De plus, les patientes ayant surtout des fractures de fragilité et suivant une thérapie aux corticostéroïdes à forte dose et à long terme devraient probablement avoir un inhibiteur de la résorption osseuse. 37,52 Les décisions cliniques doivent être prises sur une base individuelle, en tenant compte d autres facteurs possibles. MÉDICAMENTS Les essais randomisés et contrôlés contre placebo (ERC) portant sur l étidronate cyclique, l alendronate, 56 le risédronate 57 et le raloxifène 58 ont constaté des augmentations de la DMO au niveau de la colonne et de la hanche, à la suite de l utilisation de chacun de ces médicaments. L alendronate, le risédronate et le raloxifène ont réduit le risque de fractures vertébrales de façon statistiquement significative En dépit du fait qu elle n a produit qu une faible augmentation de la DMO, la calcitonine nasale a entraîné une réduction importante du nombre de fractures vertébrales. 61 L effet de l étidronate cyclique sur la réduction des fractures vertébrales est moins bien connu. L alendronate et le risédronate réduisent le risque de fractures non vertébrales ultérieures chez les femmes atteintes d ostéoporose après la ménopause. 56,62 L alendronate, le risédronate et l étidronate maintiennent la masse osseuse chez les adultes atteints d une ostéoporose provoquée par les glucocorticoïdes Aucun essai n a encore démontré la prévention des fractures non vertébrales au moyen des bisphosphonates chez les femmes ayant une masse osseuse normale. Dans les ERC portant sur les bisphosphonates, les taux d abandon dus à des effets indésirables ont été semblables dans le groupe traité et le groupe prenant un placebo. 56,57 L innocuité et l efficacité de cette thérapie chez les enfants et les jeunes adultes n a pas encore été évaluée. Les patients participant à des essais cliniques peuvent ne pas toujours constituer un groupe représentatif d une autre population. HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE L hormonothérapie substitutive (HTS) est l approche traditionnelle à la prévention de l ostéoporose et son efficacité est confirmée par de nombreuses études utilisant la DMO comme mesure principale L œstrogène oral et l œstrogène transdermique réduisent tous deux la raréfaction osseuse Commencée après l âge de 60 ans et poursuivie par la suite, l œstrogénothérapie offre aussi un effet de conservation osseuse. 69,70 Des doses plus faibles d œstrogène prises en combinaison avec du calcium pourraient offrir une protection égale. 71 La DMO augmente chez les femmes qui entreprennent une œstrogénothérapie dans les cinq années qui suivent leur ménopause Une stabilisation de la DMO est attendue chez les femmes plus âgées commençant une thérapie dix ans ou plus après leur ménopause. 70 Les études d observation indiquent une réduction du taux de fractures de la hanche chez les femmes qui choisissent de suivre une HTS à long terme et persévèrent. 69,70 Toutefois, il n y a pas eu assez d ERC ayant la fracture comme mesure finale. Les avantages et les risques supplémentaires de l HTS sont importants pour la femme qui doit faire un choix de thérapie. L HTS ne coûte pas cher et la posologie en est commode. BISPHOSPHONATES Il existe deux catégories principales de bisphosphonates approuvés pour la prévention et le traitement de l ostéoporose au Canada : les bisphosphonates sans azote, comme l étidronate cyclique, JOGC 39 OCTOBRE 2001

42 TABLEAU 5 ESSAIS RANDOMISÉS ET CONTRÔLÉS SUR LES INHIBITEURS DE LA RÉSORPTION OSSEUSE : PATIENTES AYANT DÉJÀ EU UNE OU PLUSIEURS FRACTURES VERTÉBRALES * Médication Estradiol17 β NS-calcitonine Raloxifène Alendronate Risédronate Risédronate Étidronate (Estraderm MD ) (Miacalcin MD ) (Evista MD ) monosodique (Actonel MD ) (Actonel MD ) cyclique (Fosamax MD ) (Didrocal MD ) Nom de l ERC Lufkin 68 PROOF 61 MORE 58 FIT 56,f VERT-NA 57j HIP 62 Harris 54 Durée (années) Nbre de patientes (1255) d 1539 (7705) e (2458) g Âge des sujets de 65 (47 75) (31-80) 71 (55 81) (>70) 68,5 l'étude (gamme) 100 % 1 fx 80 % 1 fx 89 % 1 fx 100 % 1 fx 100 % 1 fx n.d. 100 % 1 fx Dose 100 µg 200 UI 60 mg 5 / 10 mg 5 mg 2,5 et 5 mg 400 mg 2 sem/15 sem ABEX : colonne 5,1 % NSS 2,6 % 6,2% 4,3 % n.d. 4,0 % lombaire c. placebo a [c. valeur de départ] [ 5,3 %] [ 1,2%] [ 3,1%] [ 6,2 %] [ 5,4 %] [ 4,9 %] ABEX : col du NSS NSS 2,1 % 4,1 % 2,8 % 2,1 % et NSS fémur c. placebo 3,4 % h [c. valeur de départ] [ 2,6 %] [ 0,8 %] [ 4,1%] [ 1,6 %] [ 1,1 %] Fractures vertébrales 61% 33% 30% 46 % 41 % n.d. 18 % c. placebo (58 / 23) (26 / 18) (10,1 / 6,6) (15 / 8) (16 / 11) (17,4 / 14,3) (%placebo/thérapie) b NSS Fractures de la hanche NSS NSS NSS 51 % NSS 30 % k NSS c. placebo (2,2 / 1,1) (3,9 / 2,8) Groupe entier (% placebo/thérapie) Fractures de la 53 % de 70 à 79 ans NSS hanche c. placebo DMO Col du fémur T <-3,0 Analyses Col du fémur 40 % de sous-groupes T < -2,5 ou (1,9 / 3,2) + fracture V fx l vertébrale prévalente 60 % (2,3 / 5,7) Âge 80 + facteur de risque NSS (5,1 / 4,2) Fractures non NSS c NSS NSS 20 % 39 % 16 % NSS c vertébrales c. placebo (14,7 / 11,9) (8,4 / 5,2) (11,2/9,4) (% placebo/thérapie) fx = fracture NSS = non statistiquement significatif a Les réponses de la DMO de chaque patiente varient. Précision de l ABEX : colonne lombaire ± 3 %. Précision de l ABEX : hanche totale ±4%. b Fracture (fx) c. placebo : données rapportées en tant que réduction du risque relatif ([incidence dans le groupe placebo] / [incidence dans le groupe de traitement]). c Des nombres trop bas de participantes empêchent la détection d une réduction importante des fractures non vertébrales. d Autres patientes prenant des doses de 100 UI ou de 400 UI. e Groupe ayant une fracture prédominante à une dose de 60 mg. f Essai divisé en groupe avec «fracture prédominante» et groupe «sans fracture prédominante». Les patientes prenant une dose de 120 mg ne sont pas comprises. g Autres patientes prenant des doses de 2,5 mg. h Les données n existent que pour 19 % de la cohorte. j L'étude VERT-NA fait apparaître une réduction de 65 % de la fracture vertébrale au bout d'un an. L'étude VERT-MN (non mentionnée dans ce tableau) fait apparaître une réduction de la fracture vertébrale incidente au bout de 3 ans (49 %) comparable à celle trouvée par l'étude VERT-NA dans une population à risque élevé de fractures vertébrales. La réduction des fractures non vertébrales n'a pas été significative dans cette étude. (ref: Reginster J-Y, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral factures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 11: , 2000) k La valeur publiée dans le NEJM est de 30 %, arrondie de 28 % l Black DM, Thompson DE, Bauer CD et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the fracture intervention trial. J Clin Endocrinol Metab 85: , 2000 * Les tableaux 5 et 6 ne permettent pas d'établir des comparaisons directes des essais puisque ceux-ci avaient différents critères d inclusion et différents paramètres. JOGC 40 OCTOBRE 2001

43 et les bisphosphonates contenant de l azote, comme l alendronate et le risédronate. Ces catégories ont des modes d action moléculaire différents et les essais cliniques révèlent des différences au niveau des fractures et de la protection de la densité osseuse quand ils sont comparés à un placebo. Il n y a pas encore eu d essais comparant ces deux médicaments l un à l autre directement. BISPHOSPHONATES SANS AZOTE : ÉTIDRONATE CYCLIQUE Les essais portant sur l étidronate cyclique (400 mg d étidronate par jour pendant 2 semaines, chaque 3 mois) ne visaient que la DMO comme mesure finale. 53,54,72 Des augmentations perceptibles de la DMO ont été constatées à la colonne et, à un moindre degré, à la hanche. L absence de réponse au traitement est fréquente. La réduction du risque de fracture vertébrale n a été observée que dans les groupes à risque élevé participant aux essais cliniques sur l étidronate. Les données sur la prévention des fractures non vertébrales n ont été rapportées que dans des études d observation. 73 Le traitement est aussi approuvé pour la prévention de l ostéoporose provoquée par les corticostéroïdes. 65 L étidronate cyclique ne coûte pas cher et est bien toléré. 54,72 On rapporte de rares effets secondaires de troubles gastro-intestinaux et de douleurs dans les os. Il est pris soit deux heures avant le repas, soit deux heures après le repas. La thérapie cyclique à faible dose est nécessaire parce qu une thérapie continue nuit à la minéralisation. 74 L étidronate agit en formant des métabolites toxiques d adénosine triphosphate (ATP) et, par la suite, en bloquant la résorption osseuse ostéoclastique. 75 Ce mode d action diffère de celui des bisphosphonates contenant de l azote qui, eux, agissent au niveau des voies d accès de l acide mévalonique. 76 BISPHOSPHONATES CONTENANT DE L AZOTE : ALENDRONATE L alendronate, administré en doses de 10 mg par jour, 77 ou de 70 mg une fois par semaine, 78 entraîne des augmentations perceptibles de la DMO au niveau de la colonne ainsi que de la hanche. Une réduction du risque de fracture vertébrale s observe lorsqu on utilise l alendronate à raison de 10 mg par jour, aussi bien chez les patientes ayant déjà eu des fractures vertébrales 56 que chez celles qui n en ont jamais eu. 59 Des réductions importantes des taux de fractures non vertébrales et de la hanche peuvent être observées à peine 12 à 18 mois après le début de la thérapie. L alendronate est approuvé pour la prévention et le traitement de l ostéoporose provoquée par les corticostéroïdes. Les effets secondaires de la thérapie sont souvent TABLEAU 6 ESSAIS RANDOMISÉS ET CONTRÔLÉS SUR LES INHIBITEURS DE LA RÉSORPTION OSSEUSE: PATIENTES N AYANT JAMAIS EU DE FRACTURES VERTÉBRALES Médication Raloxifène Alendronate monosodique Alendronate monosodique (Evista MD ) (Fosamax MD ) (Fosamax MD ) Nom de l ERC MORE 58 FIT 56 FOSIT 50 Durée (années) 3 4,2 1 Nbre de patientes 3012 (7705) a Âge moyen des sujets de l'étude 65 ans (31-85) 68 ans (54-81) 63 ans (39-84) Score T T < -2,5 T < - 1,8 T < -2,0 Dose 60 mg 5/10 mg 10 mg ABEX : colonne lombaire c. placebo b 2,6 % 6,8 % 5 % [ 3,1 %] [ 8,3 %] [ 5,0 %] ABEX : col du fémur c. placebo 2,1 % 4,6 % 2,4 % [ 0,8 %] [ 3,8 %] Fractures vertébrales c. placebo 50 % 44 % n.d. (% placebo/thérapie) c (4,5 / 2,3) (3,8 / 2,1) Fractures de la hanche c. placebo NSS NSS NSS (% placebo/thérapie) Fractures non vertébrales c. placebo NSS NSS 47 % (Valeur absolue : placebo/thérapie) (4,4 / 2,4) a Groupe n ayant pas de fracture prédominante et prenant des doses de 60 mg. b Les réponses de la DMO de chaque patiente varient. Précision de l ABEX : colonne lombaire ± 3 %. Précision de l ABEX : hanche totale ±4%. c Fracture (fx) c. placebo : données rapportées en tant que réduction du risque relatif ([incidence dans le groupe placebo] / [incidence dans le groupe de traitement]). JOGC 41 OCTOBRE 2001

44 attribuables à des doses incorrectes. Il arrive, mais rarement, que des troubles gastro-intestinaux et des douleurs des os se produisent, mais il n y a pas d atteinte à la minéralisation. 79 Les études confirment son efficacité et son innocuité à long terme et l augmentation continue de la densité osseuse jusqu à la fin de la septième année. L alendronate doit être pris avec de l eau, 30 minutes avant le repas du matin, après quoi la patiente doit rester debout pendant 30 minutes. Des études ont démontré qu une posologie de 70 mg d alendronate une fois par semaine offre aux patientes une solution de rechange plus pratique et thérapeutiquement équivalente à la dose quotidienne. 78 Cette posologie pourrait améliorer l observance et la persévérance à long terme. Elle est équivalente à 10 mg par jour au niveau de l innocuité et de l efficacité de son effet sur la DMO, mais nous ne disposons d aucune donnée sur les fractures. 78 BISPHOSPHONATES CONTENANT DE L AZOTE : RISÉDRONATE L administration de 5 mg par jour de risédronate entraîne des augmentations importantes de la DMO au niveau de la colonne et de la hanche. 60 On constate une réduction du taux de fractures vertébrales chez les patientes chez qui les fractures vertébrales prédominent. 60 On a constaté une réduction morphométrique des fractures vertébrales après un an de thérapie. 57,60 Des réductions importantes des fractures non vertébrales et de la hanche ont été rapportées dans une étude récente. 62 C est la seule étude ayant la fracture de la hanche comme mesure finale principale. Le risédronate cause rarement des troubles gastro-intestinaux et des douleurs aux os. Aucune atteinte de la minéralisation n a été constatée. 60 Il faut aussi le prendre à jeun, avec de l eau seulement, soit 30 minutes avant le repas du matin, soit au moins deux heures avant ou après un repas et la patiente doit ensuite rester debout pendant 30 minutes. MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DE L ŒSTROGÈNE Les modulateurs sélectifs des récepteurs de l œstrogène (MSRE) représentent une avance importante dans le traitement de l ostéoporose. L objectif de ce médicament est de maximiser l effet bénéfique de l œstrogène sur l os et de réduire ou de bloquer les effets de l œstrogène sur le sein et l endomètre. On constate de modestes augmentations de la DMO au niveau de la colonne lombaire et de la hanche. 58 Il a été démontré que le traitement au tamoxifène ou au raloxifène, à raison de 60 mg par jour, 58 réduisait le risque de fracture vertébrale chez les patientes chez qui la fracture vertébrale prédomine comme chez celles où elle ne prédomine pas. 58 Aucune réduction des taux de fractures non vertébrales ou de la hanche n a été constatée. Parmi les effets secondaires, on compte les crampes aux jambes, les symptômes vasomoteurs et un risque accru de thrombose veineuse. 58 Le raloxifène peut être pris à jeun ou avec de la nourriture. CALCITONINE La calcitonine est une hormone produite par la thyroïde et qui inhibe efficacement et spécifiquement la résorption osseuse ostéoclastique. Si l absorption orale n est pas adéquate, il faut l administrer soit par injection sous-cutanée ou par voie intranasale. La pulvérisation nasale de 200 UI de calcitonine est approuvée pour le traitement de l ostéoporose postménopausique. 61 Elle stabilise la DMO au niveau de la colonne lombaire et de la hanche, de manière semblable à l effet du calcium et de la vitamine D. 61 On constate une réduction du taux de fractures vertébrales chez les patientes qui ont déjà eu une fracture vertébrale, comme chez celles qui n en ont pas eu. 61 Les doses de 100 UI ou de 400 UI n ont pas d effet anti-fracture et il n y a aucune réduction importante des taux de fracture non vertébrale ou de la hanche. Quelques femmes disent connaître un effet secondaire de rhinorrhée. La pulvérisation nasale de la calcitonine pourrait avoir un effet analgésique utile pour le soulagement de la douleur liée aux fractures par compression vertébrale. Une posologie basée sur la pulvérisation nasale est commode et flexible. AUTRES MÉDICAMENTS Des médicaments appartenant à d autres catégories thérapeutiques font l objet d essais cliniques ou ont déjà fait l objet de recherches comme thérapies contre l ostéoporose. Il a été démontré que l hormone parathyroïdienne (PTH) faisait augmenter la masse osseuse et réduisait les fractures quand elle était administrée par injection sous-cutanée. 80 Le fluorure est efficace pour l augmentation de la DMO, mais, paradoxalement, il fait augmenter le risque de fractures dues à des anomalies de l architecture osseuse. 81 Les statines hypocholestérolémiantes affectent la même voie métabolique que les bisphosphonates contenant de l azote. 76 Les études d observation de cohortes n ont obtenu, jusqu ici, aucun résultat cohérent sur l efficacité des statines pour prévenir les fractures et des essais contrôlés n ont pas encore été entrepris. THÉRAPIES COMBINÉES Il a été démontré que la combinaison d une thérapie au bisphosphonate (alendronate ou étidronate cyclique) à une œstrogéno-thérapie à long terme améliorait la densité osseuse. Quand on ajoute de l alendronate à l œstrogénothérapie, la DMO s accroît de trois pour cent après deux ans Parmi les autres indications pour l ajout d un bisphosphonate à une HTS, notons : une perte importante de masse osseuse en dépit de l HTS, une thérapie aux glucocorticoïdes (au moins 7,5 mg de prednisone par jour, ou l équivalent, pendant au moins trois mois), et une fracture ostéoporotique chez une patiente suivant une œstrogénothérapie. Il n y a pas eu de recherches sur d autres combinaisons d inhibiteurs de la résorption osseuse. JOGC 42 OCTOBRE 2001

45 ÂGE INDIQUÉ POUR COMMENCER UNE THÉRAPIE CONTRE LA RÉSORPTION OSSEUSE Bien que la prise en charge de l ostéoporose doive mettre l accent sur la prévention de la première fracture, le traitement d un grand nombre de femmes récemment ménopausées n est pas économiquement raisonnable, étant donnée la faible incidence, à court terme, des fractures dans cette population. Toutes les femmes peuvent tirer partie d un apport en calcium et en vitamine D adéquat et de conseils appropriés sur leur mode de vie. * Il est raisonnable de parler des risques et avantages de l œstrogénothérapie avec les femmes récemment ménopausées et de réserver l évaluation de l ostéoporose par la mesure de la DMO aux femmes de 55 ans et plus ayant un facteur de risque ou de 65 ans et plus sans facteur particulier de risque (Tableau 2). SURVEILLANCE DU TRAITEMENT CONTRE L OSTÉOPOROSE POSTMÉNOPAUSIQUE ÉTABLIE La meilleure façon de faire le suivi des résultats cliniques d un traitement médical est fournie par l ABEX qui permet une évaluation de la densité osseuse à des intervalles de 1,5 à deux ans. 47 Une fois qu on a réussi à stabiliser l état clinique, il n est pas nécessaire de répéter les tests d ABEX pour le reste de la vie. Quand on fait le suivi de l état du squelette au moyen d une ABEX séquentielle, il est important de comprendre l étendue des changements biologiques auxquels on peut s attendre à l endroit mesuré, ainsi que la précision de l instrument à cet endroit. La colonne est la partie qui change le plus rapidement après la ménopause et, si la femme suit une thérapie au bisphosphonate contenant de l azote, l importance des changements pourrait être de trois à cinq pour cent après la première année de traitement (précision ± 3 %). 56 Toutefois, les changements au niveau de la hanche sont plus faibles (2 % après un an) et la précision de l appareil est moins bonne (4 %), 47 ce qui exige un intervalle plus long entre les tests. La mesure totale de la hanche est plus précise que celle des autres endroits de la hanche pour le suivi séquentiel des patientes. Le but du suivi des patientes prenant un médicament qui risque peu de produire des effets remarquables sur la DMO (calcitonine, raloxifène) est d identifier les patientes qui ont une déperdition osseuse pendant qu elles suivent un traitement. UTILISATION DES CHANGEMENTS DE DMO POUR MODIFIER LA THÉRAPIE Les augmentations de la DMO, pendant une thérapie visant à combattre la résorption osseuse, peuvent être plus marquées avec un certain médicament qu avec un autre. La prévention des fractures peut être ou ne pas être liée à des augmentations appréciables de la densité osseuse et une réduction du risque de fracture peut avoir des effets bénéfiques sur l architecture des os. Il faudrait réitérer les instructions de dosage et examiner la possibilité de causes secondaires pour l ostéoporose chez les patientes dont la densité osseuse baisse pendant qu elles suivent une thérapie (de façon plus marqué que le degré d imprécision de l instrument à un endroit donné). La possibilité d apporter des changements à la thérapie ou d ajouter une thérapie devrait être envisagée. Les patientes ayant une densité osseuse stable ou en hausse, pendant une thérapie, devraient continuer de suivre cette thérapie jusqu à ce que le risque clinique de fracture ait diminué. DURÉE DE LA THÉRAPIE CONTRE L OSTÉOPOROSE Nous n avons pas d expérience à long terme dans l utilisation de la plupart des thérapies approuvées pour combattre l ostéoporose. Par conséquent, nous ne disposons toujours pas de réponse aux questions portant sur le risque de fracture chez les patientes qui abandonnent la thérapie. Nous pouvons toutefois les aviser du fait que l efficacité au niveau de la protection contre les fractures se prolonge pendant trois à sept ans (la durée des suivis dans les essais cliniques) 85 et que les changements de densité osseuse peuvent connaître un plateau ou augmenter lentement après les deux ou trois premières années de thérapie. 85 Les décisions sur la durée de la thérapie doivent cependant continuer de dépendre de jugements cliniques qui tiennent compte des facteurs particuliers à chaque patiente. RECOMMANDATIONS E1. L objectif du traitement de l ostéoporose est la prévention des fractures, qu il y ait ou non une augmentation importante de la densité minérale osseuse. (I) E2. L évaluation du risque de fracture chez la femme ménopausée devrait comprendre l évaluation des facteurs de risque, et une mesure de la densité minérale osseuse chez celles qui présentent un risque particulier. a)les mesures de la densité minérale osseuse du squelette central (hanche et colonne vertébrale) par absorptiométrie biénergétique à rayons X (ABEX) sont les plus exactes et les plus précises dont on dispose, ce qui les rend utiles, à la fois pour l évaluation des risques et pour le suivi. (I) b) Les mesures de la masse osseuse périphérique (p. ex. par échographie ou par ABEX du radius, de la phalange ou du talon) sont utiles pour évaluer le risque de fracture, mais ne peuvent pas être utilisées pour le suivi. (I) E3. La présence d une fracture de fragilité vertébrale ou non vertébrale, augmente considérablement le risque de fracture ultérieure. (I) E4. Bien que les marqueurs de la résorption osseuse soient utiles pour étudier les réponses collectives au cours de grands essais cliniques, ils n ont pas vraiment leur place * Ménopause : Mode de vie sain, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9): JOGC 43 OCTOBRE 2001

46 dans l évaluation et le suivi de chaque patiente. (II) E5. Un apport approprié en calcium et en vitamine D, une alimentation saine, le fait d éviter les habitudes de vie néfastes (tabagisme, alcool), une présence suffisance d œstrogènes et l exercice physique concourent au maintien optimum de la masse osseuse prédéterminée génétiquement et à son maintien. Ces recommandations s appliquent à toutes les femmes (II). Pour les femmes dont la ménopause est précoce, un apport adéquat en calcium et en vitamine D n est pas, à lui seul, suffisant pour conserver la masse osseuse (I). E6. La perte osseuse survenant après la ménopause peut être prévenue efficacement par un traitement inhibiteur de la résorption osseuse, tel que l œstrogénothérapie substitutive, un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes ou un bisphosphonate. (I) E7. Il a été démontré qu un traitement à l alendronate ou au risédronate fait baisser la fréquence des fractures vertébrales aussi bien que non vertébrales, notamment les fractures de la hanche (I), et qu un traitement au raloxifène ou à la calcitonine diminue les fractures vertébrales (I) ; il semble qu un traitement à l œstrogène ou à l étidronate diminue les fractures vertébrales. (II) E8. Bien que les combinaisons de traitements inhibiteurs de la résorption osseuse puissent avoir une action synergique sur l accroissement de la densité minérale osseuse, leur effet sur les fractures n a pas encore été démontré. On devrait réserver les traitements combinés aux patientes qui ne répondent pas à une thérapie utilisant un seul inhibiteur de la résorption osseuse. (I) CONCLUSION Il ne faut offrir aucun traitement aux femmes ayant des concentrations d œstrogène normales pendant leur préménopause, si ce n est du calcium et de la vitamine D. Les tests de la densité minérale osseuse ne devraient être offerts qu après la ménopause. Les patientes suivant une thérapie aux glucocorticoïdes sont dans une situation clinique différente * et elles doivent être examinées et traitées adéquatement contre l ostéoporose ,40-53 La meilleure thérapie est celle qui tient compte des avantages globaux pour la patiente. Quand on se penche sur les besoins pharmacothérapeutiques d une patiente et qu on essaie de choisir une option thérapeutique adéquate, il faut adopter une approche basée sur les situations individuelles. Si la patiente a besoin de quelque chose de plus que des effets sur son squelette, comme un soulagement à ses bouffées de chaleur, les préparations à base d œstrogène pourraient être le meilleur choix. Si elle a surtout un risque à court terme de fracture de la hanche ou non vertébrale, un bisphosphonate est probablement le meilleur choix. Si elle a une intolérance à certains médicaments précis, ou d autres problèmes, tels que des antécédents de thrombose veineuse ou une sténose de l œsophage, le clinicien pourrait préférer un médicament à un autre. Les patientes sont aussi influencées par des facteurs de coût, d accès par des formulaires et de simplicité de la posologie. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis.am J Med 1993;94: Barrett-Connor E.The economic and human cost of osteoporotic fracture. Am J Med 1995;98(24): Goeree ROB, Pettitt D B, Cuddy L, Ferraz M,Adachi J.An assessment of the burden of illness due to osteoporosis in Canada. J Soc Obstet Gynaecol Can 1996: Melton LJ III, Chrischilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7: Black DM,Arden NK, Palermo L, Pearson J, Cummings SR. Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist fractures. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1999;14: Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA, Barton I, Broy SB, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. J Am Med Assoc 2001;285: Chrischilles EA, Butler CD, Davis CS,Wallace RB. A model of lifetime osteoporosis impact. Arch Intern Med 1991;151: Cauley JA,Thompson DE, Ensrud KC, Scott JC, Black DM. Risk of mortality following clinical fractures. Osteoporos Int 2000;11: Cooper C,Atkinson EJ, Jacobsen SJ, O'Fallon WM, Melton LJ. Population-based study of survival after osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1993;137: Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN, Eisman JA. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999;353: Cooper C,Atkinson EJ, O'Fallon WM, Melton LJ III. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, J Bone Miner Res 1992;7: Gold DT.The clinical impact of vertebral fractures: quality of life in women with osteoporosis. Bone 1996;18:185S-189S. 13. Riggs BL, Melton LJ.The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology. Bone 1995;17:505S-511S. 14. Becker RR, Davies KM, Hinders SM, Heaney RP. Bone gain in young adult women. J Am Med Assoc 1992;268: Scientific Advisory Board, Osteoporosis Society of Canada. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis. Can Med Assoc J 1996;155: Murray TM. Prevention and management of osteoporosis: consensus statements from the Scientific Advisory Board of the Osteoporosis Society of Canada. 4. Calcium nutrition and osteoporosis. Can Med Assoc J 1996;155: Smith EL.The role of exercise in the prevention and treatment of osteoporosis [review].tap Geriatr Rehab 1995;10: Jaglal SB, Kreiger N, Darlington G. Past and recent physical activity and risk of hip fracture. Am J Epidemiol 1993;138: Kerr DA, Prince RL, Morton A, Dick I. Does high resistance weight training have a greater effect on bone mass than low resistance weight training? [abstract, 128]. J Bone Miner Res 1994;9(suppl 1):S Dalsky GP, Stocke KS, Ehsani AA, Slatopolsky E, Lee WC, Birge SJ Jr. Weight-bearing exercise training and lumbar bone mineral content in postmenopausal women. Ann Intern Med 1998;108: * Pharmacothérapie. J Obstet Gynaecol Can 2001;11: JOGC 44 OCTOBRE 2001

47 21. Harrison JE, Chow R, Dornan J, Goodwin S, Strauss A. Evaluation of a program for rehabilitation of osteoporotic patients (PRO): 4-year follow-up.the Bone and Mineral Group of the University of Toronto. Osteoporos Int 1993;3: Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332: Chow R, Harrison JE, Notarius C. Effect of two randomised exercise programmes on bone mass of healthy postmenopausal women. Br Med J 1987;295: Cauley JA, Seeley DG, Browner WS, Ensrud K, Kuller LH, Lipschutz RC, et al. Estrogen replacement therapy and mortality among older women. The study of osteoporotic fractures. Arch Intern Med 1997;157: Meunier PJ, Confavreux E,Tupinon I, Hardouin C, Delmas PD, Balena R. Prevention of early postmenopausal bone loss with cyclical etidronate therapy (a double-blind, placebo-controlled study and 1-year follow-up). J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Herd RJ, Balena R, Blake GM, Ryan PJ, Fogelman I.The prevention of early postmenopausal bone loss by cyclical etidronate therapy: a 2-year, double-blind, placebo-controlled study. Am J Med 1997;103: Pouilles JM,Tremollieres F, Roux C, Sebert JL,Alexandre C, Goldberg D, et al. Effects of cyclical editronate therapy on bone loss in early postmenopausal women who are not undergoing hormonal replacement therapy. Osteoporos Int 1997;7: Hosking D, Chilvers CE, Christiansen C, Ravn P,Wasnich R, Ross P, et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. Early Postmenopausal Intervention Cohort Study Group. N Engl J Med 1998;338: Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, Digennaro J, Johnston CC. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337: Ravn P,Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR,Wasnich RD, Gilchrist NL, et al.alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal.alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Kreiger N, Bentvelsen K,Tenenhouse A.The Epidemiology of Osteoporotic Fracture. J Soc Obstet Gynaecol Can 1997;19: Lydick E, Zimmerman SI,Yawn B, Love B, Kleerekoper M, Ross P, et al. Development and validation of a discriminative quality of life questionnaire for osteoporosis (the OPTQoL). J Bone Miner Res 1997;12: Cadarette SM, Jaglal SB, Murray TM.Validation of the simple calculated osteoporosis risk estimation (SCORE) for patient selection for bone densitometry. Osteoporos Int 1999;10: Cadarette SM, Jaglal SB, Kreiger N, McIsaac WJ, Darlington GA,Tu JV. Development and validation of the Osteoporosis Risk Assessment Instrument to facilitate selection of women for bone densitometry. Can Med Assoc J 2000;162: Cadarette SM, et al. Evaluation of decisions for referrring women for bone densitometry by dual-energy ray absorpitometry. J Am Med Assoc 2001;286: Torgerson DJ, Campbell MK,Thomas RE, Reid DM. Prediction of perimenopausal fractures by bone mineral density and other risk factors. J Bone Miner Res 1996;11: Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment and cost-effectiveness analysis. Introduction. Osteoporos Int 1998;8:S Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment and cost-effectiveness analysis. Executive summary. Osteoporos Int 1998;8:S Josse R, Hanley D, Lentle B. Diagnostic technologies:a position statement from the Osteoporosis Society of Canada. Osteoporosis Update 1999; Bauer DC, Gluer CC, Cauley JA,Vogt TM, Ensrud KE, Genant HK, et al. Broadband ultrasound attenuation predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.Arch Intern Med 1997;157: Hans D, Dargent-Molina P, Schott AM, Sebert JL, Cormier C, Kotzki PO, et al. Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lancet 1996;348: World Health Organization (WHO) guidelines for the interpretation of BMD readings.who Study Group Report.WHO Tech Rep Ser 1994;843: Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9: Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2000;11: Greenspan SL, Bouxsein ML, Melton ME, Kolodny AH, Clair JH, Delucca PT, et al. Precision and discriminatory ability of calcaneal bone assessment technologies. J Bone Miner Res 1997;12: Sturtridge W, Lentle B, Hanley DA. The use of bone density measurement in the diagnosis and management of osteoporosis. Can Med Assoc J 1996; 155(7): Uebelhart D, Schlemmer A, Johansen JS, Gineyts E, Christiansen C, Delmas PD. Effect of menopause and hormone replacement therapy on the urinary excretion of pyridiium cross-links. Clin Endocrinol Metab 199;72: Prestwood KM, Pilbeam CC, Burleson JA,Woodiel FN, Delmas PD, Deftos LJ, et al.the short-term effects of conjugated estrogen on bone turnover in older women. JCEM 1994;79(2): Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, Stepan J, Munoz-Torres M,Wilkin TJ, et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Foxamax International Trial Study Group. Osteoporos Int 1999;9: Johnson CC, et al. Clinical, biochemical, radiographic epidemiologic and economic features of osteoporosis. Orthop Clin N Am 1981;12: Adachi JD, Olszynski WP, Hanley DA, Hodsman AB, Kendler DL, Siminoski KG, et al. Management of Corticosteroid-Induced Osteoporosis. Seminars in Arthritis and Rheumatism,Vol 29, No. 4, (2000). 53. Watts NB, Harris ST, Genant HK,Wasnich RD, Miller PD, Jackson RD, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990;323: Harris ST,Watts NB, Jackson RD, Genant HK,Wasnich RD, Ross P, et al. Four-year study of intermittent cyclic etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am J Med 1993;95: Miller PD,Watts NB, Licata AA, Harris ST, Genant HK,Wasnich RD, et al. Cyclical etidronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis: efficacy and safety after seven years of treatment. Am J Med 1997;103: Black DM, Cummings SR, Karpf DB,Cauley JA,Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348: Harris ST,Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial.vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. J Am Med Assoc 1999;282: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. J Am Med Assoc 1999;282: Cummings SR, Black DM,Thompson DE,Applegate WB, Barrett- Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results JOGC 45 OCTOBRE 2001

48 from the Fracture Intervention Trial. J Am Med Assoc 1998;280: Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis.vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11: Chesnut CH 3rd, Silverman S,Andriano K, Genant G, Gimona A, Harris S, et al.a randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in post-menopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109: McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;344: Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA, Hosking DJ, Laan RF, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000;67: Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998;339: Adachi JD, Bensen WG, Brown J, Hanley D, Hodsman A, Josse R, et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337: Ettinger B, Genant HK, Cann CE. Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 1985;102: Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD, Beckman EM. Estrogen replacement therapy I: a 10-year prospective study in the relationship to osteoporosis. Obstet Gynecol 1979;53: Lufkin EG,Wahner HW, O'Fallon WM, Hodgson SF, Kotowica MA, Lane AW, et al.treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117: Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA,Willett WC, Manson JE, Joffe M, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997;336: Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ.Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density.the Rancho Bernardo Study. J Am Med Assoc 1997;277: Genant HK, Lucas J,Weiss S,Akin M, Emkey R, McNaney-Flint H, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157: Storm T,Thamsborg G, Steiniche T, Genant HK, Sorensen OH. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990;322: van Staa TP, Abenhaim L, Cooper C. Use of cyclical etidronate and prevention of non-vertebral fractures. Br J Rheumatol 1998;37: Boyce BF, Smith L, Fogelman I, Johnston E, Ralston S, Boyle H. Focal osteomalacia due to low dose diphosphonate therapy in Paget's disease. Lancet 1984;1: Frith J, Monkkonen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog adenosine 5'- (beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammali cells in vitro. J Bone Miner Res 1997;12: Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Graham R, Russell G, Rogers MJ. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonic acid pathway and prevent post-translational prenylation of GTP binding proteins including Ras. J Bone Miner Res 1998;13: Liberman UA,Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995;333: Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G,Adami S, McClung M, Kiel D, et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis.alendronate Once-Weekly Study Group. Aging (Milano) 2000;12: Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanism of action. J Clin Invest 1996;97: Cosman F, Nieves J,Woelfert L, Forrnica C, Gordon S, Shen V, et al. Parathyroid hormone added to established hormone therapy: effects on vertebral fracture and maintenance of bone mass after parathyroid hormone withdrawal. J Bone Miner Res 2001;16(5): Riggs BL, Hodgson SF, O'Fallon WM, Chao EY,Wahner HW, Muhs JM, et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 1990;322: Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, Bell N, Davidson M, Downs RW, et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. Alendronate/Estrogen Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Lindsay R, Cosman F, Lobo RA,Walsh BW, Harris ST, Reagan JE, et al. Addition of alendronate to ongoing hormone replacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Wimalawansa SJ. Combined therapy with estrogen and etidronate has an additive effect on bone mineral density in the hip and vertebrae: four-year randomized study. Am J Med 1995;99: Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, Rodriguez-Portales JA, Menkes CJ, Wasnich RD, et al. Skeletal benefits of alendronate: 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: JOGC 46 OCTOBRE 2001

49 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE SANTÉ UROGÉNITALE Shawna Johnston, MD, FRCSC 1 1 Kingston (Ont.) INTRODUCTION Les femmes ménopausées se plaignent régulièrement de problèmes urinaires, notamment, d incontinence à l effort, d incontinence impérieuse et d infections récurrentes de l appareil urinaire. Ces problèmes sont, au moins en partie, la conséquence du vieillissement uro-génital, une manifestation évolutive et variable qui résulte à la fois d une carence en œstrogène et du vieillissement des tissus. 1 Chez la femme, l orifice vaginal, le vagin, la vessie et l urètre sont tous dérivés du sinus urogénital primitif. On sait que des récepteurs d œstrogène sont présents dans toutes ces structures. 2 Il est même possible qu ils soient aussi présents dans la musculature du plancher pelvien 1 ainsi que dans l anorectum. 3 Le fait que ces organes partagent une embryologie commune explique leur réactivité hormonale comparable. L état marqué de carence œstrogénique, caractéristique de la ménopause, produit un amincissement et un aplatissement des tissus urogénitaux épithéliaux et sub-épithéliaux. L épaisseur des muqueuses urétrales et l engorgement des vaisseaux sanguins diminuent, produisant une réduction de la pression de fermeture moyenne. 4 La teneur en collagène urétral et l élasticité diminuent aussi, 5 ce qui compromet davantage le fonctionnement et entraîne une insuffisance du sphincter de l urètre. Dans la vessie, l amincissement muqueux, accompagné d une perte d œstrogène, abaisse le seuil sensoriel pour les contractions des muscles vésicaux, produisant des symptômes irritatifs, tels que le besoin d uriner fréquemment, la nycturie et l incontinence impérieuse. 6 Il semble que les altérations de la flore naturelle du vagin et de l urètre et une hausse du ph vaginal entraînent une incidence accrue d infections du bas appareil urinaire. 7 Enfin, la carence en œstrogène pourrait contribuer à la baisse de tonus du plancher pelvien 8 et du contenu en collagène, 9 affaiblissant le support de l aponévrose musculaire des organes du pelvis et les parois vaginales. Le prolapsus des organes pelviens peut donc être vu comme une conséquence du vieillissement urogénital, bien qu il s agisse ici d un problème à facteurs multiples qui ne peut être lié exclusivement à l hypo-œstrogénisme. Les études sur les tissus humains n ont pu établir, de façon cohérente, la présence de récepteurs de la progestérone dans la vessie ou dans l urètre. 2 S il y a, en fait, des récepteurs de la progestérone dans l appareil urinaire humain, leur nombre est faible. Pour cette raison, on ne peut s attendre à ce que des progestatifs substitutifs, à des doses fortes ou faibles, puissent avoir quelque effet que ce soit sur la fonction urétrale ou vésicale. L incontinence urinaire, sous toutes ses formes, à été constatée chez 10 à 30 pour cent des femmes ménopausées. 10,11 La prévalence de l incontinence impérieuse semble augmenter avec les années qui suivent la ménopause. Par contre, la prévalence de l incontinence à l effort est plus élevée durant la période de la périménopause et ne connaît pas d augmentation marquée par la suite (Figures 1 et 2). 12 Dix à 15 pour cent des femmes ménopausées souffrent d infections récurrentes des voies urinaires. 7 VIEILLISSEMENT UROGÉNITAL SYMPTÔMES Il existe peu d études sur la prévalence des symptômes urogénitaux chez les femmes ménopausées. Il arrive souvent que les personnes affectées ne fassent pas état de leurs symptômes ou que leurs plaintes soient déférées ou encore méconnues. Pour ces raisons, il est difficile d évaluer l étendue réelle du problème de vieillissement urogénital. Les symptômes du vieillissement urogénital peuvent précéder les constatations physiques (Tableau 1). Le premier symptôme signalé est souvent une lubrification diminuée au moment de l excitation sexuelle. 13 La dyspareunie superficielle est fréquente et des saignements postcoïtaux peuvent se produire. 13 D autres symptômes comprennent le prurit, la dysurie et les pertes vaginales dues à une inflammation ou à une infection. 13 Les symptômes urinaires comprennent l incontinence, le besoin impérieux, la fréquence du besoin d uriner, la nycturie et la dysurie. 1,13 L incontinence peut être liée à l effort physique (incontinence à l effort) ou à un besoin impérieux, mais elle est souvent mixte. L incontinence pendant le coït peut se produire et contribuer davantage à la dysfonction sexuelle. 13 Les symptômes du prolapsus des organes pelviens comprennent la pesanteur du pelvis et le gonflement de l orifice du vagin. 14 Le prolapsus peut aussi causer des difficultés d évacuation dues à des coudures urétrales 15 ou à l incontinence fécale. 16 OBSERVATIONS PHYSIQUES À cause de l amoindrissement des crêtes, le vagin hypoœstrogénique de la femme ménopausée est raccourci, lisse et plus étroit. L épithélium vulvovaginal est relativement pâle, 47 JOGC OCTOBRE 2001

50 FIGURE 1 PRÉVALENCE DE L INCONTINENCE IMPÉRIEUSE SELON L ÂGE * 12 FIGURE 2 PRÉVALENCE DE L INCONTINENCE À L EFFORT SELON L ÂGE * 12 % des femmes > 80 Âge (années) Âge (années) * Drutz H, Bachmann G, Bouchard C, Morris B. Towards a better recognition of urogenital aging. J Soc Obstet Gynaecol Can 1996;18: Avec permission. % des femmes Âge Âge (annes) (années) * Drutz H, Bachmann G, Bouchard C, Morris B. Towards a better recognition of urogenital aging. J Soc Obstet Gynaecol Can 1996;18: Avec permission. mince et friable. La réduction de l élasticité des tissus peut causer un rétrécissement de l orifice du vagin et une mobilité vaginale limitée. On constate souvent un affaiblissement du plancher pelvien avec prolapsus des parois du vagin ou de l utérus. La carence œstrogénique produit un certain degré de rétrécissement et une rétraction du méat de l urètre vers l orifice vaginal. 13 Il peut se produire un prolapsus urétral. Comme dans le vagin, la muqueuse urétrale et la muqueuse vésicale apparaissent pâles et minces lors d une cystoscopie, particulièrement dans la région du diaphragme urogénital. EXAMEN POUR INCONTINENCE URINAIRE L incontinence urinaire affecte la qualité de vie de toutes les femmes à divers degrés. La décision de faire un examen et de procéder au traitement doit correspondre aux attentes de la patiente. Après avoir bien établi les antécédents de la femme et avoir mené un examen physique complet, la première étape vers l évaluation des problèmes d incontinence doit être une uroculture de dépistage et une mesure du volume d urine résiduelle. La cytologie de l urine et la cystoscopie doivent être réservées aux patientes qui souffrent de symptômes irritatifs, d infections récurrentes ou d hématurie. Les tests urodynamiques doivent être pratiqués quand les symptômes urinaires sont mixtes (par exemple, l incontinence à l effort ainsi que le besoin impérieux), quand il y a eu une chirurgie du col de la vessie antérieure ou quand il existe des symptômes ou des observations neurologiques. Quand on prévoit une intervention chirurgicale pour le traitement de l incontinence à l effort, des tests urodynamiques sont indiqués, pour confirmer le diagnostic et pour permettre un suivi postopératoire objectif. Si le médecin ne connaît pas bien ce genre de tests spécialisés, il est à conseiller de référer la patiente à un médecin expert en la matière. ÉVALUATIONS URODYNAMIQUES L évaluation urodynamique repose sur le rapport entre la pression intravésicale (la vessie) et le volume. Un capteur de pression est placé dans la vessie et celle-ci est remplie d eau ou de TABLEAU 1 SYMPTÔMES DU VIEILLISSEMENT URO-GÉNITAL Vulvovaginaux Urinaires Intestinaux Liés au prolapsus sécheresse dysurie constipation gonflement de l orifice du vagin prurit fréquence des mictions/nycturie vidange incomplet pesanteur du pelvis écoulements incontinence à l effort incontinence impérieuse fécale douleurs du bas du dos dyspareunie besoin impérieux / incontinence fécale incontinence impérieuse saignements postcoïtaux incontinence coïtale 48 JOGC OCTOBRE 2001

51 gaz. La pression est enregistrée au point maximal de la capacité vésicale. On exécute des manœuvres de provocation, par exemple, la toux ou la manœuvre de Valsalva. La présence ou l absence de fuites et, le cas échéant, la pression abdominale à laquelle ces fuites ont eu lieu (la pression du point de fuite) sont notées. Un diagnostic d incontinence est posé s il y a eu fuite sans augmentation de pression dans la vessie. Le diagnostic d instabilité du muscle vésical est posé quand des contractions involontaires de la vessie (augmentation de la pression) se produisent. L incontinence impérieuse sensorielle constitue un diagnostic d exclusion : le besoin impérieux ou l incontinence impérieuse sont présents en tant que symptômes, mais les tests urodynamiques sont normaux. Les évaluations urodynamiques comprennent aussi parfois un test pondéré du coussinet périnéal pendant une heure pour mesurer le volume de l urine perdue. CHOIX DE TRAITEMENTS POUR L INCONTINENCE À L EFFORT TRAITEMENTS CONSERVATEURS On peut traiter avec succès l incontinence à l effort par la physiothérapie, notamment les exercices du plancher pelvien (Kegel) avec ou sans biorétroaction, les cônes vaginaux pondérés et la stimulation électrique fonctionnelle. Les taux objectifs de réponse varient, mais on a rapporté des pourcentages de patientes qui ont connu des améliorations ou la guérison, trois mois après la thérapie, s élevant jusqu à 60 pour cent. 17,18 La motivation de la patiente et le dévouement d un personnel expert sont des conditions essentielles de succès. Les preuves cliniques d un effet bienfaisant marqué de l œstrogène sur l incontinence urinaire à l effort sont faibles. Les données récentes tendent à montrer une absence d avantage thérapeutique objectif. 19,20 Une revue de 66 articles publiés, 21 n a trouvé que 23 essais pouvant faire l objet d une méta-analyse. Parmi ceux-ci, seulement six étaient à l insu et contrôlés. Ces derniers rapportent une amélioration globale subjective statistiquement significative liée à l œstrogénothérapie pour les patientes souffrant d incontinence à l effort, mais aucun effet objectif important quant à la perte quantitative d urine. Plus récemment, dans un vaste essai randomisé, à double insu et contrôlé contre placebo, Jackson et coll. 20 n ont même pas pu constater une amélioration subjective après un traitement œstrogénique de six mois. Les données actuelles laissent donc croire qu un rôle important de l œstrogénothérapie substitutive est peu probable pour le traitement de l incontinence urinaire à l effort. D autres options de nature pharmacologique pour le traitement de l incontinence à l effort authentique visent à améliorer le tonus intrinsèque du sphincter urétral par stimulation α-adrénergique (Tableau 2). Les taux de succès varient 22 et les effets indésirables graves peuvent être l hypertension et l arythmie cardiaque. 22 En Europe, il existe une variété de dispositifs anti-incontinence, tels que les pessaires vaginaux de support et les bouchons urétraux. Très peu de ces dispositifs sont offerts au Canada (Tableau 3). Ils sont les plus efficaces pour traiter les cas bénins ou l incontinence à l effort peu fréquente. TRAITEMENT CHIRURGICAL Quand le traitement conservateur a échoué, la chirurgie offre une autre option. Les interventions chirurgicales préférées pour l incontinence à l effort sont la suspension rétropubienne du col de la vessie (Burch, Marshall-Marchetti-Krantz) ou la fronde sub-urétrale, notamment la nouvelle technique du ruban vaginal sans tension (RVT) 23 qui offre une approche très peu effractive et sous anesthésie locale. Des essais contrôlés, menés par des chirurgiens très adroits dans l utilisation de ces techniques, ont constaté des taux objectifs de guérison à long terme allant jusqu à 80 et 90 pour cent pour toutes ces techniques La technique de suspension à l aiguille, comme celle de Pereyra, et, en particulier, la colporraphie antérieure avec plicature de Kelly ne sont pas recommandées parce que, par comparaison, leur succès à long terme est inférieur (Tableau 4). 25 CHOIX DE TRAITEMENTS POUR L INCONTINENCE IMPÉRIEUSE L instabilité vésicale et l incontinence impérieuse sensorielle peuvent être traitées avec succès par une combinaison d exercices de la vessie (vidange de la vessie à intervalles réguliers) et de médicaments anticholinergiques, en particulier, la toltérodine 26 et l oxybutynine (Tableau 5). L imipramine, un antidépresseur TABLEAU 2 THÉRAPIE PHARMACOLOGIQUE POUR LE TRAITEMENT DE L INCONTINENCE À L EFFORT AUTHENTIQUE Médication Pseudoéphédrine Éphédrine Phénylpropanolamine Imipramine Posologie 30 à 80 mg p.o., 3 ou 4 fois par jour 30 mg p.o., 3 ou 4 fois par jour 25 à 75 mg, 2 ou 3 fois par jour 10 à 20 mg, 2 fois par jour TABLEAU 3 DISPOSITIFS ANTI-INCONTINENCE Vaginaux Urétraux (support du col de la vessie) (bouchon) Pessaire à anneau * Prothèse du col de la vessie ContiRing MC* Prothèse du col de la vessie Introl MC * Actuellement distribué au Canada FemAssist MC* Reliance MC Impress Soft Patch MC JOGC 49 OCTOBRE 2001

52 TABLEAU 4 RÉSULTATS DES TRAITEMENTS CHIRURGICAUX POUR L INCONTINENCE À L EFFORT AUTHENTIQUE 23,25 Intervention ayant des effets anticholinergiques, a aussi des propriétés α-adrénergiques susceptibles d améliorer le tonus du sphincter urétral. Elle pourrait donc être le médicament de choix pour l incontinence urinaire mixte. La stimulation électrique fonctionnelle et, plus récemment, la modulation de la racine du nerf sacré, 27 ont été employées avec un certain succès pour traiter l instabilité vésicale récalcitrante. On n a pas encore attribué un rôle certain à l œstrogène. Les résultats des essais randomisés et contrôlés menés jusqu ici 28,29 et des méta-analyses 21 n ont pas démontré d avantages importants attribuables à l œstrogène, ni pour le traitement de l instabilité vésicale, ni pour l incontinence impérieuse sensorielle. Il se peut qu il existe un groupe de patientes qui pourraient bénéficier d une œstrogénothérapie d un certain type ou d une posologie donnée. Cela n est pas encore connu. CHOIX DE TRAITEMENTS POUR LES INFECTIONS RÉCURRENTES DE L APPAREIL URINAIRE L œstrogénothérapie joue un rôle important pour la prévention des infections récurrentes de l appareil urinaire (IAU) durant la ménopause. Dans un essai randomisé et à double insu, on a conclu que l œstrogène intravaginal, comparativement à un placebo, produisait, chez les femmes ménopausées, une réduction statistiquement significative des IAU récurrentes qui sont passées de 5,9 épisodes à 0,5 par patiente-année. 7 D autre part, TABLEAU 5 TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DE L INCONTINENCE IMPÉRIEUSE Médication Posologie Toltérodine Hydrochlorure d oxybutynine Imipramine Propanthéline Dicyclomine Flavoxate Pourcentage de succès Un an Cinq ans Suspension du col de Burch Technique RVT 90 n.d. Suspension à l aiguille modifiée de Pereyra Plicature de Kelly mg p.o., 2 fois par jour 2,5 mg p.o., 2 ou 3 fois par jour 10 à 20 mg p.o., 2 fois par jour 15 mg p.o., 3 ou 4 fois par jour 20 mg p.o., 3 ou 4 fois par jour 200 à 400 mg p.o., 4 fois par jour on peut donner des antibiotiques prophylactiques à faible dose comme thérapie suppressive, une fois par jour, pour une période de trois à six mois. On peut aussi les administrer par dose unique, après le coït, pour les cas d infections postcoïtales récurrentes. Les médicaments fréquemment employés sont la nitrofurantoïne, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ou la norfloxacine. RÔLE DE L ŒSTROGÈNE POUR LE TRAITEMENT D UN PROLAPSUS Le prolapsus des organes pelviens se traite au moyen d un pessaire ou par intervention chirurgicale. Lorsqu on utilise un pessaire pour traiter une patiente ménopausée, une œstrogénothérapie d entretien (locale ou systémique) peut aider à prévenir l ulcération et l infection vaginales. La valeur de l œstrogène luimême dans le maintien ou même l amélioration du support pelvien continue d être mal définie. Cependant, la présence de récepteurs d œstrogène dans l aponévrose endopelvienne et la musculature du plancher pelvien suggère un effet bénéfique possible. L épaisseur de la peau et le contenu dermique du collagène diminuent après la ménopause, 30 et ces changements sont en partie inversés par la substitution œstrogénique. Une situation semblable pourrait exister pour le collagène du plancher pelvien et l aponévrose vaginale. 31 Dans ce cas, l œstrogénothérapie pourrait aider à maintenir ou à inverser ces altérations du collagène pouvant contribuer à l apparition du prolapsus. Des résultats préliminaires indiquent qu une dose d œstrogène, administrée à la femme ménopausée, entraîne une réduction de la descente de la base de la vessie, comme le révèle la vidéourodynamique. 8 La possibilité d améliorer les tissus et de faciliter la guérison des muqueuses grâce à une administration d œstrogène avant une chirurgie vaginale demeure l une des questions attendant encore une réponse. Mikklesen et coll. 32 ont rapporté que les taux de prolapsus récurrent après chirurgie étaient semblables chez les femmes ayant reçu un œstradiol intravaginal ou un placebo avant l intervention chirurgicale. UTILISATION DE L ŒSTROGÈNE POUR LE TRAITEMENT DE L INCONTINENCE FÉCALE On signale l incontinence fécale chez 15 à 26 pour cent des femmes atteintes d incontinence urinaire, 33 probablement parce que ces deux affections proviennent d une dysfonction neuromusculaire du plancher pelvien. Comme c est le cas pour l incontinence urinaire, l incontinence fécale pourrait être attribuable en partie aux altérations des facteurs hormonaux, notamment la baisse de l œstrogène, à la suite de la ménopause. Les récepteurs œstrogéniques sont présents en grand nombre dans l ano-rectum, 3 ce qui suggère que ces tissus pourraient aussi être la cible d une action œstrogénique. Jusqu ici, des données d observation JOGC 50 OCTOBRE 2001

53 indiquent une amélioration subjective de l incontinence fécale après un traitement à l œstrogène, ainsi qu une amélioration objective du repos anal et de la pression de serrement. 16 D autres études sont nécessaires pour permettre de définir le rôle thérapeutique de l œstrogène pour le traitement de l incontinence fécale postménopausique. RECOMMANDATIONS F1. Le vieillissement urogénital peut mener à la miction impérieuse, à l incontinence à l effort, à l infection répétée des voies urinaires et au prolapsus des organes pelviens. F2. Il faut évaluer l urodynamique avant de traiter chirurgicalement l incontinence urinaire ou mixte. (II-3) F3. L œstrogénothérapie substitutive ne présente aucun avantage objectif contre l incontinence urinaire à l effort après la ménopause. (I) Cependant, elle pourrait jouer un rôle subjectif. (I) F4. L œstrogénothérapie substitutive ne présente aucun avantage objectif ou subjectif pour le traitement de l incontinence impérieuse. (I) F5. L œstrogénothérapie diminue l incidence d infections récurrentes des voies urinaires chez la femme ménopausée. (I) CONCLUSION L incontinence urinaire de tous types est fréquente chez les femmes ménopausées. En partie, du moins, elle est la conséquence du vieillissement urogénital. Plusieurs choix de traitements efficaces sont possibles, aussi bien conservateurs (non chirurgicaux) que chirurgicaux. Selon les connaissances actuelles, toutefois, rien ne prouve que l oestrogénothérapie substitutive offre un avantage quelconque pour le traitement de l incontinence urinaire. L oestrogénothérapie substitutive joue un rôle reconnu comme agent prophylactique pour l infection récurrente des voies urinaires chez les femmes ménopausées. Son rôle pour la prévention ou le traitement du prolapsus des organes du bassin ou de l incontinence fécale a très peu été étudié et demeure donc inconnu. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): Griebling TL, Nygaard IE. The role of estrogen replacement therapy in the management of urinary incontinence and urinary tract infection in postmenopausal women. Endocrinol Metab Clin North Amer 1997;26: Iosif CS, Batra SC, Ek A, Astedt Bl. Estrogen receptors in the human female urinary tract. Am J Obstet Gynecol 1981;141: Oettling G, Franz HB. Mapping of androgen, estrogen and progesterone receptors in the anal continence organ. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;77: Hilton P, Stanton SL.The use of intravaginal estrogen cream in genuine stress incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1983;90: Versi E, Cardozo L, Brincat M, Cooper D, Montgomery J, Stuno JW. Correlation of urethral physiology and skin collagen in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: Fantl JA,Wyman JF,Anderson RL, Matt DW, Bump RC. Postmenopausal urinary incontinence: a comparison between non-estrogensupplemented and estrogen-supplemented females. Obstet Gynecol 1988;71: Raz R, Stamm W. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med 1993:329: Cardozo LD. Role of estrogens in the treatment of female urinary incontinence. J Am Geriatr Soc 1990;38: Falconer C, Ekman G, Malmstrom A, Ulmsten U. Decreased collagen synthesis in stress incontinent women. Obstet Gynecol 1994;84: Mallet VT, Bump RC.The epidemiology of female pelvic floor dysfunction. Curr Opin Obstet Gynecol 1994;6: Milsom I, Ekelund P, Molander U, Arvidsson L, Areskoug B. The influence of age, parity, oral contraception, hysterectomy and menopause on the prevalence of urinary incontinence in women. J Urol 1993;149: Drutz H, Bachmann G, Bouchard C, Morris B.Towards a better recognition of urogenital aging. J Soc Obstet Gynaecol Can 1996;18:1017: Bachmann G. Urogenital aging: an old problem newly recognised. Maturitas 1995;22(suppl): Harrison BP, Cespedes RD. Pelvic organ prolapse. Emerg Med Clin North Am 2001;19(3): Versi E, Lyell DJ, Griffiths DJ. Videourodynamic diagnosis of occult genuine stress incontinence in patients with anterior vaginal wall relaxation. J Soc Gynecol Investig 1998;5(6): Donnelly V, O Connell PR, O Herlihy C. The influence of oestrogen replacement on faecal incontinence in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Bo K, Hagen RH, Kvarstein B, Jorgensen J, Larsen S. Pelvic floor muscle exercise for the treatment of female stress urinary incontinence: III. Effects of two different degrees of pelvic floor muscle exercises. Neurol Urodyn 1990: Sand PK, Richardson DA, Staskin DR, Swift SE, Appell RA,Whitmore KE, et al. Pelvic floor electrical stimulation in the treatment of genuine stress incontinence: a multicenter, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1995;173: Fantl JA, Bump RC, Robinson D, McClish DK,Wyman J. Efficacy of estrogen supplementation in the treatment of urinary incontinence. Obstet Gynecol 1996;88: Jackson S, Shepherd A, Brookes S,Abrams P. The effect of oestrogen supplementation on post-menopausal urinary stress incontinence: a double-blind placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: Fantl JA, Cardozo L, McClish DK. Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta-analysis. First report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol 1994;83: Sullivan J, Abrams P. Pharmacological management of incontinence. Eur Urol 1999;36: Ulmsten U, Johnson P, Rezapour M. A three-year follow up of tension free vaginal tape for surgical treatment of female stress urinary incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: Weber AM,Walters MD. Burch procedure compared with sling for stress urinary incontinence: a decision analysis. Obstet Gynecol 2000;96: Bergman A, Elia G.Three surgical procedures for genuine stress incontinence: five-year follow-up of a prospective randomized study. Am J Obstet Gynecol 1995;173: JOGC 51 OCTOBRE 2001

54 26. Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urology 1997;50(6A Suppl): 90-6; discussion Appell RA. Electrical stimulation for the treatment of urinary incontinence. Urology 1998;51(2A suppl): Cardozo LD, Rekers H,Tapp A, Barnick C, Shepherd A, Schussler B, et al. Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multicentre study. Maturitas 1993;18: Cardozo LD, Kelleher CJ. Sex hormones, the menopause and urinary problems. Gynecol Endocrinol 1995;9: Brincat M, Moniz CJ, Studd JWW, Darby A, Magos A, Emburey G, et al. Long-term effects of the menopause and sex hormones on skin thickness. Br J Obstet Gynaecol 1985;92: Hughes PN, Jackson SR.The scientific basis of prolapse. The Obstetrician and Gynaecologist 2000;2: Mikklesen AL, Felding C, Clausen HV. Clinical effects of preoperative oestradiol treatment before vaginal repair operation. A double-blind, randomised trial. Gynaecol Obstet Invest 1995;40: Khullar V, Damiano R,Tooz-Hobson P, Cardozo L. Prevalence of faecal incontinence among women with urinary incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1998;105: JOGC 52 OCTOBRE 2001

55 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE ÉTATS PATHOLOGIQUES ET CAS PARTICULIERS Shawna L. Johnston, MD, FRCSC, 1 Gillian R. Graves, MD, FRCSC, 2 David L. Kendler, MD, FRCPC 3 1 Kingston (Ont.) 2 Halifax (N.-É.) 3 Vancouver (C.-B.) DIABÈTE SUCRÉ Il faut discuter la question d hormonothérapie substitutive (HTS) avec les femmes ménopausées atteintes de diabète sucré, particulièrement dans la mesure où le diabète lui-même représente un facteur de risque de maladies cardio-vasculaires. 1 Une étude récente a constaté une maîtrise améliorée de la glycémie et des lipoprotéines sériques chez les femmes ménopausées atteintes de diabète du type II, après huit semaines de thérapie à l œstrogène conjugué (ECÉ). 2 Les œstrogènes modifient le métabolisme du glucose et de l insuline de façons différentes selon le composé utilisé et la voie d administration. 3 Le 17β-œstradiol réduit l insulino-résistance en améliorant la sensibilité à l insuline et son élimination. Chez certaines femmes diabétiques, une hypertriglycéridémie peut se produire. Dans ce cas, une administration transdermique de l œstrogène est préférable parce que cette affection peut être aggravée par une œstrogénothérapie orale. À l heure actuelle aucune donnée n indique que l HTS modifie le risque qu une femme soit atteinte du diabète sucré. MIGRAINE Différents facteurs internes et externes peuvent déclencher la migraine. Une prédisposition génétique pourrait être responsable de seuils de déclenchement plus bas. 4 Chez les femmes, les fluctuations ou les baisses des concentrations d œstrogène semblent agir comme déclencheurs : 5 certaines femmes ont des antécédents de migraines menstruelles et l incidence de migraines pourrait augmenter une fois franchi le cap de la ménopause. 6 Bien que l influence de l HTS sur la migraine varie d une femme à l autre, la plupart des résultats d études indiquent que les céphalées empirent si la femme suit une HTS. 7 Il se pourrait donc que des doses constantes d hormone prises sous forme combinée et continue, soient mieux tolérées que celles d un traitement cyclique. Les femmes prédisposées aux céphalées, qui envisagent la possibilité d une HTS, risquent de mieux tolérer les doses hormonales constantes d une thérapie combinée continue plutôt que cyclique. De façon semblable, l œstrogène transdermique permettrait un apport équilibré provoquant moins de migraines. Les femmes ayant des antécédents de migraines atypiques provoquées par les contraceptifs oraux ont peur que l HTS ne provoque des céphalées ou qu elle cause une anomalie neurologique permanente. Peu d études pertinentes peuvent nous guider sur cette question. Si des symptômes neurologiques ou des signes apparaissent ou empirent à la suite d une HTS, il est à conseiller de cesser le traitement et de consulter un neurologue pour une évaluation de toute anomalie. S il est établi qu il s agit d une migraine atypique, on peut reprendre l HTS, mais avec une dose plus faible si les avantages attendus le justifient. 7 Un consentement éclairé de la patiente s avère essentiel. LUPUS ÉRYTHÉMATEUX AIGU DISSÉMINÉ Des résultats de l étude NHS (Nurses Health Study) indiquent que l HTS postménopausique double le risque d apparition du lupus érythémateux aigu disséminé (LÉD). 8 Jusqu ici, on ne sait pas clairement si l œstrogène peut provoquer une poussée d un LÉD préexistant, mais l essai SELENA, une vaste étude randomisée et contrôlée contre placebo, examine actuellement l innocuité de l HTS chez les patientes atteintes de LÉD. 9 L HTS pourrait aussi exacerber la tendance prothrombotique existant chez les patientes atteintes du syndrome des anticorps des antiphospholipides. 9 À l heure actuelle, la plupart des chercheurs recommandent d utiliser l HTS avec prudence chez les patientes chez qui la maladie est active. ARTHRITE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Il n a pas été démontré que l HTS prévienne l apparition de la polyarthrite rhumatoïde chez les femmes ménopausées. 10,11 De façon semblable, les résultats d essais randomisés, contrôlés et à double insu n ont pas démontré d effet évident de l HTS sur l évolution clinique ou sur les marqueurs de la polyarthrite rhumatoïde. 12,13 Les femmes qui en sont atteintes ont une masse osseuse diminuée pour plusieurs raisons, notamment, l utilisation de corticostéroïdes et l immobilité, et elles ont un risque accru de fracture. 13 L ostéoporose postménopausique aggrave ces situations. Ces patientes doivent examiner sérieusement les possibilités de traitement contre l ostéoporose. JOGC 53 NOVEMBRE 2001

56 ARTHROSE On ne sait pas encore si la carence œstrogénique joue un rôle dans l apparition ou l évolution clinique de l arthrose chez les femmes. Toutefois, la plupart des études prospectives indiquent que l HTS pourrait aider à prévenir l arthrose de la hanche et du genou 14 et avoir un effet modulateur sur l évolution clinique et radiologique de la maladie. 15 Il continue cependant d y avoir une absence de résultats d essais randomisés et contrôlés sur la question, malgré le fait que l évidence épidémiologique suggère fortement que l HTS joue un rôle préventif et thérapeutique. CARENCE OVARIENNE PRÉCOCE La carence ovarienne précoce (COP) affecte un pour cent des femmes âgées de moins de 40 ans. 16 En l absence de causes évidentes, telles que des anomalies chromosomiques, les effets de la chimiothérapie ou des radiations sur les ovaires, ou un traumatisme ovarien chirurgical, une incidence élevée d affections autoimmunes d origine biochimique, clinique ou familiale entraîne un diagnostic présomptif de COP auto-immune. 16,17 Si les conditions cliniques le justifient, il est recommandé d effectuer des tests de dépistage d autres maladies auto-immunes, notamment, des affections thyroïdiennes, parathyroïdiennes et surrénales, du lupus érythémateux aigu disséminé et du diabète sucré. 18 Dans cinq à 25 pour cent des cas, les femmes affectées d une COP idiopathique ou présumée auto-immune connaîtront au moins une rémission spontanée. 16,17 En l absence de celle-ci, le don d ovocytes offre les meilleures chances de conception. Étant donné le risque d ostéoporose précoce, il est recommandé d offrir une HTS de longue durée à toutes les femmes atteintes de COP. À la différence des femmes ménopausées plus âgées, les femmes encore jeunes peuvent requérir des doses d œstrogènes plus fortes pour réduire les symptômes. Une femme affectée de COP sera le plus souvent exposée à des niveaux plus bas d œstrogènes mensuellement, mais elle suivra une HTS pour une durée beaucoup plus longue que les autres femmes qui ne sont pas atteintes de COP. Pour cette raison, dans la mesure où les effets à long terme de cette thérapie sur des troubles comme le cancer du sein continuent d être mal connus, il semble prudent de réévaluer le rapport avantages/risques de l HTS sur une base individuelle lorsqu une femme affectée de COP s approche du stade habituel de la ménopause, d ici à ce que d autres résultats soient publiés. MALADIES THYROÏDIENNES L hypothyroïdie auto-immune est environ dix fois plus répandue chez les femmes que chez les hommes et, après la ménopause, sa fréquence suit une courbe exponentielle. 19 On ne sait pas encore si cette augmentation a un rapport avec la diminution de l œstrogène circulant à partir de la ménopause ou si l incidence en est plus basse chez les femmes qui suivent une œstrogénothérapie. Comme l hypothyroïdie chez la femme demeure souvent non diagnostiquée, on a proposé diverses stratégies de dépistage pour celles qui ont un risque élevé. Des résultats récents d études transversales indiquent que les symptômes sont plus fréquents et les taux de cholestérol plus élevés, chez les femmes ayant une hypothyroïdie subclinique. 20 Les résultats d études longitudinales indiquent qu il pourrait y avoir un risque important de morbidité cardiovasculaire si l hypothyroïdie n est pas traitée. 21 Étant donné que l hypothyroïdie se traite au moyen de suppléments de thyroxine, il est aussi raisonnable d examiner les effets de l apport complémentaire en thyroxine sur la densité osseuse et les fractures. En plus des rapports d études transversales sur la diminution de la densité osseuse chez les femmes traitées à la thyroxine, 22 des résultats récents indiquent que le risque de fracture augmente aussi. 23 Lors d une vaste étude de cohorte composée de femmes de plus de 65 ans, on a constaté que le risque de fracture augmentait aussi chez les femmes déjà atteintes de goitre exophtalmique (RR 1,8). 24 Les femmes qui prennent des suppléments de thyroxine devraient être surveillées par titrage des concentrations sériques de l hormone thyréotrope. 25 Les taux de thyroxine libre peuvent donner une indication moins précise de la justesse de l apport complémentaire en thyroxine. 25 Les concentrations sériques totales de thyroxine ne sont pas fiables chez les femmes prenant de l œstrogène oral parce que la hausse des concentrations sériques de la globuline se liant à la thyroïde entraîne des hausses trompeuses des taux de thyroxine totale, mais non pas de la thyroxine libre normale et des taux normaux d hormone thyréotrope. 25 La thyroïde nodulaire est plus fréquente chez les femmes ménopausées que chez les hommes du même âge. 19 On ne connaît pas encore bien le lien entre la thyroïde nodulaire et l œstrogène. La plupart des nodules sont bénins et, s ils sont palpables, il suffit d en faire un examen, au besoin, au moyen d une biopsie faite par aspiration à l aiguille fine. ENDOMÉTRIOSE Une thérapie substitutive combinant l œstrogène et un progestatif à des doses normales, ne semble causer une repousse de l endométriose ni chez les femmes ménopausées, ni chez les femmes plus jeunes qui reçoivent une thérapie compensatoire après une ovariectomie médicale utilisant des analogues de la GnRH. 26 Un petit groupe de femmes peuvent souffrir de douleurs récurrentes et d autres symptômes, au cours d une œstrogénothérapie non compensée, surtout s il y a des résidus après une opération chirurgicale définitive. En l absence de conclusions d études randomisées, cela semble être l une des rares indications en faveur d une progestothérapie à la suite d une hystérectomie, tant sous forme de traitement continu combiné que de thérapie avec progestatif seulement. Aucune donnée convaincante ne justifie l utilisation JOGC 54 NOVEMBRE 2001

57 prophylactique d une thérapie avec progestatif seul ou le retrait de l œstrogène pendant six mois, à la suite d une chirurgie définitive, dans le but de permettre la régression des séquelles. D une manière anecdotique, on rapporte des cancers de l endomètre apparus dans l endométriose résiduelle chez des femmes qui suivaient une œstrogénothérapie sans progestatif, à la suite d une hystérectomie abdominale et d une salpingoovariectomie bilatérale pour endométriose. 27,28 Les connaissances actuelles ne nous permettent pas de savoir si les femmes ayant une endométriose résiduelle devraient être traitées au moyen d une thérapie œstro-progestative. FIBROMES Les fibromes utérins ne constituent pas une contre-indication à l HTS. Toutefois, dans le cas d une femme qu on sait atteinte d un fibrome, il faut procéder avec prudence. Quoique l œstrogène et les progestatifs puissent, tous deux, influencer la croissance de fibromes, les doses normalement employées dans les HTS ne sont généralement pas suffisantes pour en stimuler le développement. Cependant, toute croissance rapide et tout saignement anormal d un fibrome sous-muqueux doivent être examinés * et il faut envisager la possibilité d une intervention chirurgicale. MALADIES DU FOIE ET DE LA VÉSICULE BILIAIRE Pris oralement, l œstrogène peut faire augmenter le risque de maladie de la vésicule biliaire de 1,5 à deux fois. 29 Un titrage de la dose et de la durée de la thérapie semble faire augmenter le risque de cholécystectomie pendant cinq ans ou plus, après l arrêt du traitement. 29 Jusqu ici, on croyait que l administration transdermique de l œstrogène n exerçait aucun effet sur la maladie de la vésicule biliaire. Mais, une étude récente a constaté des changements semblables au niveau des lipides biliaires et du cholestérol à la suite de thérapies orales ou transdermiques à l œstradiol, ce qui indique que les deux voies d administration peuvent faire augmenter la formation de calculs biliaires. 30 Administrée en doses normales, l HTS n est ni liée à des atteintes hépatiques importantes, ni contre-indiquée, chez les patientes souffrant d une maladie du foie chronique, mais dont les tests de la fonction hépatique sont normaux. 31 Il peut être préférable de faire prendre l œstrogène par des voies non orales à la femme déjà atteinte d une hépatite, de façon à éviter de provoquer des altérations du métabolisme hépatique. CONDITION PRÉOPÉRATOIRE Le comité de pratiques cliniques de la SOGC a énoncé des directives pour la prévention et le traitement des thromboembolies lors d une intervention chirurgicale gynécologique. 32 Elles * L Evaluation, la prise de décision et le suivi, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). précisent qu en l absence de résultats d études randomisées fiables, on doit considérer l HTS comme représentant un risque de thromboembolie veineuse postopératoire. Lorsqu une femme subit une opération suivie d une immobilisation postopératoire, sans avoir interrompu son HTS, on devrait lui administrer une prophylaxie anticoagulante spécifique même si le risque supplémentaire est probablement faible. Dans certains cas, ces femmes ont des facteurs de risque supplémentaires de thromboembolie veineuse, tels que l âge ou une tumeur maligne, et elles ont vraiment besoin de suivre une prophylaxie. CICATRISATION Des ulcères veineux, des escarres de décubitus et des brûlures se produisent souvent chez des femmes âgées vivant en institution. Les études, portant sur les animaux et un nombre limité d humains, indiquent que la cicatrisation peut s accélérer grâce à l ETS, améliorant la phase inflammatoire et proliférante du processus de réparation et d angiogenèse tissulaires. 33 Les facteurs de croissance jouent un rôle intégral pour la modulation de la réparation des tissus. Une étude préliminaire sur des humains révèle que les niveaux de facteurs de croissance transformants β1 (TGF- β1) augmentent, à la suite d une HTS. 34 Il faut poursuivre les recherches dans ce domaine. MASTALGIE Une mastalgie existante n est pas une contre-indication à l HTS. Dans ce cas, il est cependant prudent d utiliser la plus faible dose efficace d œstrogène et de progestatif possible. Une réduction de la dose d œstrogène ou de progestatif ou des deux, ou encore, un traitement cyclique comportant des jours sans œstrogène chaque mois, peuvent réduire les symptômes d une mastalgie apparaissant après le début d une HTS. GAIN PONDÉRAL Avec le vieillissement, le taux métabolique au repos baisse graduellement et le poids corporel tend à augmenter. 35 Plusieurs études ont démontré que le gain pondéral est le plus marqué durant la périménopause. Bien que la cause de ce gain pondéral soit souvent attribuée à l HTS, il a, en fait, été démontré que l HTS combinée prévenait l augmentation de la masse grasse centrale de l organisme et sa redistribution, après la ménopause. 36 Dans l essai PEPI (Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions), 37 la prise de poids moyenne était plus élevée dans le groupe placebo que dans tous les autres groupes suivant une HTS. Il est important de bien informer les femmes puisqu on estime que jusqu à 20 pour cent d entre elles abandonnent leur HTS parce qu elles croient que celle-ci les fait engraisser. 36 Périménopause, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9): JOGC 55 NOVEMBRE 2001

58 LA PEAU Peu après la ménopause, le collagène contenu dans la peau et l épaisseur de la peau diminuent, 38 ce qui produit l accélération abrupte du relâchement et du plissement de la peau. 39 L élasticité de la peau diminue. 40 L œstrogénothérapie substitutive réduit la perte de collagène cutané et aide à maintenir l épaisseur de la peau. 39 Des augmentations appréciables du collagène cutané et de l épaisseur de la peau ont été constatées chez les femmes traitées à l œstrogène oral en comparaison à celles ayant pris un placebo. 41 On a aussi noté des améliorations des fines rides faciales 42,43 et de l extensibilité cutanée chez les femmes ménopausées traitées à l œstrogène par rapport aux femmes non traitées. Cependant, aucun changement des propriétés viscoélastiques n a été constaté dans les différents groupes. 39 La question de savoir si les fibres élastiques peuvent être réparées par une HTS demeure controversée. 40 Des résultats préliminaires suggèrent que l œstrogène a un effet favorable sur au moins quelques-unes des propriétés mécaniques de la peau. Cela peut donc ralentir les progrès du vieillissement cutané intrinsèque. 34 Bien que les connaissances actuelles ne permettent pas d encourager le recours à l œstrogénothérapie substitutive seulement au nom de ses effets favorables potentiels sur la peau, il est possible que des avantages d ordre cosmétique contribuent à encourager les femmes à poursuivre leur hormonothérapie. LES YEUX Des études sur les animaux ont prouvé que l œstrogène offre une protection contre la formation de cataractes. 44 Chez les humains, des rapports préliminaires suggèrent un effet protecteur semblable pour les femmes ménopausées qui prennent de l œstrogène. 45,46 Les données épidémiologiques actuelles indiquent la possibilité d un rôle préventif de l œstrogène au niveau de la dégénérescence maculaire précoce liée à l âge. 47 Le symptôme des yeux secs (kérato-conjonctivite sèche) pourrait aussi s améliorer grâce à l œstrogène. 48 On a observé une baisse de la pression intra-oculaire dans une cohorte de 25 femmes ménopausées, après 12 semaines d HTS. 49 LA SANTÉ BUCCALE La perte osseuse alvéolaire buccale est en forte corrélation avec une mauvaise hygiène de la bouche 50 et avec l ostéoporose. 50 Les effets favorables sur la masse osseuse du squelette attribués à l œstrogène se manifestent aussi sur les os de la bouche (maxillaire et mandibulaire) et sur les dents. La perte des dents et le besoin de prothèses dentaires sont réduits chez les patientes ménopausées qui suivent une œstrogénothérapie lorsqu on les compare à celles qui n en suivent pas. Cet avantage est en corrélation positive avec la durée du traitement à l œstrogène. 51,52 Il se peut aussi que les femmes qui suivent une œstrogénothérapie substitutive bénéficient d une réduction des inflammations et des saignements de gencives. 53 LES FEMMES ÂGÉES DE SOIXANTE ANS ET PLUS L HTS pourrait être particulièrement bénéfique pour la prévention d affections liées à l âge, comme l ostéoporose, le déclin cognitif et la maladie d Alzheimer. Le traitement préféré pour les femmes âgées ayant encore leur utérus est la thérapie continue combinée. On évite ainsi le problème du retour des menstruations cycliques, difficilement tolérées, et qui mène à une mauvaise observance du traitement. Les saignements intermenstruels sont rares chez les femmes âgées hypoœstrogéniques qui ont recours à cette thérapie. Pour minimiser la mastalgie et d autres effets indésirables de l œstrogène, il est recommandé de commencer la thérapie avec la plus petite dose possible d œstrogène, prise quotidiennement ou tous les deux jours. On augmente ensuite lentement la dose jusqu à ce qu on atteigne la dose efficace minimale. AUTRES OBSERVATIONS PARTICULIÈRES La question des AVC, de l hypertension, de l embolie pulmonaire et de l état d hypercoagulation est examinée dans la section D. * RECOMMANDATIONS Aucune recommandation spéciale. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): Dunaif A, Utian WH, Brandenburg SL, Gerhard M, Lobo RA, Solomon CG, et al. Effects of menopause and estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in women with diabetes mellitus: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7: Friday KE, Dong C, Fontenot RU. Conjugated equine estrogen improves glycemic control and blood lipoproteins in postmenopausal women with Type II diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Miller-Bass K,Adashi EY. Current status and future prospects of transdermal estrogen replacement therapy. Fertil Steril 1990;53: Fettes I. Migraine in the Menopause. Neurol 1999;53(Suppl 1):S29-S Silberstein S, Merriam G. Sex hormones and headache 1999 (menstrual migraine). Neurol 1999;53(Suppl 1):S3-S Neri I, Graneela F, Nappi R. Characteristics of headache at menopause: a clinico-epidemiologic study. Maturitas 1993;17: Bousser M-G. Migraine, female hormones, and stroke. Cephalalgia 1999;19:75-9. * Hormonothérapie substitutive et maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): JOGC 56 NOVEMBRE 2001

59 8. Sanchez-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW, Hunter DJ, Colditz GA. Postmenopausal estrogen therapy and the risk for developing systemic lupus erythematosus.ann Intern Med 1995;122: Buton JP. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with systemic lupus erythematosus. J Am Med Womens Assoc 1998;53(1): Van Vollenhoven RF, McGuire JL. Estrogen, progesterone, and testosterone: can they be used to treat autoimmune disease? Cleve Clin J Med 1994;61: Hernandez-Avila M, Liang MH,Willet WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner B, et al. Exogenous sex hormones and the risk of rheumatoid arthritis.arthritis Rheum 1990;33: Bijlsma JW,Van den Brink HR. Estrogens and rheumatoid arthritis.am J Reprod Med 1992;28: MacDonald AG, Murphy EA, Capell HA, Bankowska UZ, Ralston SH. Effects of hormone replacement therapy in rheumatoid arthritis: a double blind placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 1994;53: Nevitt MC, Felson DT. Sex hormones and the risk of osteoarthritis in women: epidemiological evidence. Ann Rheum Dis 1996;55: Zhang Y, McAlindon TE, Hannan MT, Chaisson CE, Klein R,Wilson PW, et al. Estrogen replacement therapy and worsening of radiographic knee osteoarthritis: the Framingham study. Arthritis Rheum 1998;41: Coulam C. Immunology of ovarian failure. Am J Reprod Immunol 1991;25: Rebar RW, Connelly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990;53: Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Baltimore:Williams and Wilkins; 1994, p Vanderpump MP,Tunbridge WM, French JM,Appleton D, Bates D, Clark F, et al.the incidence of thyroid disorders in the community: a twentyyear follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995;43: Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC.The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160: Hak AE, Pols HAP,Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A,Witteman JCM. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women:the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;132: Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(12): Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL, for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone.ann Int Med 2001;134: Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332: Cooper DS. Clinical practice: subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001;345(4): Schlaff WD, Moghissi K, Lemay A,Yuzpe AA, Petty SR, Ferdousi T. Multicenter trial comparing 3.6 mg Zoladex therapy with or without hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis. Abstract Fertil Steril 1995;64:S11-S Reimnitz C, Brand E, Nieberg RK, Hacker NF. Malignancy arising in endometriosis associated with unopposed estrogen replacement. Obstet Gynecol 1988;71(3 pt 2): Heaps JM, Nieberg RK, Berek JS. Malignant neoplasm arising in endometriosis. Obstet Gynecol 1990;75: Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol 1994;83: Uhler ML, Marks JW, Judd HL. Estrogen replacement therapy and gallbladder disease in postmenopausal women. Menopause 2000;7: Hartmann BW, Huber JC. The mythology of hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Dubuc-Lissoir J, Ehlen T, Heywood M, Plante M. Prevention and treatment of thrombo-embolic disease in gynaecologic surgery. J Soc Obstet Gynaecol Can 1999;81: Calvin M. Oestrogens and wound healing. Maturitas 2000;34: Brincat MP. Hormone replacement therapy and the skin. Maturitas 2000;35: Poehlman ET, Goran MI, Gardner AW,Ades PA,Arciero PJ, Katzmann- Rooks SM, et al. Determinants of decline in resting metabolic rate in ageing females. Am J Physiol 1993;264:E van Seumeren I. Weight gain and hormone replacement therapy: are women s fears justified? Maturitas 2000;34(Suppl 1):S3-S Espeland MA, Stefanick ML, Kritz-Silverstein D, Fineberg SE,Waclawiw MA, James MK, et al. Effect of postmenopausal hormone therapy on body weight and waist and hip girths. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study Investigators. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Brincat M, Moniz CF, Studd JWW, Darby AJ, Magos AL, Cooper DJ. Sex hormones and skin collagen in post-menopausal women. BMJ 1983;287: Pierard GE, Letawe C, Dowlati A, Pierard-Franchimont C. Effect of hormone replacement therapy for menopause on the mechanical properties of skin. J Am Geriatr Soc1995;43: Punnonen R,Vaajalahti P,Tiesala K. Local oestradiol treatment improves the structure of elastic fibres in the skin of postmenopausal women. Ann Chir Gynaecol 1987;76(Suppl 202): Maheux R, Naud F, Rioux M. A randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effect of conjugated estrogens on skin thickness. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Creidi P, Faivre B,Agache P, Richard E, Haudiquet V, Sauvanet JP. Effect of a conjugated oestrogen (Premarin) cream on aging facial skin: a comparative study with a placebo cream. Maturitas 1994;19: Henry F, Pierard-Franchimont C, Cauwenbergh G, Pierard GE. Agerelated changes in facial skin contours and rheology. J Am Geritr Soc 1997;45: Hales AM, Chamberlain CG, Murphy CR, McAvoy JW. Estrogen protects against cataract induced by transforming growth factor (TGFbeta). J Exp Med 1997;185: Cumming RG, Mitchell P. Hormone replacement therapy, reproductive factors, and cataract.the Blue Mountains Eye Study. Am J Epidemiol 1997;145: Benitez del Castillo JM, del Rio T, Garcia-Sanchez J. Effects of estrogen use on transmittance in postmenopausal women. Ophthalmology 1997;104: Smith W, Mitchell P,Wang JJ. Gender, oestrogen, hormone replacement and age-related macular degeneration: results from the Blue Mountains Eye Study. Aust NZ J Ophthalmol 1997;25 Suppl 1(9):S Wenderlein M, Mattes S.The dry eye phenomenon and ovarian function. Study of 700 pre- and post-menopausal women. Zentralbl Gynakol 1996;118: Sator MO, Joura EA, Frigo P, Kurz C, Metka M, Hommer A, Huber JC. Hormone replacement therapy and intraocular pressure. Maturitas 1997;28: von Wowern N. General and oral aspects of osteoporosis: a review. Clin Oral Investig 2001;5(2): Paganini-Hill A.The benefits of estrogen replacement therapy on oral health.the Leisure World cohort. Arch Intern Med 1995;155: Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ. Post-menopausal hormone use and tooth loss: a prospective study. J Am Dent Assoc 1996;127: Speroff L. Unpublicized effects of postmenopausal hormone therapy. Ob/Gyn Clinic Alert 1996 (May):6-8. JOGC 57 NOVEMBRE 2001

60 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTEOPOROSE LES HORMONES ET LE CERVEAU Barbara B. Sherwin, PhD 1 1 Montréal (Qc) INTRODUCTION Bien qu il semble que le vieillissement s accompagne d une baisse du rendement cognitif, les résultats de recherche publiés indiquent que les insuffisances liées à l âge ne se manifestent que pour certaines aptitudes. Alors qu on ne remarque, chez les personnes âgées, aucun changement au niveau des tâches dépendant de la mémoire à très court terme ou de la mémoire des événements éloignés, certaines baisses se produisent quant à leur capacité d acquérir, d encoder et d utiliser de nouvelles informations. 1 Ainsi donc, l aptitude à former de nouvelles associations ou de se souvenir de faits nouveaux se voit réduite à cause de l âge, quel que soit le sexe ou l état hormonal. ŒSTROGÈNE ET FONCTION CÉRÉBRALE Plusieurs effets différents de l œstrogène sur la structure et la fonction cérébrales pourraient expliquer sa capacité de conserver certains aspects de la mémoire. L œstrogène, par exemple, renforce l excroissance des neurites, la formation de l épine dendritique et des synapses. 2 Les régions du cerveau responsables de l apprentissage et de la mémoire, notamment le cerveau antérieur basal (l origine des voies cholinergiques ascendantes) et l hippocampe (une structure cérébrale jouant un rôle primordial), contiennent des récepteurs nucléaires pour l œstrogène. 3 L œstrogène fait aussi augmenter le flux sanguin cérébral, 4 il module l utilisation du glucose par le cerveau 5 et il possède des propriétés antioxydantes. 6 Chez les rates adultes, l ovariectomie entraîne une baisse importante du nombre d épines dendritiques dans la région CA1 de l hippocampe et la densité des épines est rétablie par l administration d œstrogène. 2 Ainsi donc, l œstrogène fait augmenter le nombre de synapses dans cette région du cerveau, ce qui favorise la communication neuronale et, vraisemblablement, les fonctions de la mémoire. LA SUBSTITUTION ŒSTROGÉNIQUE COMME PROTECTION CONTRE LE DÉCLIN COGNITIF CHEZ LA FEMME EN SANTÉ La plupart 7-10 des études épidémiologiques à grande échelle mais non pas toutes 11 portant sur les femmes âgées ménopausées (d environ 65 ans et plus) ont constaté que celles qui avaient suivi une œstrogénothérapie substitutive (ETS) avaient des scores plus élevés aux tests du fonctionnement cognitif que les femmes d un âge comparable qui n en avaient pas suivi. Il se peut que ces résultats aient été influencés par des biais attribuables aux médecins et aux patientes, en raison du manque de répartition aléatoire. Toutefois, la majorité des essais randomisés, prospectifs, à double insu et contrôlés contre placebo (ERC) ont confirmé les résultats des études d observation 7-10 selon lesquels les femmes ménopausées qui avaient reçu un traitement à l œstrogène ont eu de bien meilleurs résultats aux tests de fonction cognitive, particulièrement à ceux portant sur la mémoire verbale à court et à long terme. Cela revêt une importance clinique parce que la mémoire verbale, qui semble être maintenue de manière préférentielle par l ETS, est la fonction cognitive qui connaît le déclin le plus marqué en rapport avec le vieillissement naturel. 16 Le fait que les résultats des ERC sur l utilisation de l œstrogène soient si constants indique que l ETS protège la mémoire à court et à long terme chez la femme ménopausée, âgée et en santé. LA SUBSTITUTION OSTROGÉNIQUE COMME PROTECTION CONTRE LA MALADIE D ALZHEIMER La maladie d Alzheimer (MA), la cause la plus fréquente de démence, touche de 1,5 à trois fois plus de femmes que d hommes, même en tenant compte de la longévité supérieure des femmes. 17 Étant donné que les résultats de la recherche fondamentale en neuroscience et des ERC menés auprès de femmes ménopausées en santé fournissent de fortes preuves que l œstrogène aide à protéger la mémoire chez les femmes âgées, on accorde beaucoup d attention, depuis quelque temps, à la recherche visant à déterminer si l ETS pourrait réduire le risque de MA. Des études de cohortes assez considérables ont conclu régulièrement que la prise d œstrogène est beaucoup moins fréquente chez les femmes atteintes de la MA que chez les femmes qui n en sont pas atteintes, les variables de l âge et de l éducation étant égales, 18 ce qui indique que les femmes qui suivent une ETS ont un risque considérablement plus bas de MA. Dans une étude de cohorte récente, portant sur des femmes vivant en institution, les utilisatrices ménopausées d œstrogène ont connu une réduction de 50 pour cent de l incidence de MA, comparativement à celles qui n en ont pas pris (RR approché 0,5; IC de 95 % = 0,2-0,9). 19 Ces études de cohortes et de cas témoins indiquent que l ETS pourrait réduire de 40 à 60 pour cent le risque que courent les femmes d être atteintes de la MA à un âge avancé. JOGC 58 NOVEMBRE 2001

61 LA SUBSTITUTION OSTROGÉNIQUE COMME MOYEN EFFICACE DE TRAITER LA MALADIE D ALZHEIMER Plusieurs essais cliniques ouverts ont rapporté des améliorations cognitives spécifiques, chez des femmes atteintes de démence, traitées à l ETS Il faut cependant interpréter les résultats de ces études sur le traitement précoce avec prudence puisque ces études étaient sans groupes témoins, à court terme et relativement petites. Récemment, deux ERC ont examiné les avantages possibles de l ETS pour les femmes atteintes d une MA légère ou modérée Les femmes souffrant de MA, qui ont été traitées à l œstrogène pendant 16 semaines, n ont manifesté aucun changement aux tests de la fonction cognitive, comparativement à celles qui avaient pris un placebo. 23 L œstrogène n a eu aucun effet pour ralentir l avance de la maladie ou pour améliorer les issues cognitives chez les femmes atteintes d une MA légère ou modérée quand le traitement durait un an. 24 Bien que des résultats préliminaires indiquent que l œstrogène renforce l effet de la tacrine, un bloqueur de la cholinestérase utilisé pour traiter les femmes ayant une MA légère ou modérée, 25 ces résultats doivent encore être confirmés par des études contrôlées. L ŒSTROGÈNE ET L INSTABILITÉ DE L HUMEUR L œstrogène exerce un effet de régulation positive du système sérotoninergique dont le dérèglement joue un rôle dans les troubles de l humeur. 26 Dans des études prospectives contrôlées, portant sur des femmes ménopausées, on a constaté une efficacité régulière de l ETS pour le soulagement de l humeur dysphorique, mais non pas pour les troubles correspondant aux critères pour le diagnostic de la dépression clinique. 30 Dans un ERC récent, portant sur des femmes périménopausées qui avaient déjà un diagnostic de dépression profonde ou mineure, on a constaté une réponse thérapeutique complète ou partielle chez 80 pour cent des femmes traitées à l œstradiol et chez 22 pour cent de celles qui avaient pris un placebo. 31 Cependant, les résultats montraient que les sentiments de tristesse s étaient améliorés alors que d autres symptômes, comme le sommeil perturbé, le sentiment de vivre dans un monde irréel, un sentiment d étrangeté et des préoccupations somatiques, n étaient pas affectés. Cela suggère que l œstrogène, à lui seul, n est pas efficace pour réduire tous les symptômes contribuant au syndrome dépressif. Ainsi donc, la labilité émotionnelle, la dysphorie et l irritabilité, que signalent précisément plusieurs femmes pendant la transition vers la ménopause, peuvent être stabilisées ou réduites si la femme commence à suivre une HTS. LES PROGESTATIFS, LA TESTOSTÉRONE, LES MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DE L ŒSTROGÈNE (MSRE) ET LA FONCTION COGNITIVE ET L HUMEUR Plusieurs études d observation et une étude randomisée ont démontré que l addition d un progestatif à une œstrogénothérapie substitutive réduisait l effet bienfaisant de l œstrogène sur l humeur. 32 Cet effet indésirable du progestatif sur l humeur pourrait être mitigé en augmentant le rapport entre la dose d œstrogène et de progestatif. Dans une étude récente, le lien favorable de l œstrogène non compensé et le taux de changement de la fonction cognitive chez des femmes âgées a été opposé par l ajout d un progestatif, 33 ce qui suggère que la thérapie combinée pourrait abolir l effet bénéfique de l œstrogène sur la cognition. Bien qu une étude ait constaté un effet favorable d un médicament combinant l œstrogène et l androgène sur divers aspects de la cognition, 13 on ne sait pas encore s il s agissait d un effet direct de l androgène ou s il était dû à l aromatisation de la testostérone à l œstrogène. La seule étude randomisée portant sur le raloxifène, un modulateur sélectif des récepteurs de l œstrogène, a montré que le traitement des femmes ménopausées, pendant un an, n a pas été lié à des changements de leurs scores aux tests de fonctionnement cognitif ou de l humeur. 34 RECOMMANDATIONS H1. Les œstrogènes ont un effet bénéfique sur les structures et les fonctions cérébrales connues pour leur rôle crucial au niveau de la mémoire. (I) H2. Chez la femme ménopausée en bonne santé, l œstrogène protège contre la dégradation de la mémoire à court et à long terme qui accompagne le vieillissement normal. (I) H3. Chez la femme ménopausée, la substitution œstrogénique est liée à une réduction du risque de la maladie d Alzheimer (II-2), mais elle n a pas d effet sur l évolution de la dégradation après que la femme en est atteinte. (I) H4. L œstrogène améliore efficacement l humeur chez la femme présentant une dysphorie ou une instabilité de l humeur (I), mais on n a pas la preuve que l œstrogène seul constitue un traitement efficace de la dépression clinique. L ajout d un progestatif pourrait atténuer les effets bénéfiques des œstrogènes sur l humeur et sur la cognition chez certaines femmes. (I) H5. Actuellement, il n existe aucune preuve d un effet du raloxifène sur le fonctionnement cognitif ou sur l humeur. (I) CONCLUSION La substitution œstrogénique prévient la détérioration de certains aspects de la cognition qui se produisent naturellement avec le vieillissement. Il existe aussi des preuves convaincantes que l ETS prévient ou retarde l apparition de la maladie d Alzheimer chez les femmes à risque pour des raisons génétiques ou environnementales. Toutefois, une fois qu une femme est diagnostiquée comme atteinte de la maladie d Alzheimer, il JOGC 59 NOVEMBRE 2001

62 n y a pas de preuves que l ETS, administrée à des doses normalement utilisées pour traiter les femmes ménopausées, puissent influencer l évolution de la maladie. Des données plus catégoriques sur l œstrogène et la cognition chez les femmes ménopausées seront disponibles en 2005 quand les résultats des essais multicentres et randomisés WHIMS (Women s Health Initiative Memory Study) et WHISCA (Women s Health Initiative Study on Cognitive Aging) seront publiés. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): Craik FIM. Age Differences in Human Memory. In: Birren JE, Schaie KW (eds). Handbook of the Psychology of Aging. New York: Van Nostrand Reinhold, 1977;pp Wooley CS, McEwen BS. Roles of estradiol and progesterone in regulation of hippocampal dendritic spine density during the estrous cycle in the rat. J Comp Neurol 1993;336: Loy R, Gerlach JL, McEwen BS. Autoradiographic localization of estradiol binding neurons in the rat hippocampal formation and entorhinal cortex. Dev Brain Res 1988;39: Belfort MA, Saade GR, Snabes M, Dunn R, Moise KJ Jr., Cruz A, et al. Hormonal status affects the reactivity of the cerebral vasculature. Am J Obstet Gynecol 1995;172: Bishop J, Simpkins JW. Role of estrogens in peripheral and cerebral glucose utilization. Rev Neurosci 1992;3: Mooradian AD. Antioxidant properties of steroids. J Steroid Biochem Mol Biol 1993;45: Jacobs DM,Tang MX, Stern Y, Sano M, Marder K, Bell KL, et al. Cognitive function in nondemented older women who took estrogen after menopause. Neurology 1998;50: Yaffee K, Sawaya G, Leiberberg L, Grady D. Estrogen therapy in postmenopausal women: effects on cognitive function and dementia. J Am Med Assoc 1998;279: Robinson D, Friedman L, Marcus R,Tinklenberg J,Yesavage J. Estrogen replacement therapy and memory in older women. J Am Geriatr Soc 1994;42: Resnick SM, Metter J, Zonderman AB. Estrogen replacement therapy and longitudinal decline in visual memory: a possible protective effect? Neurology 1997;49: Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D. Estrogen replacement therapy and cognitive function in older women. J Am Med Assoc 1993;269; Fedor-Freyberg P. The influence of oestrogens in the well being and mental performance in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1977;64: Sherwin BB. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology 1988;13: Sherwin BB, Phillips SM. Estrogen and cognitive functioning in surgically menopausal women. Ann NY Acad Sci 1990;592: Phillips SM, Sherwin BB. Effects of estrogen on memory function in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology 1992;17: Small SA.Age-related memory decline: current concepts and future directions.arch Neurol 2001;58: Jorm AF, Korten AE, Henderson AS.The prevalence of dementia: a quantitative intergration of the literature. Acta Psychiatr Scand 1987;76: Henderson VW. Estrogen, cognition and a woman s risk of Alzheimer s disease. Am J Med 1997;103: Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age on onset of Alzheimer s disease. Lancet 1996;348: Filit H,Weinreb H, Cholst I, Luine V, McEwen B,Amador R, et al. Observations in a preliminary open trial of estradiol therapy for senile dementia Alzheimer s type. Psychoneuroendocrinology 1986;11: Honjo H, Ogino Y, Naitoh K, Urabe M, Kitawaki J,Yasuda J, et al. In vivo effects by estrone sulfate on the central nervous system senile dementia (Alzheimer s type). J Steroid Biochem 1989;34: Ohkura T, Isse K, Hamamoto M,Yaoi Y, Hagino N. Low dose estrogen replacement therapy for Alzheimer disease in women. Menopause 1994;1: Henderson VW, Paganini-Hill A, Miller BL, Elbe RJ, Reyes PF, Shoupe D, et al. Estrogen for Alzheimer s disease in women. Neurology 2000;54: Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, van Dyck CH, Sano M, Doody R, et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer s disease. J Am Med Assoc 2000;283: Schneider LS, Farlow MR, Henderson VW, Pogoda JM. Effects of estrogen replacement therapy on response to tacrine in patients with Alzheimer s disease. Neurology 1996;46: Price WA, Giannini AJ. Antidepressant effects of estrogen. J Clin Psychiatr 1985;46: Sherwin BB. Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women. J Affect Disord 1988;14: Ditkoff LC, Crary WG, Cristo M, Lobo RA. Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynaecol 1991;178: Sherwin BB, Suranyi-Cadotte BE. Up-regulatory effect of estrogen on platelet 3H-imipramine binding sites in surgically menopausal women. Biol Psychiatr 1990;28: Schneider MA, Brotherton PL, Hailes J. The effect of exogenous oestrogens on depression in menopausal women. Med J Aust 1977;2: Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA,Tobin MB, Roca CA, Murphy JH, et al. Estrogen replacement in perimenopausal-related depression: a preliminary report.am J Obstet Gynecol 2000;183: Sherwin BB. Progestogens used in menopause: side effects, mood and quality of life. J Reprod Med 1999;44: Rice MM, Graves AB, McCurry SM, Gibbons LE, et al. Postmenopausal estrogen and estrogen-progestin use and 2-year rate of cognitive change in a cohort of Japanese American women.arch Int Med 2000;160: Nickelsen T, Lufkin EG, Riggo BL, Cox DA, Crook TH. Raloxifene hydrochloride, a selective estrogen receptor modulator: safety assessment of effects on cognitive function and mood in postmenopausal women. Psychoneuroendocrinology 1986;11: JOGC 60 NOVEMBRE 2001

63 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTEOPOROSE PHARMACOTHÉRAPIE Ema Ferreira, MSc, PharmD, 1 Thomas E. R. Brown, PharmD 2 1 Montréal (Qc) 2 Toronto (Ont.) INTRODUCTION Le premier médicament utilisé pour répondre aux plaintes des femmes ménopausées fut créé à la fin des années Depuis lors, de nombreuses découvertes ont mené à la création de préparations visant à améliorer la santé et la qualité de vie des femmes ménopausées. Il n existe pas encore de traitement thérapeutique normalisé. Cependant, on peut recourir à une variété de préparations, de voies d administration et de posologies pour aider les femmes qui souhaitent un traitement. Chaque femme devrait être au courant des bienfaits possibles et des effets indésirables liés à chaque type de traitement qu elle envisage. Il incombe aux professionnels de la santé de leur fournir l information la plus à jour. ŒSTROGÈNES Pour distinguer entre différents œstrogènes, on oppose souvent le terme naturel à synthétique. Cette distinction peut pourtant embrouiller les choses et induire en erreur. Alors que certains emploient le terme «naturel» pour se référer à la source de la préparation (plantes ou animaux), d autres emploient ce mot pour se référer à la structure chimique (identique aux œstrogènes humains). Pourtant, les seuls œstrogènes véritablement «naturels» sont ceux que produit et secrète le corps de la femme : l estrone (E 1 ) et l œstradiol (E 2 ). Le facteur primordial qui détermine l utilité d une préparation d œstrogène n est pas son origine, mais bien plutôt son efficacité biologique. L œstrogène le plus puissant produit naturellement est l œstradiol-17β, suivi par l estrone et l estriol. 1 Les équivalents biologiques approximatifs des œstrogènes actuellement offerts pour l hormonothérapie substitutive (HTS) sont présentés au tableau 1. 2,3 Ces doses normalisées sont plus faibles que les doses d œstrogène trouvées dans les pilules contraceptives orales à faible dose, dans une proportion allant d un quart à un sixième. Le tableau 2 présente la liste des préparations à base d œstrogène utilisées au Canada pour l HTS. ABSORPTION L estrone et l œstradiol ne sont pas facilement absorbés par le tractus gastro-intestinal. La conversion rapide de E 2 à E 1 se fait dans la muqueuse intestinale. 1 Le métabolisme et la conjugaison se poursuivent dans le foie : une glycuronidation de la dose orale initiale s élevant jusqu à 30 pour cent se produit lors du «premier passage» dans le foie et est suivie d une élimination rapide par l urine ou la bile. 1 Pour accroître la biodisponibilité orale et prévenir la dégradation, les œstrogènes peuvent être conjugués et présentés comme sulfates de sodium ou être stabilisés par l ajout de pipérazine ou d un groupe d ester. 1 Les œstrogènes peuvent aussi être micronisés pour créer de très petites particules permettant une augmentation des surfaces et une absorption rapide. 1 Les œstrogènes pris par voie buccale produisent plus de substances biologiquement actives dans le foie que les œstrogènes transdermiques, à cause de l effet de «premier passage». 1 L administration orale est liée à des augmentations rapides des concentrations du cholestérol HDL et des triglycérides alors que l œstrogénothérapie transdermique a moins d effet sur le bilan lipoprotéique et pourrait avoir un effet favorable sur les triglycérides. * L administration transdermique n entraîne pas de fortes concentrations du médicament dans la circulation porte, ce qui pourrait expliquer pourquoi les voies buccales et transdermiques sont liées à différents effets sur le bilan lipoprotéique. 1 En théorie, l œstrogénothérapie transdermique devrait avoir moins d effets sur les facteurs de coagulation et la maladie de la vésicule biliaire, 4 mais la démonstration n en a pas encore été faite cliniquement. LE TABAC Le tabac fait augmenter la clairance de l œstrogène dans le foie. On a constaté des concentrations sériques beaucoup plus basses d estrone et d œstradiol chez les fumeuses que chez les non-fumeuses, après une administration orale d œstrogène, et la conséquence en est une réduction de l effet de l œstrogène sur les taux lipidiques et sur le contenu minéral osseux. 5 Aucune différence de concentrations d œstrogènes sériques n a été observée après une thérapie transdermique chez les fumeuses et les non-fumeuses. 5 * L Hormonothérapie substitutive et les maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): JOGC 61 NOVEMBRE 2001

64 TABLEAU 1 ÉQUIVALENTS APPROXIMATIFS DES ŒSTROGÈNES ORAUX ET TRANSDERMIQUES 3 Oraux Dose équivalente (mg) Œstrogènes conjugués équins 0,625 Sulfate d estrogène conjugué 0,625 Estropipate (0.75) 0,625 17β-œstradiol 1,0 Éthinylœstradiol 5,0 µg Transdermiques 17β-œstradiol 17β-œstradiol Dose équivalente 50 µg (timbres) 1,5 mg pour 2 pompes dosées (2,5 g de gel) Œstrogènes conjugués Les œstrogènes conjugués sont un mélange d œstrogènes produits par des procédés chimiques ou dérivés de sources animales ou botaniques. Les règlements canadiens en vigueur exigent que les comprimés d œstrogène conjugué contiennent des proportions déterminées d estrosulfate de sodium, de sulfate de sodium équilin et de sulfate 17α-dihydroéquilin. L œstrogène conjugué équin (ECÉ) contient des œstrogènes bioactifs additionnels, tels que le sulfate delta 8-9-dihydroestrone. D autres œstrogènes conjugués peuvent ne pas être identiques, sur le plan pharmacologique, aux œstrogènes conjugués équins et leur usage pourrait en affecter l efficacité thérapeutique. 3 TABLEAU 2 PRÉPARATIONS À BASE D ŒSTROGÈNE 1 Œstrogène Marque de commerce Forces Coûts* (30 jours) Oral (mg) Œstrogènes conjugués équins Premarin 0,3 0,625 0,9 1,25 2,5 3,65 $ (0,625 mg) Œstrogènes conjugués CES 0,3 0,625 0,9 1,25 2,32 $ (0,625 mg) Congest 0,3 0,625 0,9 1,25 2,5 2,25 $ (0,625 mg) PMS-conjugated 0,3 0,625 0,9 1,2 2,25 $ (0,625 mg) Estropipate Ogen 0,625 1,25 2,5 4,71 $ (0,625 mg) 17 β-œstradiol (micronisé) Estrace 0,5 1,0 2,0 5,94 $ (1 mg) Œstrogènes estérifiés Néo-Estrone 0,3 0,625 1,25 3,30 $ (0,625 mg) Transdermique deux applications par semaine (µg) 17 β-œstradiol Estraderm (timbre réservoir) 25, 50, ,50 $ (50 µg) Œsclim (timbre matrice) 25, 50 19,50 $ (50 µg) Vivelle (timbre matrice) 37,5, 50, 75, ,50 $ (50 µg) Estradot (timbre matrice) 37,5, 50, 75, 100 attend l approbation Transdermique une application par semaine (µg) 17 β-œstradiol Climara (timbre matrice) 25, 50, 75, 100 µg 19,50 $ (50 µg) Transdermique application quotidienne (mg) 17 β-œstradiol Estrogel (gel topique) 1,5 / g 17,95 $ (2,5 g/jour) Vaginal Œstrogènes conjugués équins Premarin (crème) 0,625 mg / g 0,34 $ / g (1 g = 1/4 applicateur) 17β-œstradiol Vagifem (comprimé vaginal) 25 µg attend l approbation Estring (anneau silastique) 2,0 mg / anneau 60,00 $ (1 anneau = 3 mois) Estrone Néo-Estrone (crème) 1,0 mg / g 0,33 $ (1 g) Œstrilin 1,0 mg / g 0,33 $ (1 g) 0,25 mg / g 1,56 $ suppositoire vaginal (suppositoire vaginal) Injectable (mg) Œstradiol valérate Delestrogen (injection retard) 10 / ml (5 ml) 15,40 $ (5 ml) Œstrogènes conjugués Premarin 25 / ml 35,62 $ (1 ml) * Calculé à partir du prix de gros de base, avril JOGC NOVEMBRE 2001

65 Estropipate L estropipate contient de l estrone, rendue soluble par le sulfate et stable par la pipérazine. Un comprimé contenant 0,75 mg d estropipate contient 0,625 mg d estrosulfate de sodium. Œstradiol L œstradiol peut s administrer par voie buccale, transdermique, parentérale ou vaginale. Pour être absorbé par voie buccale, il doit être lié au groupe éthynyl ou micronisé. Une fois absorbé, l œstradiol micronisé se convertit en estrone dans le foie. 1 Par opposition, l administration transdermique évite le métabolisme de «premier passage» hépatique, ce qui permet de maintenir les concentrations d œstradiol. 1,2 L un des systèmes d administration consiste en un timbre-réservoir muni d une pochette dans laquelle l œstradiol est dissout dans l alcool. Un autre système consiste en timbres à matrice contenant une matrice adhésive dans laquelle l œstradiol est dissout. Selon le dispositif, les timbres peuvent être changés une fois ou deux fois par semaine. L œstradiol est aussi présenté sous forme de gel qu on peut étendre sur la peau quotidiennement. En l espace d une ou deux minutes, cette préparation est absorbée par la peau, où elle forme ses propres réservoirs après trois ou quatre jours d usage. 6 PROGESTATIFS Addition d un progestatif à une œstrogénothérapie Il est prouvé que l addition d un progestatif à une œstrogénothérapie réduit, sans toutefois l éliminer, le risque d hyperplasie de l endomètre ou de cancer attribué à l œstrogène. Cet effet dépend de la dose et de la durée du traitement. 7* Les effets protecteurs maximums sont atteints après 12 à 14 jours de traitement au progestatif par mois. 1 TABLEAU 3 PRÉPARATIONS À BASE DE PROGESTATIFS 1 Progestatif oral Marque de commerce Forces (mg) Coûts * Médroxyprogestérone acétate Gen-Medroxy 2,5 5,0 10 1,94 $ (5 mg x 12 jours) 2,45 $ (2,5 mg x 30 jours) Alti-MPA 2,5 5,0 10 1,94 $ (5 mg x 12 jours) 2,45 $ (2,5 mg x 30 jours) Novo-Medrone 2,5 5,0 10 1,94 $ (5 mg x 12 jours) 2,45 $ (2,5 mg x 30 jours) Provera 2,5 5,0 10 3,49 $ (5 mg x 12 jours) 4,41 $ (2,5 mg x 30 jours) Médrogestérone (métrogestone) Colprone 5,0 2,94 $ (5 mg x 12 jours) Mégestrol Apo-Megestrol 40, 160 5,43 $ (20 mg x 12 jours) Megestrol-40, Megestrol , 160 5,43 $ (20 mg x 12 jours) Nu-Megestrol 40, 160 5,43 $ (20 mg x 12 jours) Linmegestrol 40, 160 5,43 $ (20 mg x 12 jours) Megace 40, 160 8,06 $ (20 mg x 12 jours) 40 / ml (liquide) Progestérone micronisée Prometrium ,95 $ (200 mg x 12 jours) 14,94 $ (100 mg x 30 jours) Noréthindrone Micronor 0,35 5,49 $ (x 12 jours) 13,73 $ (x 30 jours) Noréthindrone acétate Norlutate 5,0 4,23 $ (2,5 mg x 12 jours) Progestatifs injectables Lévonorgestrel Norplant 36 / implant 450,00 $ (implant : 5 ans) Médroxyprogestérone acétate Depo-Provera 50 / ml (5 ml) 22,79 $ 150 / ml (1 ml) 24,95 $ Progestérone Progestérone (Cytex ) 50 /ml (1 ml) 59,00 $ (10 ml) Progestatifs intra-utérins Lévonorgestrel Mirena 52 /SIU 304,50 $ (5 ans) SIU = système intra-utérin * calculé à partir du prix de gros, avril 2001 * L Hormonothérapie substitutive et le cancer, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). JOGC 63 NOVEMBRE 2001

66 TABLEAU 4 ANDROGÈNES Androgène Marque de commerce Forces (mg) Coûts * Oral Méthyltestostérone Metandren 10,25 0,37 $ (10 mg) Testostérone undécanoate Andriol 40 14,10 $ (tous les deux jours x 30 jours) Transdermique Testostérone Androderm 12,2 /timbre Attend l approbation Injectionable Cypionate de testostérone Depo-Testostérone Cypionate 100 /ml (10 ml) 23,21 $ (10 ml) Énanthate de testostérone Delatestryl 200 /ml (5 ml) 22,85 $ (5 ml) PMS-Testostérone énanthate 200 /ml (10 ml) 18,90 $ (10 ml) * Calculé à partir du prix du gros de base, avril Deux catégories différentes de progestatifs sont employés en HTS: a) les dérivés du 17α-hydroxyprogestérone, y compris l acétate de médroxyprogestérone (MPA), la médrogestérone (métrogestone), le mégestrol et la progestérone) b) les dérivatifs 19-nortestostérone (noréthindrone et acétate de noréthindrone). Le premier groupe de progestatifs manifeste surtout une activité progestative, bien qu il existe des différences notables entre ces agents. La progestérone micronisée orale ne semble pas antagoniser les effets de l ECÉ sur le cholestérol HDL alors que le MPA atténue les effets des lipides provoqués par l œstrogène. 8 De plus, il peut se produire des différences de saignements. L usage du MPA produit une transformation complète des sécrétions alors que les doses de moins de 300 mg de progestérone micronisée ont des effets antimitotiques, ce qui peut entraîner des saignements menstruels moindres. 9 Les dérivatifs 19-nortestostérone sont dotés de propriétés œstrogéniques, antiœstrogéniques et androgéniques variables. Un peu comme dans le cas du MPA, ces agents produisent une transformation complète des sécrétions. 10 Le tableau 3 présente la liste des progestatifs distribués au Canada. TABLEAU 5 PRÉPARATIONS COMBINÉES Combinaison Marque de Dosages Coûts * commerce Oral Éhinylœstradiol (EE) et FemHRT 5 µg EE + 1 mg NETA (1 comprimé) 20,72 $ / 28 jours acétate de noréthindrone (NETA) Œstrogènes équines conjugués (ECÉ) et Premplus 0,625 mg ECÉ + 2,5 mg MPA (2 comprimés) 7,00 $ / 28 jours acétate de médroxyprogestérone (MPA) 17β-œstradiol (E 2 ) et Activelle 2 mg E mg NETA Attend l approbation acétate de noréthindrone (NETA) 1 mg E 2 + 0,5 mg NETA (1 comprimé) Transdermique 17β-œstradiol (E 2 ) et Estracomb 50 µg E µg NETA 20,65 $ acétate de noréthindrone (NETA) Estalis 50 µg E µg NETA 21,80 $ 50 µg E µg NETA Estalis Sequi 50 µg E µg NETA 20,65 $ 50 µg E µg NETA Injectionable Diénanthate d œstradiol (DO) et Climacteron 7,5 DO + 1 BO ET mg / ml 7,50 $ / ml benzoate d œstradiol (BO) et énanthate de testostérone (ET) Œstradiol et énanthate de testostérone Neo-Pause 6, mg / ml 4,20 $/ ml * Calculé à partir du prix de gros de base, avril JOGC NOVEMBRE 2001

67 TABLEAU 6 SCHÉMAS POSOLOGIQUES DE L ŒSTROGÈNE ET DES PROGESTATIFS Traitement Nombre de jours par mois Œstrogène cyclique 1 à 25 Progestatif cyclique 1 à Œstrogène continu quotidiennement Progestatif cyclique 1 à Œstrogène continu quotidiennement Progestatif continu quotidiennement Œstrogène cyclique sans 1 à 25 progestatif Œstrogène continu sans quotidiennement progestatif Œstrogène continu quotidiennement Progestatif sur un cycle 1 à 14 (tous les trois mois) prolongé SCHÉMAS POSOLOGIQUES HORMONAUX Le tableau 6 présente les schémas posologiques d HTS en usage dans la pratique clinique. Il faut offrir un traitement œstroprogestatif à toutes les femmes, sauf à celles qui ont subi une hystérectomie, auquel cas les effets protecteurs du progestatif sur l endomètre ne sont plus nécessaires. TRAITEMENTS ŒSTROPROGESTATIFS CYCLIQUES On avait l habitude de prescrire les œstrogènes et les progestatifs de manière cyclique. En Amérique du Nord, une thérapie cyclique consistait à prendre l œstrogène du 1 er au 25 e jour de chaque mois, en ajoutant un progestatif des 10 e au 14 e jours, ce qui permettait un intervalle de cinq jours sans pilule. Toutefois, la justification fournie pour cet intervalle sans pilule demeure obscure. Bien que certaines femmes remarquent une réduction générale de la mastalgie, beaucoup de femmes disent connaître le retour de symptômes pénibles pendant la semaine où elles ne prennent pas d hormones. 7 Théoriquement, il semble prudent d éliminer l intervalle sans pilule, de façon à maintenir des concentrations adéquates d œstrogène dans le sang et à permettre un allègement maximum des symptômes. Selon nos connaissances actuelles, 0,625 mg par jour d œstrogènes conjugués équins (ou l équivalent) constituent la dose minimale efficace normale pour la prophylaxie contre l ostéoporose bien que des doses plus faibles (0,5 mg d œstradiol oral micronisé, 0,3 mg d ECÉ) pourraient aussi être efficaces. 11,12 Une thérapie cyclique d œstrogènes et de progestatifs combinés comprend généralement la prise du progestatif pendant 12 à 14 jours par mois. Whitehead et coll. ont fourni la preuve de l importance capitale de la durée de la progestothérapie pour stabiliser l endomètre et réduire le risque d hyperplasie. 13 Le tableau 7 présente les posologies de progestatifs généralement utilisées pour les traitements cycliques. Quand des doses quotidiennes supérieures à 0,625 mg d ECÉ ou leur équivalent sont utilisées, il se pourrait qu il faille augmenter les doses de progestatifs (10 mg de MPA quotidiennement ou l équivalent). On a examiné les effets de l administration de l acétate de médroxyprogestérone pendant 14 jours tous les trois mois : après un tel traitement, on a constaté que les taux d hyperplasie de l endomètre allaient de zéro à 12 pour cent. Lorsqu on utilise ce traitement, il est recommandé de faire une évaluation régulière de l endomètre en quête de saignements irréguliers. 2* TRAITEMENTS COMBINÉS CONTINUS Une autre méthode d administration de l HTS cyclique consiste à prescrire un traitement quotidien comprenant à la fois TABLEAU 7 PROGESTATIFS - DOSES NÉCESSAIRES POUR LA PROTECTION DE L ENDOMÈTRE * ORAUX CYCLIQUES CONTINUS quotidiennement, au moins 12 jours/mois (mg) quotidiennement (mg) Acétate de médroxyprogestérone 5 à 10 2,5 Médrogestérone (métrogestone) 5 à 10 Mégestrol 20 Progestérone micronisée 200 à 300 ** 100 Noréthindrone 0,35 à 0,7 0,35 Acétate de noréthindrone 2,5 0,5 1 TRANSDERMIQUES Acétate de noréthindrone (NETA) *** 250 µg 140 ou 250 µg * De plus fortes doses d œstrogène peuvent exiger de plus fortes doses de progestatifs ** Peut être administré par voie vaginale *** Offert sous forme combinée avec les timbres 17β-œstradiol * L Hormonothérapie substitutive et le cancer, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). JOGC 65 NOVEMBRE 2001

68 un œstrogène et un progestatif. Cette méthode a été créée de façon à éviter les saignements de retrait associés aux HTS cycliques. La plupart des données proviennent d études employant 0,625 mg d ECÉ avec 2,5 mg de MPA par jour. 14,15 D autres progestatifs peuvent aussi s utiliser : leurs doses équivalentes théoriques sont présentées au tableau 7. Quarante pour cent des femmes suivant cette thérapie ont des saignements utérins intermenstruels au cours des trois à six premiers mois. La majorité des patientes qui continuent à suivre leur thérapie (75 â 87 %) deviennent aménorrhéiques en l espace de 12 mois, mais certaines femmes continuent d avoir des saignements intermenstruels après un an. 16 Une récente étude comparative a révélé que, du point de vue statistique, beaucoup plus de femmes ont atteint l aménorrhée selon divers paramètres lorsqu elles recevaient l EE/NETA combinée sur une base continue. 17 Un système de libération intra-utérine de lévonorgestrel est actuellement utilisé pour la contraception. Ce dispositif peut être laissé in situ pendant cinq ans et, comme c est le cas pour les autres progestatifs continus, des saignements intermenstruels peuvent se produire pendant les premiers mois d utilisation. 2 La recherche actuelle indique qu un tel dispositif pourrait être utilisé chez les femmes ménopausées, en combinaison avec une administration d œstrogène par voie générale. 18 THÉRAPIE INDIVIDUALISÉE La prise d œstrogènes peut produire des effets indésirables chez cinq à 10 pour cent des femmes utilisant quotidiennement 0,625 mg d ECÉ ou l équivalent. 19 Parmi les plaintes souvent entendues, on compte la mastalgie, la nausée, les maux de tête et le ballonnement. Ces effets indésirables sont souvent liés à la dose et peuvent disparaître avec le temps ou en diminuant la dose. Comme les effets secondaires pourraient varier selon les préparations d œstrogènes actuellement offertes, on peut changer de produit si celui qu on utilise n est pas bien toléré. On peut augmenter les doses d œstrogène pour mieux enrayer les symptômes. Les symptômes résiduels vasomoteurs ou la sécheresse vaginale peuvent indiquer qu il faille augmenter la dose ou changer la préparation ou la voie d administration. La sensibilité des seins ou la leucorrhée peuvent signaler le besoin d une réduction de la dose. Les effets indésirables des progestatifs se manifestent par une instabilité de l humeur, la mastalgie et le ballonnement. Ces effets peuvent être réduits en changeant la préparation. 2 Ils sont plus fréquents quand les progestatifs sont pris en combinaison avec une œstrogénothérapie. 20 Les effets secondaires liés aux progestatifs cycliques peuvent être réduits ou éliminés en changeant le traitement pour une thérapie combinée continue. Comme c est le cas pour les œstrogènes, chaque préparation à base de progestatif a un bilan d effets secondaires différents. Par exemple, la progestérone micronisée peut provoquer un effet sédatif 21 et devrait donc être prise au coucher. La préparation de progestérone micronisée Prometrium contient de l huile d arachide et est contre-indiquée pour les femmes qui y sont allergiques. Les avantages possibles d une androgénothérapie ont été constatés lors de l administration de doses relativement fortes d androgènes. Mais, cette thérapie est liée à des effets de virilisation (acné, alopécie et hirsutisme) et à un effet nocif sur le bilan lipoprotéique du cholestérol. Il faut donc évaluer les avantages possibles de cette thérapie par rapport à ces effets indésirables. 2 THÉRAPIE À L ŒSTROGÈNE SEUL Dépourvue de l effet protecteur de l endomètre fourni par un progestatif, l œstrogénothérapie non compensée n est recommandée que pour les femmes qui n ont plus leur utérus. Le rôle que joue l œstrogène dans le développement de la néoplasie de l endomètre lorsqu il n est pas compensé par un progestatif est bien connu. 8* Il peut arriver parfois qu une femme qui a encore son utérus choisisse de suivre une œstrogénothérapie sans progestatif, généralement parce qu elle a déjà eu des problèmes de saignements ou des effets indésirables attribuables à un progestatif. Cependant, ces femmes doivent être suivies et évaluées de très près. Un examen de l endomètre devrait être fait chaque année. Il se peut qu il soit prudent de le faire aussi pour établir un point de repère initial pour les femmes qui ont d autres facteurs de risque du cancer de l endomètre. THÉRAPIE AU PROGESTATIF SEUL On peut utiliser les progestatifs pour maîtriser les symptômes vasomoteurs chez les femmes pour qui l œstrogène est contre-indiqué. Schiff et coll. 22 ont prouvé l efficacité de 20 mg par jour de MPA pour réduire les symptômes vasomoteurs. Pour leur part, Loprinzi et coll. 23 ont utilisé 20 mg de mégestrol deux fois par jour pour réduire les bouffées de chaleur. Les patientes obèses sont en mesure de produire des œstrogènes endogènes par conversion périphérique de l androstènedione en estrone dans les tissus adipeux. 24 En outre, ces femmes ont de faibles concentrations sériques de protéines porteuses des stéroïdes sexuels (PPSS), ce qui accroît davantage les œstrogènes libres en circulation. 24 Celles-ci présentent des concentrations élevées d œstrogènes libres non compensés et elles sont exposées au risque de néoplasie endométriale. * HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE COMBINANT L ŒSTROGÈNE ET L ANDROGÈNE À la suite de la ménopause, la production totale d œstrogène chez la femme est réduite de 80 pour cent et la production d androgène baisse de jusqu à 50 pour cent. 2 Après une ovariectomie bilatérale, les concentrations d œstrogène et d androgène sériques baissent de façon accélérée. Les indications possibles pour une œstro-androgénothérapie sont présentées à la Section C. La liste des préparations à l androgène utilisées pour une HTS se trouve au tableau 4. * L Hormonothérapie substitutive et le cancer, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). Évaluation, prise de décision et suivi, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). Ménopause et fonction sexuelle, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9): JOGC 66 NOVEMBRE 2001

69 CONTRE-INDICATIONS À LA PRISE D ŒSTROGÈNES Au fur et à mesure que l œstrogénothérapie substitutive (ETS) fait l objet de meilleures connaissances et d une utilisation plus étendue, le nombre de contre-indications diminue. La section G * examine les considérations spéciales sur l utilisation de l ETS. Les affections suivantes sont normalement considérées des contre-indications absolues à l ETS : 1. des saignements vaginaux inexpliqués avant une enquête approfondie 2. une hépatite aiguë 3. une thromboembolie active 4. cancer du sein connu ou soupçonné Le risque que représente la prise d œstrogène par une patiente ayant des antécédents de thrombose est variable. On ne connaît pas non plus le risque de récurrence du cancer du sein après une œstrogénothérapie. La patience est recommandée pour les patientes ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire et d hypertriglycéridémie. 11 Pour toutes les patientes, la gravité des symptômes ménopausiques doit être considérée à la lumière des risques connus et des avantages possibles de la thérapie. CONTRE-INDICATIONS À LA PRISE D UN PROGESTATIF Les contre-indications à l utilisation des progestatifs sont : 1. un carcinome du sein, connu ou soupçonné 2. un saignement vaginal non diagnostiqué 3. la grossesse Il n y a pas assez de preuves pour confirmer que des antécédents de troubles thromboemboliques constituent une contreindication pour l utilisation des progestatifs. CONTRE-INDICATIONS À LA PRISE D UN ANDROGÈNE L utilisation de l androgène est contre-indiquée chez les femmes atteintes de maladies cardiaques, hépatiques ou rénales importantes. 25 MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS D ŒSTROGÈNES (MSRE) Les œstrogènes traversent les membranes cellulaires où elles adhèrent à un récepteur d œstrogène. À son tour, ce groupe de récepteurs d œstrogènes adhère à l ADN et active les gènes cibles. Différents sous-types de récepteurs d estrogène dans différents tissus ont permis la création des modulateurs sélectifs des récepteurs d œstrogènes (MSRE), qui peuvent agir comme agonistes de l œstrogène dans certains tissus et comme antagonistes dans d autres. Idéalement, les MSRE auraient des effets favorables sur le squelette et le foie, tout en jouant un rôle antagoniste dans l utérus et le sein. TABLEAU 8 EFFETS SECONDAIRES FRÉQUENTS ET CONTRE-INDICATIONS DES MÉDICAMENTS UTILISÉS CONTRE L OSTÉOPOROSE 25,29 Médicament Effets secondaires fréquents Contre-indications Alendronate Douleurs abdominales Anomalies de l œsophage Nausée Diarrhée Incapacité de rester assise ou debout pendant 30 minutes Hypersensibilité au médicament Femmes pouvant encore procréer Insuffisance rénale (< 30 ml/min) Étidronate Diarrhée Ostéomalacie cliniquement manifeste Nausée Hypersensibilité au médicament Constipation Femmes pouvant encore procréer Insuffisance rénale (< 30 ml/min) Calcitonine nasale Rhinite Hypersensibilité au médicament Sécheresse nasale Femmes pouvant encore procréer Épistaxis Raloxifène Vasodilatation (bouffées) Antécédents d accidents de thromboembolie veineuse Crampes aux jambes Hypersensibilité au médicament Femmes pouvant encore procréer Risédronate Douleurs abdominales Anomalies de l œsophage Nausée Incapacité de rester assise ou debout pendant 30 minutes Diarrhée Hypersensibilité au médicament Femmes pouvant encore procréer Insuffisance rénale (< 30 ml/min) * Les états pathologiques et les cas particuliers, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): L Hormonothérapie substitutive et les maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): L Hormonothérapie substitutive et le cancer, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12). JOGC 67 NOVEMBRE 2001

70 Tamoxifène Le tamoxifène a été le synthésisé pour la première fois en Il a été démontré qu au niveau des œstrogènes, il a un effet agoniste dans l endomètre et un effet antagoniste dans les seins. 26 Ce médicament est utile comme thérapie adjuvante chez les patientes atteintes d un cancer du sein positif aux récepteurs de l œstrogène 27 et pour la prévention primaire chez les patientes qui ont un risque très élevé de cancer du sein. 28 L effet de stimulation qu il exerce sur l endomètre et le risque accru à long terme de carcinome de l endomètre qu il entraîne continuent d être des obstacles importants à son utilisation. Raloxifène Le raloxifène réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales de 30 à 50 pour cent Dans une très vaste étude, on n a constaté aucune réduction importante des fractures non vertébrales ou de la hanche. 30 Malgré sa capacité de réduire le taux de cholestérol LDL et de ne pas faire augmenter les taux de triglycérides, la thérapie au raloxifène ne fait pas augmenter les taux de cholestérol HDL, contrairement à l effet de orale l œstrogénothérapie. 29 Jusqu ici, il n existe pas de données prouvant une réduction quelconque des maladies cardiovasculaires attribuable au raloxifène. Les effets secondaires des MSRE comprennent une aggravation des symptômes vasomoteurs et de la sécheresse vaginale, des crampes dans les jambes et une augmentation du risque de thromboembolie veineuse comparable à celle observée à la suite de l œstrogénothérapie. 29 CONTRE-INDICATIONS AUX MSRE Le tableau 8 présente les contre-indications au tamoxifène et au raloxifène. TABLEAU 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 25 Médicament Mécanisme Effet Conduite à tenir interagissant Œstrogènes Rifampine Métabolisme Activité œstrogénique réduite Informer la patiente de œstrogénique l interaction et des hépatique facilité effets secondaires possibles Warfarine Non connu Baisse de l action Surveiller l INR quand anticoagulante l œstrogène est ajouté ou interrompu. Progestatifs Rifampine Progestatif stimulé Activité progestative réduite Informer la patiente de MPA Métabolisme hépatique des effets l interaction et Lévonorgestrel facilité secondaires possibles Noréthindrone Progestérone Testostérone Warfarine Non connu Augmentation de l effet Utiliser avec prudence. Surveiller anticoagulant l INR si une combinaison est utilisée. Raloxifène Œstrogènes Compétition de Les effets des deux médicaments L administration concomitante récepteur sont contrariés n est pas recommandée Cholestyramine Liaison du raloxifène L absorption du raloxifène et Prendre le raloxifène une heure à la cholestyramine le cycle entérohépatique sont avant ou trois heures après la réduits de 60 % chorestyramine Rifampine Métabolisme hépatique Activité du raloxifène réduite Traitement à court terme du raloxifène stimulé seulement Tamoxifène Warfarine Non connu Augmentation de l effet Utiliser avec prudence. Surveiller anticoagulant l INR si une combinaison est utilisée Bisphosphonates Warfarine Non connu Hausses variables de l INR ; Surveiller l INR quand le augmentation de l effet bisphosphonate est ajouté ou anticoagulant interrompu Cations Bivalents Chélation Baisse de la biodisponibilité Prendre le bisphosphonate au des bisphosphonates moins 30 minutes avant tout comprimé de calcium, tout aliment riche en calcium ou tout médicament contenant du calcium (antiacides) 68 JOGC NOVEMBRE 2001

71 MÉDICAMENTS NON HORMONAUX BISPHOSPHONATES Les bisphosphonates sont des inhibiteurs physiologiques de la cristallisation. Leur structure de base, phosphore-carbone-phosphore, ne peut pas se dégrader chez les humains. Ainsi, les molécules sont excrétées intactes dans l urine et elles ont une demi-vie dans l organisme proportionnelle à leur affinité avec les os. 29,32 Les molécules ayant une très haute affinité avec les os, comme l étidronate et l alendronate, peuvent avoir des demi-vies dans le squelette allant jusqu à 15 ans. 25 Trois bisphosphonates sont approuvés pour la prévention et le traitement de l ostéoporose : l étidronate, l alendronate et le risédronate. Il faut distinguer entre les bisphosphonates contenant de l azote (alendronate, risédronate) et les bisphosphonates sans azote (étidronate), dans la mesure où le mécanisme d action moléculaire et les effets cliniques de ces deux catégories sont différents de façon marquée. Les bisphosphonates sans azote bloquent les ostéoclastes en formant des métabolites de l adénosine triphosphate (ATP). En raison de leur affinité pour les os, ils bloquent l action ostéoclaste de manière sélective. L étidronate est le seul bisphosphonate pouvant bloquer la minéralisation lorsqu il est administré de façon continue. Il ne faut donc l administrer que de manière cyclique. 25 Les bisphosphonates contenant de l azote bloquent la prénylation des protéines, ce qui constitue une étape vers la voie de l acide mévalonique. C est la même voie que celle bloquée par les hypocholestérolémiants à la statine. 25 L alendronate et le risédronate oraux ont une très faible biodisponibilité et ils devraient êtres pris à jeun pour éviter de lier le contenu gastrique, réduisant ainsi considérablement l absorption. Idéalement, ces molécules devraient être prises avant le petit déjeuner et avec un grand verre d eau, et il faudrait ensuite attendre au moins une demi-heure avant de manger. Pour minimiser le risque de reflux dans l œsophage et une irritation possible, il faut mieux rester debout. L etidronate se vend en emballages combinés : 400 mg d étidronate, pris tous au coucher pendant 14 jours, suivis par 500 mg par jour de carbonate de calcium pendant 76 jours. Le calcium est destiné à aider les patients à se rappeler quand recommencer leur thérapie à l étidronate cyclique. Il ont peut prendre du calcium les jours de l administration de l étidronate, mais à un moment différent. Il se pourrait qu il faille ajouter plus de calcium les jours où le patient ne prend pas d étidronate, pour répondre à des besoins individuels. 30,33 Des bisphosphonates tels que l étidronate, le clodronate, le pamidronate et le zolédronate sont conçus pour une administration intraveineuse. Aucun d entre eux n a encore été approuvé pour le traitement de l ostéoporose. Les effets secondaires des bisphosphonates sont rares et, dans les essais cliniques à grande échelle, ils sont essentiellement équivalents chez les patients traités aux bisphosphonates et chez ceux ayant pris un placebo. 34,35 Néanmoins, le reflux de l acide bisphosphonate peut causer une irritation de l œsophage, surtout si les patients sont prédisposés au reflux gastrique. Il se peut qu il y ait des différences entre les bisphosphonates quant à la possibilité d irriter le tractus gastro-intestinal. Parmi les effets secondaires signalés, on compte aussi les altérations du goût, les douleurs osseuses et l hypersensibilité (Tableau 8). 29 CONTRE-INDICATIONS Le tableau 8 présente les contre-indications aux bisphosphonates. CALCITONINE La calcitonine est une hormone peptidique qui réduit la résorption osseuse en bloquant la fonction ostéoclastique. Elle a aussi un effet analgésique. 25 Dans un vaste essai de cinq ans, le traitement avec 200 UI de calcitonine nasale par jour (combinés à 1000 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour) a entraîné une réduction importante du risque de fractures vertébrales chez des femmes ménopausées atteintes d ostéoporose. 36 L effet sur d autres types de fractures est incertain. 36 Les effets secondaires les plus fréquents, lorsqu on utilise la calcitonine nasale, sont la sécheresse nasale, l épistaxis et la rhinite. 29 NOUVELLES THÉRAPIES Le tibolone est un stéroïde doté d une activité œstrogénique, progestative et androgénique. On l utilise en Europe pour le traitement des symptômes de la ménopause et du fonctionnement sexuel. Il n est pas encore distribué au Canada. En plus des nouveaux composés, différentes préparations d œstrogènes et de progestatifs sont en voie de développement. Parmi celles-ci, on compte des systèmes d administration transdermique, des gels, des pellets pour implantation sous-cutanée et des comprimés vaginaux. On crée aussi de nouveaux MSRE qui pourront avoir des effets différents sur les tissus cibles selon leur sélectivité et leur force. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES L HTS pourrait avoir une interaction avec plusieurs médicaments. Le tableau 9 présente les plus importantes de celles-ci. Comme d autres interactions sont aussi possibles, il est conseillé de consulter un pharmacien ou une source fiable de référence quand une nouvelle thérapie est ajoutée à l HTS ou aux médicaments contre l ostéoporose. RECOMMANDATION I1.Le choix de la voie d administration des œstrogènes JOGC 69 NOVEMBRE 2001

72 devrait se faire principalement en fonction des préférences de la patiente, l objectif étant de favoriser une meilleure fidélité au traitement. Dans des cas particuliers, des facteurs d ordre médical peuvent déterminer la voie préférable (comme l administration vaginale contre l atrophie urogénitale ou l administration transdermique chez la femme présentant une hyperlipidémie). CONCLUSION Il existe plusieurs produits pour le traitement des problèmes liés à la ménopause. Toutes les femmes doivent être informées des bienfaits et des effets indésirables possibles pour toute thérapie envisagée. Les professionnels de la santé jouent un rôle crucial pour transmettre l information la plus courante à chacune de leurs patientes. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): Williams CL, Stancel GM. Estrogens and Progestins. In: Hardman JG, Limbird LE (eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th edition. Toronto: McGraw-Hill, 1996;pp Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Ansbacher R. Bioequivalence of conjugated estrogen products. Clin Pharmacokinet 1993;24: Judd HL.Transdermal estradiol: a potentially improved method of hormone replacement. J Reprod Med 1994;39: Jensen J, Christiansen C. Effects of smoking on serum lipoproteins and bone mineral content during postmenopausal hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 1988;159: Jarvinen A, Nykanen S, Paasiniemi L. Absorption and bioavailability of oestradiol from a gel, a patch and a tablet. Maturitas 1999;32: Beresford SA,Weiss NS,Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of estrogen combined with cyclic progestin therapy in women. Lancet 1997;349: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial Investigators. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. J Am Med Assoc 1995;273: Moyer DL, de Lignieres B, Driguez P, Pez JP. Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long-term estradiol replacement: influence of bleeding pattern and secretory changes. Fertil Steril 1993;59: Padwick ML, Pryse-Davies J,Whitehead Ml.A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. N Eng J Med 1986;315: Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, Lees B,Whitehead MI. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336: Genant HK, Lucas J,Weiss S et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157: Whitehead MI,Townsend PT, Pryse-Davies J, Ryder T, Lane G, Siddle NC, et al. Effects of various types and dosages of progesterones on the postmenopausal endometrium. J Reprod Med 1982;27; Weinstein L. Efficacy of a continuous estrogen progestin regimen in the menopausal patient. Obstet Gynecol 1987;69: Weinstein L, Bewtra G, Gallagher JC. Evaluation of a continuous combined low dose regimen of estrogen/progestin for treatment of the menopausal patient.am J Obstet Gynecol 1990;162: Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 1994;83: Simon J.A., Symonds J.P. Unscheduled bleeding during initiation of continuous combined hormone replacement therapy: a direct comparison of two combinations of norethindrone acetate and ethinyl estradiol to medroxyprogesterone acetate and conjugated equine estrogens. Menopause 2001;8(5): Sturridge F, Guillebaud J.A risk-benefit assessment of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Drug Saf 1996; 15: Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, et al. Hormone replacement to prevent disease and prolong life in postmenopausal women.ann Intern Med 1992;117: Prior JC,Alojado N, McKay DW,Vigna YM. No adverse effects of medroxyprogesterone treatment without estrogen in postmenopausal women: double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Obstet Gynecol 1994;83: Frishman GN, Klock SC, Luciano AA, Nulsen JC. Efficacy of oral micronized progesterone in the treatment of luteal phase defects. J Reprod Med 1995;40: Schiff I,Tulchinsky D, Cramer D, Ryan K. Oral medroxyprogesterone in the treatment of postmenopausal symptoms. J Am Med Assoc 1980; 244: Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, O Fallon JR, Hatfield AK, Melimark RA et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331: Macdonald PC, Siiteri PK.The relationship between extraglandular production of estrone and the occurrence of endometrial neoplasia. Gynecol Oncol 1974;2(2-3): Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML, eds. DRUGDEX System. Micromedex Inc., Englewood, Colorado (CD-ROM). 26. Dutertre M, Smith CL. Molecular mechanisms of selective estrogen receptor modulator (SERM) action. J Pharmacol Exp Ther 2000;295: Early Breast Cancer Trialists Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, systemic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992:339: Vogel VG. Reducing the risk of breast cancer with tamoxifen in women at increased risk. J Clin Oncol 2001;19:87S-92S. 29. No authors listed. Médicaments pour la prévention et le traitement de l ostéoporose postménopausique. Lettre Médicale 2000;24: Gambacciani M, Ciaponi M. Postmenopausal osteoporosis management. Curr Opin Obstet Gynecol 2000;12: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomised clinical trial. J Am Med Assoc 1999;282: Williams CL, Stancel GM. Estrogens and Progestins. In: Hardman JG, Limbird LE (eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th edition. Toronto: McGraw-Hill, 1996:pp Estell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1993;338: Hosking D, Chilvers CE, Christiansen C et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. Early Postmenopausal Intervention Cohort Study Group. N Engl J Med 1998;338: McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;344: Chesnut CH III, Silverman S,Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with JOGC 70 NOVEMBRE 2001

73 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE HORMONOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE ET CANCER Serge Bélisle, MSc, MD, FRCSC, 1 Christine Derzko, MD, FRCSC 2 1 Montréal (Qc) 2 Toronto (Ont.) INTRODUCTION Le fait que plusieurs facteurs de risque de cancer du sein et de l endomètre soient liés à la prise d œstrogènes endogènes 1-4 porte à croire que l œstrogène exogène est aussi susceptible de faire augmenter l incidence de ces cancers. 4 La stimulation répétée des gonadotrophines peut aussi présenter un facteur de risque de cancer de l ovaire. 5 Alors que les œstrogènes sont généralement vus comme stimulant la prolifération des cellules épithéliales mammaires et endométriales, leurs actions à l intérieur des ovaires sont moins bien connues. Le lien entre la progestérone, les progestatifs et le cancer demeure controversé. Dans l endomètre, la progestérone agit surtout comme un anti-œstrogène en réduisant le nombre de récepteurs nucléaires d œstrogène et en déclenchant la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase. 7 La majorité des études in vitro sur les lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules normales cultivées démontrent que la progestérone joue un rôle inhibiteur dans la prolifération mammaire. Cependant, les expériences in vivo sur les tissus mammaires normaux révèlent un indice mitotique élevé pendant la phase lutéinique. 8 De façon analogue, on a aussi constaté des effets synergiques des progestatifs combinés à l œstrogène. 9 CANCER DE L ENDOMÈTRE ŒSTROGÈNE NON COMPENSÉ Plusieurs types de preuves démontrent que l œstrogénothérapie substitutive non compensée (ETS) augmente le risque de cancer de l endomètre. 1,2 Les études épidémiologiques ont constaté une hausse du risque de cancer de l endomètre de cinq à dix fois, chez les femmes suivant une ETS 9 et ce risque est en rapport avec la dose et la durée de la thérapie. 10 De plus, ce risque accru de voir apparaître un carcinome endométrial demeure présent pendant au moins cinq ans après l interruption de l ETS non compensée. 10 L essai PEPI a constaté que l ETS non compensée avait causé une hyperplasie endométriale atypique chez jusqu à 30 pour cent des sujets étudiés. 11 Alors que le risque de cancer de l endomètre augmente de façon marquée après au moins cinq ans de thérapie, 10 l incertitude persiste quant au risque de cancer invasif ou de décès à la suite d un cancer de l endomètre survenu pendant une ETS. La plupart des études n indiquent aucune surmortalité due au cancer de l endomètre chez les femmes suivant une HTS. 10 Cependant, une méta-analyse a révélé un risque accru de tumeurs invasives de classe élevée et de stade tardif. 12 COMBINAISON D UN PROGESTATIF À L ŒSTROGÉNOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE La combinaison d un progestatif ou de progestérone à une ETS réduit considérablement le risque de voir apparaître une hyperplasie endométriale 11 aussi bien qu un cancer de l endomètre. 10 Cependant, aucune hormonothérapie substitutive (HTS) n a encore fait preuve d une protection complète. On a proposé différentes formules utilisant différentes doses de progestatifs pendant un minimum de douze à quatorze jours par mois. 13 La dose du progestatif doit être adaptée à chaque patiente, mais, en règle générale, les doses de progestatif devraient cependant augmenter si celles de l œstrogène sont plus fortes. Conformément à la position selon laquelle la durée de la progestothérapie est plus importante que la dose elle-même, 14 la progestothérapie continue à faible dose pourrait offrir une protection endométriale équivalente ou même supérieure à celle obtenue par une thérapie cyclique. Une expérience limitée fait croire qu une progestothérapie de 14 jours, tous les trois mois, pourrait ne pas offrir une protection complète contre l hyperplasie endométriale atypique. 15 En outre, quelques données permettent de croire qu une progestérone micronisée, administrée quotidiennement pendant 25 à 30 jours, pourrait offrir une protection contre l hyperplasie. 16 Aucun résultat d études longitudinales sur le cancer de l endomètre n est encore disponible en rapport avec ces traitements. HTS POUR LES FEMMES DÉJÀ TRAITÉES POUR UN CANCER DE L ENDOMÈTRE Par le passé, on n offrait pas d HTS aux femmes qui avaient été traitées pour le cancer de l endomètre parce qu on croyait que cela pourrait accroître le risque de récurrence. Cependant, cette croyance n a jamais été confirmée d une façon concluante et deux études rétrospectives récentes l ont remise en question. 17,18 À partir de ces études limitées, une déclaration d opinion de comité de l American College of Obstetricians and Gynecologists a conclu que l HTS pouvait être utilisée par des patientes déjà traitées pour un cancer de l endomètre et appartenant à un JOGC 71 DÉCEMBRE 2001

74 groupe à faible risque, c est-à-dire, les femmes au stade I et ayant une histologie de classe 1 ou 2 et un envahissement du myomètre d une profondeur de moins de 50 pour cent. 19 L administration d œstrogène est habituellement commencée après une intervention chirurgicale quand la patiente est de nouveau ambulatoire. On ne sait pas encore si un progestatif devrait être combiné au traitement chez ces patientes. L utilisation d androgénes chez ces patients est controversée, parce que ces androgénes risquent de subir une aromatisation aux strogénes. 20 MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DE L ŒSTROGÈNE (MSRE) Les utilisatrices à long terme du tamoxifène connaissent un risque accru de cancer de l endomètre 21 et certaines patientes à risque élevé pourraient voir apparaître des cancers ayant un pronostic plus grave. 21 Cependant, les nouveaux MSRE, par exemple, le raloxifène, n ont pas d effets de stimulation sur l endomètre. 22 Il n y a pas de preuves suffisantes sur la valeur d une échographie transvaginale ou du prélèvement d échantillons de l endomètre pour la détection précoce du cancer de l endomètre chez les femmes prenant du tamoxifène. 23 L American College of Obstetricians and Gynecologists a émis la recommandation que les femmes traitées au tamoxifène devraient passer un examen gynécologique annuel et que l indication pour une biopsie de l endomètre devrait se fonder sur la présence de saignements. 24 CANCER DU SEIN La liste des facteurs qui influencent le cancer du sein se trouve au tableau 1. Selon une nouvelle analyse récente de plus de 90 pour cent des études épidémiologiques publiées sur ce sujet, les femmes qui étaient en train de suivre une HTS ou qui avaient cessé d en suivre une, un à quatre ans avant l étude, avaient connu une faible augmentation du risque relatif de cancer du sein, comparable à l effet d une ménopause tardive. 26 L analyse combinée n indique aucun risque si l HTS a été suivie pendant moins de cinq ans. 26 Chez les femmes ayant suivi une HTS pendant cinq ans ou plus, le risque relatif moyen de cancer du sein avait augmenté d environ deux pour cent par année de thérapie. 26 En estimés réels, ce risque relatif de cancer du sein lié à l HTS pourrait expliquer deux, six ou 12 cas additionnels par utilisatrices d une HTS après cinq, 10 ou 15 ans d utilisation, respectivement. Ce risque relatif accru disparaît presque entièrement dans les cinq ans qui suivent l interruption de la thérapie. 26 Selon certains experts, il y a lieu de se demander si le rapport entre l HTS et le cancer du sein est réel ou s il n est pas le simple résultat de biais de surveillance. 27 L importance de ce risque présumé se voit mieux si on le compare à d autres facteurs de risque du cancer du sein connus. Comme le fait voir le tableau 1, 25 il semble que la consommation excessive d alcool 28 ou le manque d exercice physique régulier 29 entraînent un plus grand risque de cancer du sein que l HTS. Les résultats de la Nurses Health Study laissent croire que les variables suivantes font augmenter le risque de cancer du sein : des concentrations élevées de testostérone sérique, un IMC ou un rapport taille/hanche élevé, une forte consommation d alcool, une densité accrue des tissus mammaires lors de la mammographie, une maladie du sein bénigne antérieure et des antécédents familiaux de cancer du sein. 30 TABLEAU 1 FACTEURS DE RISQUE DE CANCER DU SEIN 25 Facteur Point de référence du Cancers Total des cancers cancer du sein * supplémentaires par 1000 femmes par 1000 femmes par 1000 femmes Sans HTS (point de référence) * ans d utilisation d une HTS ans d utilisation d une HTS ans d utilisation d une HTS Consommation d alcool (2 consommations par jour) Manque d exercice régulier (moins de 4 heures par sem.) Ménopause tardive (10 ans de retard) Indice de la masse corporelle (10 kg / m 2 d augmentation) Gain pondéral après la ménopause ( 20 kg) * Le point de référence ou risque de base s applique à toutes les femmes et est attribuable à des facteurs qui ne peuvent être modifiés (p. ex. le vieillissement et le sexe). Tiré de Reid Rl. Progestins in hormone replacement therapy: impact on endometrial and breast cancer. J Soc Obstet Gynaecol Can 2000;22:679. Avec permission. JOGC 72 DÉCEMBRE 2001

75 On ne sait pas clairement si l addition d un progestatif à une ETS change le risque de cancer du sein. Cinq études seulement ont examiné spécifiquement l effet à long terme de l HTS avec ou sans progestatif sur le risque de cancer du sein. Parmi elles, deux études avec cas témoins ont donné des résultats contradictoires, 31,32 alors que trois études de cohortes prospectives ont rapporté que les progestatifs n avaient pas changé le risque de cancer du sein lié à l œstrogène De plus, les deux études les plus récentes font penser qu un traitement combinant l œstrogène et un progestatif pourrait faire augmenter le risque de cancer du sein dans une plus grande mesure que l œstrogénothérapie seule. 34,35 Dans l une de ces études, 34 cet effet se limitait surtout aux femmes minces alors que l autre 35 indiquait qu une combinaison d œstrogène et de progestatif cyclique était liée à un plus grand risque de cancer du sein que celui lié à un traitement combiné continu. Toutefois, ces conclusions se fondaient sur de très petits nombres de sujets. HTS ET PRÉSENCE D UNE MALADIE DU SEIN BÉNIGNE Les femmes atteintes d une maladie du sein bénigne peuvent suivre une HTS. Si une femme a des antécédents personnels d une maladie du sein prémaligne, elle a un risque accru de cancer du sein. 36 Le risque relatif de voir apparaître un cancer du sein est de 1,8 chez les femmes qui ont des antécédents d une maladie du sein proliférante, sans hyperplasie atypique, et de 3,6 chez celles ayant une hyperplasie atypique, 37 comparé aux femmes qui ont une histologie non proliférante bénigne. Ces risques ne sont pas affectés par le fait de suivre une HTS. 38 RISQUE DE CANCER DU SEIN CHEZ LA FEMME VOULANT SUIVRE UNE HTS ET AYANT DES ANTÉCÉDENTS D UTILISATION DES CONTRACEPTIFS ORAUX Le fait d avoir déjà utilisé des contraceptifs oraux (CO) ne fait pas augmenter le risque de cancer du sein lié à l HTS. Ni un usage prolongé antérieur, ni une utilisation avant la ménopause n entraînent une augmentation appréciable du risque de cancer du sein lié à l HTS. 39 HTS ET PRÉSENCE DE FACTEURS DE RISQUE DE CANCER DU SEIN Après un counseling adéquat, l HTS peut être prescrite à une femme qui a des antécédents de cancer du sein. Les femmes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein chez une parente du premier degré ont un risque de deux à quatre fois plus élevé d être touchées. 40 Ce risque augmente encore si deux parentes du premier degré ont été atteintes ou si le cancer est apparu avant la ménopause. 40 Les données actuelles laissent croire que l addition d une HTS ne fait pas augmenter ce risque davantage. 40 L HTS peut aussi être prescrite aux femmes qui ont une prédisposition génétique pour le cancer du sein ou de l ovaire, après une ovariectomie prophylactique bilatérale (OPB) et après un counseling adéquat. Trois à cinq pour cent de ces femmes sont porteuses d une mutation génétique spécifique (BRCA 1 ou BRCA 2) qui leur donne un risque à vie de cancer du sein de 60 à 80 pour cent. 41 Certaines d entre elles pourraient choisir d avoir une OPB, ce qui soulève des questions quant à l utilisation de l HTS après une ménopause chirurgicale. Les effets de l HTS sur les femmes porteuses des gènes BRCA 1 ou 2 n ont pas encore été bien étudiés. Rebbeck et coll. 42 ont rapporté que le fait d avoir déjà ou de n avoir jamais utilisé une HTS ne constituait pas un prédicteur indépendant important de l issue du cancer du sein, dans un modèle comprenant l OPB. L exclusion des femmes qui avaient suivi une HTS après une OPB 42 n a pas affecté la réduction du risque dû à l OPB de manière statistiquement significative. L utilisation des nouveaux anti-œstrogènes synthétiques, par exemple, le raloxifène, offre une possibilité qu on peut aussi envisager pour la prévention de l ostéoporose. HTS ET PRÉSENCE D UN CANCER DU SEIN L incertitude continue quant à la possibilité de prescrire une HTS à une femme qui a déjà été traitée pour un cancer du sein. Toutes les femmes devraient rencontrer un expert pour une consultation personnalisée permettant d examiner le pronostic des facteurs de cancer du sein (c.-à-d. le stade de la maladie, l état des récepteurs d œstrogènes de la tumeur et le temps écoulé depuis le diagnostic de cancer du sein), les questions de qualité de vie immédiate liées à la carence en œstrogène, les facteurs de risque de fractures ostéoporotiques à venir, ainsi que les traitements susceptibles d enrayer les symptômes et prévenir les maladies. À l heure actuelle, il existe peu de connaissances permettant de définir les risques et les avantages de l HTS chez les femmes ayant survécu à un cancer du sein. 43,44 Le biais de recrutement représente un facteur majeur affectant l interprétation des rapports sur les issues et la majorité des sujets observés jusqu ici avaient des facteurs de pronostic favorables. Une moyenne de 7,4 pour cent (champ de 0 à 9 %) des femmes ayant un cancer du sein localisé ont connu une récurrence de la maladie équivalente au taux de récurrence prévu. 45 Le National Cancer Institute des États-Unis a commencé un essai prospectif randomisé sur l HTS, faisant suite à un traitement pour le cancer du sein, chez des femmes aux stades I et II de la maladie, dans le but de trouver réponse à quelques-unes des questions soulevées. Il n existe pas de données fiables concernant l influence de l HTS sur l évolution du cancer chez les femmes chez qui on découvre un cancer du sein pendant qu elles suivent une HTS. En général, la pratique actuelle est d interrompre l HTS jusqu à ce qu on ait déterminé le stade de la maladie et que la thérapie soit terminée. Les patientes qui survivent à un cancer du sein déclarent souvent souffrir de symptômes tels que les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale et la baisse de la libido, surtout si le cancer est apparu avant la ménopause et a été suivi d une chimiothérapie. JOGC 73 DÉCEMBRE 2001

76 Pour de telles patientes, il est prouvé que les médicaments non hormonaux sont plus efficaces qu un placebo pour réduire les bouffées de chaleur. 46* D une façon semblable, de fortes doses de progestatifs soulagent les symptômes vasomoteurs bien que leur innocuité n ait pas encore été établie chez les femmes déjà traitées pour un cancer du sein. Certaines formes d œstrogénothérapie à action locale, par exemple, l anneau vaginal d œstradiol à libération prolongée ou une crème vaginale à faible dose (équivalant à 0,5 g ou à un huitième d un applicateur de crème d EEC par jour) pourront enrayer les symptômes vaginaux hypoestrogéniques, tout en assurant un minimum d absorption systémique. Le mucus vaginal pourra facilement absorber des doses plus fortes de crème vaginale à l œstrogène. Le recours à d autres substances, telles que les lubrifiants ou les gels, peut aussi être envisagé. Pour la baisse de la libido, l androgénothérapie offre une possibilité, bien que cela soulève les mêmes questions que pour l HTS : les androgènes pourraient être aromatisés en œstrogènes. 20 Il n y a actuellement aucune preuve qui permette de confirmer ou de réfuter le bien fondé de la combinaison d androgènes à une HTS pour les femmes qui ont survécu à un cancer du sein. AUTRES CANCERS HTS ET CANCER COLORECTAL La plupart des études cas témoins de cohortes auprès d utilisatrices d une HTS ont constaté une baisse importante de l incidence des cas de cancer colorectal. 47,48 De plus, deux méta-analyses récentes, résumant les résultats de ces études, révèlent que le risque est réduit d un tiers chez les femmes qui utilisent ou ont récemment utilisé (moins d un an avant l évaluation) une HTS. 47,48 HTS ET AUTRES CANCERS DE L APPAREIL DE LA REPRODUCTION Il n y a pas encore assez de connaissances pour pouvoir établir un rapport quelconque entre l utilisation d une HTS et les cancers du col, du vagin ou de la vulve. 49 Une étude épidémiologique récente a conclu qu une utilisation prolongée d œstrogènes non compensés était liée à un risque accru de cancer ovarien, mais on ne sait pas quels traitements hormonaux ont été utilisés. 50 AUTRES CANCERS EXCLUANT L HTS Le mélanome, particuliérement sous sa forme cutanée, est considére comme hormono-sensible. Il n est pas possible de définir une relation quelconque entre le mélanome et l HTS, en raison du manque de données et de l existence du facteur confusionnel LIÉ la quantité d exposition aux rayons ultraviolets. 49 Bien que les CO soient liés à un risque accru de cancer hépatocellulaire, aucune donnée ne confirme ce lien. Le carcinome thyroïdien est très fréquent chez les femmes ménopausées, mais, encore une fois, les données ne révèlent aucun lien entre l utilisation antérieure d une HTS et cette malignité. 51 RECOMMANDATIONS J1. Une œstrogénothérapie non compensée fait augmenter considérablement le risque d hyperplasie endométriale atypique (I) et de cancer de l endomètre (II-2). Un traitement aux progestatifs, dont la dose et la durée sont bien adaptées, réduit ces risques liés aux œstrogènes. J2. Aucune HTS ne protège complètement contre le cancer de l endomètre et il faut examiner tout saignement utérin irrégulier. (II-2) J3. Les femmes traitées pour un adénocarcinome de l endomètre au stade 1 ou 2 et de classe 1 ou 2, ne devraient pas se voir refuser une HTS (II-3). J4. L utilisation de l HTS pendant une courte période (moins de cinq ans) n augmente pas le risque de cancer du sein chez la femme. (II-2) J5. Chez la femme ménopausée, l HTS prolongée (cinq ans ou plus) pourrait être liée à une légère augmentation du risque de cancer du sein. Ce risque revient au niveau de départ, cinq ans après l arrêt de la thérapie. (II-2) J6. L ajout d un progestatif à un traitement à l œstrogène ne réduit pas le risque de cancer du sein. (II-2) J7. Après leur avoir donné des conseils adaptés à leur situation personnelle, on peut offrir une HTS aux femmes qui présentent un risque de cancer du sein ou à celles qui ont été traitées pour un cancer du sein. (III) RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12): Beral V, Banks E, Reeves G,Appleby P. Use of HRT and the subsequent risk of cancer. J Epidemiol Biost 1999;4(3): Burger CW, Koomen I, Peters NJAB,Van Leeuwen FE, Kenemans P. Postmenopausal hormone replacement therapy and cancer of the female genital tract and the breast. Eur Menopause J 1997;4: Brinton LA, Schairer C. ERT and breast cancer risk. Epidemiol Rev 1995;15: King RJB.A discussion of the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogensis. J Steroid Biochem Mol Biol 1991;39: Rao BR, Slotman BJ. Endocrine factors in common epithelial ovarian cancer. Endocr Rev 1991;12: Hsueh AJW, Peck EJ, Clark JH. Control of uterine estrogen receptor levels by progesterone. Endocrinology 1976;98: Tseng L, Gurpide E. Induction of human estradiol dehydrogenase by progestins. Endocrinology 1975;97: Speroff L. Role of progesterone in normal breast physiology. J Reprod Med 1999;44(2 Suppl): * Approches complémentaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12): Pharmacothérapie, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): Santé urogénitale, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): JOGC 74 DÉCEMBRE 2001

77 9. Campagnoli C, Biglia N, Cantamessa C, Lescal L, Sismondi P. HRT and breast cancer risk: a clue for interpreting the available data. Maturitas 1999;33: Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85: Writing Group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1995;273: Ettinger B, Golditch IM, Friedman G. Gynecologic consequences of long-term unopposed estrogen replacement therapy. Maturitas 1998;10: Gibbons WE,Thorneycroft IH. Protecting the endometrium. Opposing the hyperplasia/malignancy potential of ERT. J Reprod Med 1999;44(2 Suppl): Weiderpass E,Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergström R, Lindgren A, et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999;91(13): Guerin A, Heldass K, Moeller B.Adverse endometrial effects of long cycle estrogen and progestogen replacement therapy. N Engl J Med 1996;334: Fitzpatrick LA, Good A. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments. Fertil Steril 1999;72: Creasman WT, Henderson D, Hinshaw W, Clarke-Pearson D. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer. Obstet Gynecol 1986;67: Lee RB, Burke TW, Park RC. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1990;36(2): ACOG Committee Opinion (no. 126). Estrogen Replacement Therapy and Endometrial Cancer.Washington DC:American College of Obstetricians and Gynecologists, Siiteri PK, MacDonald PC. In: Greep RO,Astwood E, editors. Handbook of physiology and endocrinology.vol 2, pt Washington:American Physiological Society. p Bergman L. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Lancet 2000;356: Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337: Smedira HJ. Practical issues in counseling healthy women about their breast cancer risk and use of tamoxifen citrate. Arch Intern Med 2000;160: ACOG Committee Opinion.Tamoxifen and Endometrial Cancer.Washington DC:American College of Obstetricians and Gynecologists, Reid RL. Progestins in hormone replacement therapy: impact on endometrial and breast cancer. J Soc Obstet Gynaecol Can 2000;22: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,401 women without breast cancer. Lancet 1997;350: MacLennan AH, Smith M. Hormone replacement therapy and breast cancer: what are the facts? Med J Aust ;163(9): Fuchs CS, Stampfer MJ, Colditz GA, et al.alcohol consumption and mortality among women. N Engl J Med 1995;332(19): Thune I, Brenn T, Lund E, Gaard M. Physical activity and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997;336(18): Colditz GA. Hormones and breast cancer: evidence and implications for consideration of risks and benefits of HRT. J Women Health 1999;8(3): Schairer C, Byrne C, Keyl PM, Brinton LA, Sturgeon SR, Hoover RN. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and the risk of breast cancer (United States). Cancer Causes Control 1994;5(6): Stanford J,Weiss N,Voigt L, Daling L, Habel L, Rossing M. Combined estrogen and progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in middle-aged women. J Am Med Assoc 1995;274: Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA,Walter C,Willett MD. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997;336: Schairer G, Lubin J,Troisi R, et al. Menopausal estrogen and estrogenprogestin replacement therapy and breast cancer risk. J Am Med Assoc 2000;283: Ross RK, Paganini-Hill A,Wan PC, Pike MC. Effect of hormonal replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92: Colditz GA, Rosner B. HRT use increases cumulative risk of breast cancer at age 70.Am J Epidemiol 2000;92: Byrne C, Connolly JL, Colditz GA, Schnitt SJ. Biopsy confirmed benign breast disease, postmenopausal use of exogenous female hormones, and breast carcinoma risk. Cancer 2000;89: Dupont WD, Page DL, Parl FF, Plummer WD Jr., Schuyler PA, Kasami M, et al. Estrogen replacement therapy in women with a history of proliferative breast disease. Cancer 1999;85: Clemons M, Gauss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2001;344(4): Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al.assessment and counseling for women with a family history of breast cancer.a guide for clinicians. J Am Med Assoc 1995;273(7): Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer.am J Hum Genet 1997;60(3): Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA-1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999;91(17): Vassilopoulou-Sellin R,Theriault R, Klein MJ. Estrogen replacement therapy in women with prior diagnosis and treatment for breast cancer. Gynecol Oncol 1997;65: Disaia PJ, Grosen EA, Kurosaki T, Gildea M, Cohen B, Culver HA. Hormone replacement therapy in breast cancer survivors: a cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996;174: Vassilopoulou-Sellin R,Asmar L, Hortobagyi GN, Klein MJ, McNeese M, Singletary SE, et al. Estrogen replacement therapy after localized breast cancer. J Clin Oncol 1999;17: Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, et al.venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2000;356(9247): Nanda K, Bastian LA, Hasselblad V, Simel DL. Hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1999;93(5 Pt 2): Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colo-rectal cancer: a review and meta-analysis. Am J Med 1999;106: Beral V, Banks E, Reeves G,Appleby P. Use of HRT and the subsequent risk of cancer. J Epidemiol 1999;4(3): Rodriguez C, Patel AV, Calle EE, Jacob EJ,Thun MJ. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. J Am Med Assoc 2001;285(11): Persson T,Yuen J, Bergkvist L, Schaimer C. Cancer incidence and mortality in women receiving HRT: long-term follow-up. Intl J Cancer 1996;67: JOGC 75 DÉCEMBRE 2001

78 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE ET L OSTÉOPOROSE APPROCHES COMPLÉMENTAIRES Margo R. Fluker, MD, FRCSC, Suzanne Montemuro, MD, CCFP Vancouver, C.-B. INTRODUCTION De plus en plus, les consommateurs exigent que les fournisseurs de soins de santé connaissent les traitements complémentaires contre les symptômes de la ménopause. Malgré le fait que l hormonothérapie substitutive classique a prouvé son efficacité pour le traitement des symptômes ménopausiques et la prévention de certaines maladies, notamment de l ostéoporose, les taux de fidélité à l HTS sont faibles. Les données du Massachusetts Women s Health Survey, portant sur femmes ménopausées, ont indiqué que 20 pour cent de ces femmes avaient cessé de suivre leur HTS en l espace de neuf mois, principalement à cause de leur peur du cancer et de leur mécontentement devant les saignements utérins. 1 Un autre 10 pour cent de ces femmes avaient suivi leur HTS d une façon sporadique et de 20 à 30 pour cent n avaient jamais rempli leur ordonnance. Beaucoup de ces femmes avaient combiné HTS et plantes médicinales. Cependant, 60 à 70 pour cent d entre elles avaient négligé d en faire part à leur médecin. 1,2 On estime qu en 1997, 46 pour cent des Américains ont consulté un praticien de médecine non conventionnelle, pour un total de plus de 600 millions de consultations, un chiffre qui dépasse celui de toutes les consultations à des médecins de soins primaires. 2 Un sondage, mené en 1997, au Canada et aux États-Unis, par la North American Menopause Society, a révélé que 80 pour cent des personnes interrogées avaient eu recours à des interventions autres qu un médicament d ordonnance (Tableau 1). 3 Dans le plus vaste sondage mené jusqu ici, plus de abonnés au Consumers Reports ont évalué les thérapies conventionnelles et non conventionnelles, en rapport avec des problèmes médicaux fréquents. 4 Parmi les thérapies non conventionnelles, on comptait les mégavitamines, les suppléments aux plantes médicinales ou nutritionnels, des massages profonds, des manipulations de chiropraxie, l acupressure, la méditation et la thérapie de relaxation. Presque 35 pour cent (sur plus de lecteurs) avaient eu recours à des thérapies parallèles ; neuf pour cent les avaient utilisées seules alors que 25 pour cent l avaient fait en combinaison avec des thérapies traditionnelles. Les thérapies non conventionnelles avaient surtout été utilisées pour soulager des symptômes incommodants qui n avaient pas répondu aux thérapies habituelles. Contrairement aux sondages précédents, 2 plus de 60 pour cent des personnes qui avaient eu recours à des thérapies non conventionnelles en avaient informé leur médecin et tendaient à déclarer avoir eu de bons résultats avec ces traitements (particulièrement les plantes médicinales) lorsqu ils l avaient fait suivant les conseils de leurs professionnels de la santé ou d un praticien de médecine parallèle plutôt qu en se traitant euxmêmes. Il est rassurant de noter que, pour presque chacun des 43 problèmes médicaux signalés, les participants avaient obtenu les meilleurs résultats en prenant des médicaments d ordonnance (50 % s étaient beaucoup améliorés) ou en subissant une intervention chirurgicale lorsqu elle avait été recommandée (75 % s étaient beaucoup améliorés). Plus les revues médicales commencent à publier des résultats de recherche sur les thérapies non conventionnelles, plus les fournisseurs de soins de santé font face au défi et à la possibilité d incorporer à leur pratique des thérapies non conventionnelles qui s appuient sur des preuves scientifiques. En dépit des avantages évidents des thérapies portant sur les modifications des habitudes alimentaires et du mode de vie, il est regrettable de constater que les taux de fidélité restent bas. INFLUENCE DU RÉGIME ALIMENTAIRE ET DU MODE DE VIE SUR LA SANTÉ AU MILIEU DE LA VIE Une grande partie des principales causes de décès sont liées à des facteurs modifiables tels que l usage du tabac, le régime alimentaire, l exercice et l obésité. La cigarette constitue un important facteur de risque indépendant pour les maladies cardio-vasculaires, les accidents cardiovasculaires, les maladies vasculaires périphériques, l ostéoporose et certaines formes de cancer. 5-8 On ne saurait trop insister sur les effets cardioprotecteurs et anticarcinogènes d un régime faible en graisses saturées et insaturées de forme trans et riche en fibres. 5-8 Les exercices des articulations portantes améliorent le bien-être, l équilibre et l agilité, tout en exerçant des effets cardio- et ostéoprotecteurs bienfaisants. 5-8 * JOGC 76 DÉCEMBER 2001 * Ménopause : une mode de vie sain, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9):870-6; Hormonothérapie substitutive et maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10):990-7; Ostéoporose, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10):

79 LES PHYTOESTROGÈNES ALIMENTAIRES Les phytoestrogènes sont des composés non stéroïdiens, extraits de plantes, qui ont une activité biologique et une structure chimique comparables à l œstrogène. 9 Ils exercent une action œstrogénique agoniste et antagoniste mixte sur différents tissus cibles, grâce à leur faible liaison compétitive aux récepteurs d œstrogène. 9 Les phytoestrogènes peuvent aussi activer des récepteurs «orphelins», distincts des récepteurs d œstrogène (RE-α et REβ) et manifester des effets sur l activité des enzymes, l action des facteurs de croissance, l angiogenèse et la croissance cellulaire, sans l intermédiaire des récepteurs. 9 Les trois principales variétés de phytoestrogènes sont les isoflavones (génistein et daidzein), les coumestans et les lignanes. Les phytoestrogènes pourraient avoir des propriétés anticarcinogènes, s apparentant probablement aux propriétés antioxydantes du génistein et au blocage, par l intermédiaire du génistein, de l enzyme tyrosine kinase qui joue un rôle dans la croissance et la régulation des cellules Les plus fortes concentrations de phytoestrogènes se trouvent dans la fève de soja et les produits du lin (graine de lin). En plus des aliments à base de soja les plus connus (tofu, tempeh, miso, lait de soja), de nouveaux produits, plus conformes aux habitudes alimentaires occidentales, sont maintenant offerts sur le marché. Les fruits, les légumes, les céréales et les graines contiennent des quantités comparativement très faibles de phytoestrogènes. Cependant, on peut en faire une absorption cumulative appréciable en combinant plusieurs sources différentes (Tableau 2). Il existe peu de recommandations précises sur les doses et les préparations. Cependant, les connaissances épidémiologiques sur les phytoestrogènes proviennent d un régime alimentaire asiatique typique contenant de 20 à 150 mg d isoflavones ou de 20 à 50 g de protéine de soja par jour (Tableau 2) Aux Etats-Unis, les dernières directives de la Food and Drug Administration indiquent que la consommation d environ 50 mg d isoflavones ou de 25 g de protéine de soja par jour constitue un avantage pour la santé. 12 Les bienfaits attribuables aux phytoestrogènes peuvent être dérivés, du moins partiellement, du fait qu ils font partie d un régime alimentaire asiatique faible en graisses et riche en fibres. Nous ne savons pas si le fait d augmenter le contenu en phytoestrogènes, dans un régime alimentaire occidental relativement fort en graisses et riche en aliments industriels, ou si les suppléments de phytoestrogènes ou d isoflavones en vente libre peuvent avoir des effets bénéfiques quelconques. À l heure actuelle, la production de ces suppléments n est sujette à aucun règlement et à aucune norme. Le contenu en phytoestrogènes ou en isoflavones des aliments varie de façon importante, en raison de différentes conditions de culture et de fabrication industrielle. Il se peut qu il y ait des différences marquées dans le degré d absorption de divers phytoestrogènes selon l individu et le sexe et on ne sait pas non plus clairement si les interactions avec d autres aliments ou la compétition avec des œstrogènes, exogènes ou endogènes, pour les mêmes récepteurs peuvent modifier les effets potentiels des phytoestrogènes. 9 Une déclaration de consensus d opinion, émise récemment par la North American Menopause Society, a passé en revue le rôle des isoflavones en rapport avec la santé des femmes ménopausées. 12 LES LIPIDES ET LES MALADIES CARDIOVASCULAIRES Des études sur les primates et in vitro ont démontré que des extraits de protéine de soja ou d isoflavones ralentissaient l évolution de la plaque athéroscléreuse. Pour leur part, des essais sur les humains ont constaté une augmentation de la compliance artérielle à la suite d un traitement aux isoflavones, comparable à celle observée dans d autres études sur l utilisation à long terme de l œstrogène. 12 Une méta-analyse de 38 essais cliniques contrôlés 13 a signalé une réduction variable, mais marquée, du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides, à la suite d un TABLEAU 1 USAGE ACTUEL OU ANTÉRIEUR DE SUPPLÉMENTS OU DE SOLUTIONS NON CONVENTIONNELLES À L HORMONOTHÉRAPIE PAR ORDONNANCE. RÉSULTATS DU SONDAGE DE 1997 DE LA NORTH AMERICAN MENOPAUSE SOCIETY (NAMS) (N = 605) 3 Alimentation saine 85 % Poids sain 77 % Exercice assidu 75 % Vitamines 70 % Suppléments de calcium 58 % Abandon du tabac 28 % Thérapies aux plantes médicinales 27 % Relaxation / Yoga 25 % Menopause: Complementary approaches. Canadian Consensus Conference on Menopause and Osteoporosis. J Soc Obstet Gynaecol Can 1998;20(13): Table 1. Avec permission. JOGC 77 DÉCEMBRE 2001

80 apport alimentaire élevé de protéine de soja. Les mécanismes proposés impliquent une régulation positive des récepteurs du cholestérol LDL, une clairance accrue du cholestérol et un blocage de la synthèse du cholestérol. Les meilleures preuves des effets bénéfiques pour la santé, attribuables aux phytoestrogènes, sont fournies par les effets lipidiques. Toutefois, il n est pas impossible que ces effets ne soient obtenus qu à partir d aliments entiers et de protéines de soja parce que les extraits purifiés d isoflavones semblent avoir des effets imprévisibles ou inexistants sur les lipides. 12 TABLEAU 2 SOURCES ALIMENTAIRES DES ISOFLAVONES (DAIDZEIN ET GENISTEIN) Description Contenu moyen (mg d isoflavones par 100 g d aliment) Fèves de soja, légumes verts, crus 151,17 Farine de soja 148,61 Concentré de protéine de soja (traité à l eau) 102,07 Isolat de protéine de soja 97,43 Miso séché 60,39 Tempeh 43,52 Fèves de soja, germées, crues 40,71 Caillé de soja (fermenté) 39,00 Fromage de soja (non défini) 31,32 Tofu (Mori-Nu) à texture fine, ferme 27,91 Tofu (Asumaya) extra ferme, étuvé 22,70 Yogourt de tofu 16,30 Hot dog de soja, non préparé 15,00 Concentré de protéine de soja 12,47 (extrait d alcool) Boisson de soja 9,65 Nouilles de soja plates 8,50 Burger de légumes, préparé 8,22 (Green Giant Harvest Burger) Saucisses de soja 3,75 (Morning Star Breakfast) Saucisses, en conserve, sans viande 3,35 (Worthington Foods, Loma Linda, Big Franks) Pois cassés, crus 2,42 Sauce de soja 1,64 (shoyu, fait de soja et de blé) Haricots Pinto, crus 0,27 Arachides, tous types, crues 0,26 Granola, casse-croûte 0,13 Pois chiches (garbanzos) 0,10 Sauce de soja (faite de protéine 0,10 de légumes hydrolysés) Thé vert japonais 0,05 Haricots rouges, crus 0,01 Lentilles, mûres, crues 0,01 Haricots rouges, bouillis 0,00 Haricots vert mange-tout, 0,00 crus ou bouillis Haricots de Lima, bouillis 0,00 Source : United States Department of Agriculture, Iowa State University (Menopause 2000;7:217). Tableau 2. Avec permission. DENSITÉ OSSEUSE Une revue des essais cliniques randomisés, portant sur un puissant dérivé synthétique des phytoestrogènes (ipriflavone), a conclu à un effet favorable sur la densité osseuse. Il faut cependant préciser que les doses utilisées étaient beaucoup plus fortes que celles qu on peut absorber par un apport alimentaire de phytoestrogènes. 14 Plus récemment, un vaste essai randomisé n a constaté aucune amélioration de la densité osseuse et aucun changement du risque de fracture vertébrale après 36 mois de traitement comportant 600 mg d ipriflavone par jour, comparativement à un placebo. 15 Les études sur les protéines de soja alimentaires et les extraits d isoflavones étaient de forces inégales sur le plan méthodologique, et ont produit des résultats variables. 12 Il n y a pas de données sur les fractures et il faut attendre que d autres études soient menées. CANCER DU SEIN Les phytoestrogènes semblent avoir des propriétés antiangiogéniques, anti-œstrogéniques et anti-proliférantes chez les modèles animaux et dans les lignées cellulaires du cancer du sein humain. 10,12,16 Les résultats épidémiologiques confirment un lien entre les phytoestrogènes et la réduction du risque de cancer du sein et l augmentation des chances de survie après un cancer du sein, bien qu il soit possible que la consommation des phytoestrogènes ait dû précéder la puberté. Les études de castémoins ont constaté une réduction du risque de cancer du sein liée à la protéine de soja, particulièrement chez les femmes asiatiques et les femmes préménopausées, mais ce n est pas nécessairement le cas chez les femmes ménopausées. L utilisation de suppléments de phytoestrogènes, chez les femmes ayant reçu un diagnostic de cancer du sein, fait l objet de controverses, à cause de la possibilité que de tels composés se lient aux récepteurs des œstrogènes. 12 Des essais prospectifs sont actuellement menés dans ce domaine. 12 CANCER DE L ENDOMÈTRE Dans une étude cas témoins, on rapporte un risque réduit de cancer de l endomètre attribuable à une augmentation de la consommation de produits à base de soja. 17 SYMPTÔMES MÉNOPAUSIQUES Des données épidémiologiques indiquent que les femmes asiatiques qui ont une alimentation riche en produits à base de soja connaissent moins de symptômes vasomoteurs. Plusieurs petits essais cliniques ont signalé une légère amélioration des bouffées de chaleur et de la sécheresse vaginale à la suite d un supplément JOGC 78 DÉCEMBRE 2001

81 alimentaire de phytoestrogènes. 12 Cependant, ces résultats n étaient souvent pas statistiquement significatifs et ils différaient quant à la réaction, à la préparation utilisée, à la durée de l effet du traitement et à la présence d un groupe témoin. Une revue systématique de la banque de données Cochrane est actuellement en cours sur cette question. 18 SUPPLÉMENTS VITAMINIQUES ET MINÉRAUX CALCIUM ET VITAMINE D Le calcium et la vitamine D alimentaires réduisent la perte osseuse postménopausique, sans toutefois la prévenir. * Ils sont tous les deux des éléments nutritifs seuils, ce qui veut dire qu on ne peut généralement constater un effet favorable que dans le cas de populations qui souffraient d une insuffisance en calcium et en vitamine D avant de prendre des suppléments. Les femmes ménopausées nécessitent de à mg de calcium élémentaire par jour. Des résultats de recherche récents indiquent que tous les adultes peuvent profiter d un supplément d au moins 400 UI de vitamine D par jour et d une augmentation de la dose à 800 à partir de 65 ans. 19 Il n est pas nécessaire d ajouter du magnésium aux suppléments de calcium, mais cela peut aider à contrebalancer les effets constipants du carbonate de calcium. Les suppléments de calcium pourraient aussi être utiles pour le traitement des symptômes prémenstruels comme l altération de l humeur, la rétention des liquides et les douleurs. 20 ANTIOXYDANTS Les antioxydants sont des substances qui protègent contre les effets des radicaux libres, ces résidus formés par l oxygène utilisé comme carburant. 21 Les antioxydants alimentaires pourraient protéger contre la maladie cardiovasculaire en modifiant l oxydation du cholestérol LDL et le processus de l athérosclérose. 21 Leur capacité de protéger l ADN et les membranes cellulaires contre les dommages de l oxydation pourrait aussi offrir des effets anticarcinogènes. Les antioxydants courants sont le sélénium, les flavinoïdes, la bêta-carotène et les vitamines C et E. Les fruits, les légumes et les noix sont des sources alimentaires riches en antioxydants. 21 Des études épidémiologiques ont constaté un rapport inverse entre l apport en antioxydants (alimentaires ou sous forme de suppléments) et le risque de certains cancers et d accidents cardiovasculaires. 22,23 Toutefois, les conclusions des essais randomisés et contrôlés sont contradictoires ou négatifs. Une méta-analyse de quatre vastes essais randomisés et contrôlés contre placebo, portant sur la vitamine E, ont révélé que des doses quotidiennes de 50 à 400 mg, sur des intervalles de 1,3 à cinq ans, n avaient eu aucun effet sur le risque de décès dû à des accidents cardiovasculaires. 24 De même, d autres antioxydants, comme la vitamine C et la bêta-carotène, n ont fait preuve d aucun effet cardioprotecteur ou anticancérino-génique. 22,23 Toutefois, quelques-uns des essais existants ont été critiqués en raison d un faible nombre d accidents, de la durée du suivi, des doses d antioxydants utilisées ou de la possibilité que certains antioxydants exigent des cofacteurs et ne soient donc pas TABLEAU 3 CHOIX DE RÉFÉRENCES GÉNÉRALES POUR LA RECHERCHE SUR LES PLANTES MÉDICINALES Organisme Référence American Herbal Pharmacopoeia American Herbal Pharmacopoeia and therapeutic compendium. Quality control, analytical and therapeutic monographs. Association pharmaceutique canadienne Herbs: Everyday reference for health professionals. et Association médicale canadienne Chandler, F (ed). Ottawa; or European Scientific Cooperative on ESCOP monographs on the medicinal uses of plant drugs. Phytotherapy (ESCOP) Fascicules 1-5. Exeter, UK ; ESCOP ; European Phytojournal (Bulletin officiel de l ESCOP) Organisation mondiale de la santé American Botanical Council, Austin, TX. National Center for Complementary and Alternative Medicine, Bethesda, MD Office of Dietary Supplements, National Institutes of Health, Bethesda, MD WHO monographs on selected medicinal plants. Vol 1. Geneva : the World Health Organization; HerbalGram * Ostéoporose, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): JOGC 79 DÉCEMBRE 2001

82 efficaces quand ils sont employés seuls. Les résultats de vastes essais cliniques actuellement en cours donneront des résultats plus concluants. VITAMINE B 6 La question de savoir si la vitamine B 6 a une efficacité quelconque pour le traitement des symptômes périménopausiques apparentés au syndrome prémenstruel (SPM) demeure controversée. Une revue systématique de neuf essais, comprenant 940 patientes, ont fourni des conclusions d intérêt limité en raison du manque de qualité de la majorité de ces essais, mais il y avait des indications que des doses de vitamine B 6 allant jusqu à 100 mg par jour pourraient avoir des effets favorables sur le SPM et la dépression prémenstruelle. 25 Une revue systématique de la banque de données Cochrane sur cette question est en cours. 26 Il faut calculer soigneusement la quantité totale de vitamine B 6 qu une femme absorbe de diverses sources puisque des doses de plus de 100 mg par jour peuvent être neurotoxiques. LES PLANTES MÉDICINALES CONTRÔLE DE LA QUALITÉ Au Canada et aux États-Unis, on assiste à une croissance rapide de l usage des plantes médicinales comme traitement des symptômes de la ménopause ou comme traitement d appoint à une HTS. 2-4 Beaucoup de médicaments d ordonnance proviennent de plantes telles que la digitaline (digitale pourprée), l aspirine (saule blanc), la vincristine (pervenche) et les préparations œstroprogestatives (fèves de soja et igname sauvage mexicaine). Comme aucune allégation n est faite quant à la valeur thérapeutique de la plupart des produits de santé naturels et des plantes médicinales, ils sont classés comme des aliments ou des suppléments alimentaires, et non pas comme des médicaments. Ainsi, ils peuvent être pris à volonté parce qu on présume qu ils n ont aucune propriété pharmacologique. Les consommateurs les considèrent comme fondamentalement sûres, même s ils contiennent parfois des composés biologiquement actifs pouvant entraîner des effets indésirables et des interactions médicamenteuses. Le 26 mars 1999, la Division des produits naturels de Santé Canada a été créée pour prendre la responsabilité des questions de réglementation, d étiquetage, de la création de normes, d octroi de licences, de surveillance du produit après son approbation et de recherche sur les produits de santé naturels. * Cependant, il n y a toujours pas de surveillance systématique de la qualité de ces produits par Santé Canada. 27 Plusieurs centaines de ces produits ont été évalués soigneusement par le Programme des produits thérapeutiques de Santé Canada et ont reçu des numéros d identification du médicament (DIN) ou de Grand public (GP). Ces numéros indiquent que leur préparation, leur étiquetage et leur mode d emploi ont été soumis à une vérification. Ils ne confirment pas, cependant, leur bioactivité ou leur efficacité clinique. Dans la mesure où le DIN ou le GP ne porte pas sur l usage général d une plante médicinale particulière, mais bien plutôt sur la préparation précise d un certain fabricant, les consommateurs devraient n acheter que des marques qui ont un numéro DIN ou GP officiel sur l étiquette. SOURCES D INFORMATION FIABLE L Association médicale canadienne et l Association pharmaceutique canadienne viennent de publier, sur les produits aux plantes médicinales, un guide bien documenté, pratique et fondé sur les connaissances scientifiques (Tableau 3). 27 En annexe, il présente des références générales complètes ainsi qu une revue détaillée des publications sur 57 produits différents. Ce livre fournit aussi des renseignements sur la façon de rapporter les effets indésirables des médicaments (EMI) à des médicaments ou à des plantes médicinales, par l intermédiaire de centres EMI, du site Web de Santé Canada * ou du formulaire compris dans la section Information clinique du Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS). EFFICACITÉ DES HERBES MÉDICINALES Le Tableau 4 présente les diverses plantes médicinales proposées pour le soulagement des symptômes de la ménopause. Bien que beaucoup de ces remèdes aient fourni un soulagement à court terme des symptômes, nous ne disposons pas encore de données établissant leur efficacité à long terme pour le soulagement des symptômes (p. ex. le vieillissement urogénital) ou pour la prévention des maladies (ostéoporose, MCV). De plus, plusieurs produits aux plantes médicinales sont des combinaisons faites de plusieurs composantes, comportant des effets possibles variables et soumis à divers contrôles de qualité. Par souci de clarté, la revue qui suit n examinera que les effets des préparations à base d un seul agent. ACTÉE EN GRAPPES Le Remifemin, un extrait d actée en grappes (cimicifuga racemosa) fabriqué en Allemagne, est la solution de rechange ou le remède d appoint à l HTS le plus utilisé pour le traitement des symptômes ménopausiques. 27,28 C est un remède traditionnel des Amérindiens, utilisé pour traiter les problèmes ménopausiques. 27,28 C était aussi l un des principaux ingrédients dans la préparation d un autre remède pour la ménopause précoce, connu sous le nom de «Composé de Lydia Pinkham». 27,28 Plus récemment, les résultats de six petits essais cliniques publiés en allemand ont conclu à des améliorations marquées des bouffées de chaleur et des sautes d humeur à la suite de son utilisation. 27,29 Le Remifemin a semblé donner des résultats supérieurs au placebo pour le soulagement des symptômes vasomoteurs. Cependant, chaque groupe de traitement était petit. 29 Pendant la durée des études, allant jusqu à six mois, on n a signalé aucun saignement vaginal et les échographies n ont révélé aucun épaississement de l endomètre après douze semaines de * * JOGC 80 DÉCEMBRE 2001

83 traitement. 29 On n a pas prélevé de biopsies endométriales et aucune donnée de suivi à long terme n est disponible. On n a constaté aucun effet œstrogénique dans l utérus de souris immatures ou de rates ayant subi une ovariectomie. 30 Le composé se lie aux récepteurs d œstrogène d une façon compétitive 31 et deux petites études signalent un blocage de la prolifération des lignées cellulaires du cancer du sein. 16,32 Bien qu on ne connaisse pas bien le mécanisme complet de son action, l actée en grappes semble agir d une manière semblable à l œstrogène sur certains tissus et avoir une action antiœstrogénique sur d autres. 16,27-32 Effets indésirables : On a signalé de légers malaises gastrointestinaux et une légère baisse de la pression sanguine. 27 Produits : L actée en grappes est en vente au Canada sous la marque Remifemin. Sa formule normalisée contient 1 mg de triterpènes (27-déoxyactéine) par comprimé de 20 mg. La posologie normale est de deux comprimés par jour. Le début de son action semble être de deux à quatre semaines. Impression : Le Remifemin peut s employer comme solution de rechange utile pour le soulagement à court terme des symptômes ménopausiques. De plus amples recherches sont justifiées, surtout pour déterminer son effet sur l endomètre humain, les os, les bilans lipidiques et le tissu mammaire. EXTRAIT DE MILLEPERTUIS Les extraits de millepertuis (hypericum perforatum) sont employés, traditionnellement, pour traiter les cas de dépression légère ou modérée depuis l époque d Hippocrate. Une revue de 29 essais, à partir de la banque de données Cochrane, comprenant patientes, et deux essais contrôlés et randomisés TABLEAU 4 CHOIX DE PLANTES MÉDICINALES Nom Indication Dose Commentaires Actée en grappes Symptômes vasomoteurs Comprimés de 20 mg, Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux (GI) (Cimicifuga racemosa, 2 fois par jour légers ou hypotension. Précautions: peut être en Remiferin ) compétition avec les récepteurs d œstrogènes, réduisant l effet des deux thérapies. Extrait de millepertuis Dépression allant de 300 mg, trois fois par jour Effets secondaires : rares troubles gastro-intestinaux (Hypericum légère à modérée (1-2 %) et photosensibilité perforatum) 27,33-36 (DIN attribué) Précautions : les effets peuvent s ajouter à ceux d autres antidépresseurs surtout des catégories ISRS et IMAO. Ils peuvent réduire l activité ou les concentrations sériques des médicaments faisant appel au métabolisme P450, notamment la warfarine, la digoxine, l indinavir, la théophylline, la cyclosporine et les contraceptifs oraux. Ginkgo biloba Troubles de mémoire mg par jour Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux, (EGb 761) 27-28,37-39 en doses divisées céphalées, réaction cutanée (DIN attribué) Précautions : peut prolonger le temps de saignement et renforcer l action des médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants Valériane (Valériane Troubles de sommeil mg avant le Effets secondaires : céphalées, surexcitation, officianalis L) 27, coucher troubles cardiaques (DIN attribué) Précautions : ses effets peuvent s ajouter à ceux d autres sédatifs ou hypnotiques Ginseng Les données actuelles Pas de contrôle fiable de la qualité. Pas de recom- (Panax ginseng) 27,47-49 n en justifient pas l usage mandations fiables sur la dose et la préparation. Précautions : peut renforcer l action des médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. Peut provoquer l hypoglycémie, en combinaison avec l insuline ou des agents hypoglycémiques. Dong quai 27,50 Les données actuelles Aucun soulagement des symptômes vasomoteurs et n en justifient pas l usage aucun effet prouvé sur le vagin et l endomètre Huile d onagre 58 Les données actuelles Aucun avantage quant aux symptômes vasomoteurs n en justifient pas l usage par comparaison au placebo JOGC 81 DÉCEMBRE 2001

84 ultérieurs, ainsi que des données de surveillance après la mise en marché, portant sur patientes, ont tous conclu à la supériorité de l extrait de millepertuis sur le placebo et à une efficacité égale à celle des antidépresseurs habituels, à la suite d un traitement à court terme (2 à 8 semaines) pour dépression légère ou modérée Un vaste essai multicentrique portant sur l extrait de millepertuis, parrainé par le National Institute of Mental Health des Etats-Unis, est actuellement en cours. Son mode d action demeure encore incertain, mais ce composé pourrait comprendre une interaction avec l acide aminobutyrique, les récepteurs de sigma et de la sérotonine Effets secondaires : Il ne faut pas utiliser l extrait de millepertuis en même temps que des doses complètes d antidépresseurs sous ordonnance, en raison de la possibilité du syndrome de la sérotonine, d hypomanie ou d autres interactions graves, en particulier avec les médicaments appartenant à la catégorie des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). On a signalé une activité réduite ou des taux sanguins réduits de warfarine, dixogine, théophylline, indinavir, cyclosporine et phenprocoumone, ainsi que des saignements intermenstruels pendant la prise de contraceptifs oraux. 27,36 Ces effets sont probablement attribuables au déclenchement d une activité du cytochrome P450 hépatique et ils semblent comparables en importance à ceux du jus de pamplemousse. Les effets les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux, des étourdissements et de l agitation, et ces effets se produisent chez un à deux pour cent des patientes, un taux comparable à celui du placebo. On a signalé, mais rarement, une photosensibilité chez des femmes à peau très blanche qui en prenaient plus de mg par jour. 27,36 Le médicament ne cause pas d effet sédatif et ne gêne pas la concentration ou la capacité de conduire. Il n affecte pas non plus la libido ou les effets de l alcool. 27,35 Produits : Le millepertuis se vend au Canada sous forme d extrait aqueux phénolique en gélules de 300 mg, normalisées pour contenir cinq pour cent d hyperforine et 0,3 pour cent d hypericine ou les deux. La dose habituelle est de 900 mg par jour, en trois doses divisées, bien que celles-ci puissent être augmentées à mg, si nécessaire, et réduites à 300 à 600 mg par jour pour une thérapie de maintien. Son action se manifeste après deux à quatre semaines. 27 Impression : L extrait de millepertuis peut offrir une solution de rechange utile pour le traitement à court terme de la dépression légère ou modérée. Il nous faut attendre les résultats d autres études pour être en mesure de préciser le mécanisme précis de son action et ses effets à long terme. GINGKO BILOBA Un extrait de ginkgo biloba (EGb 761) semble efficace pour le traitement de la démence, des désordres de l humeur associés à une mémoire défaillante et de la claudication intermittente. 37 Trois essais randomisés et contrôlés récents ont conclu à des améliorations modestes, mais statistiquement significatives, du rendement cognitif et du fonctionnement social chez des patientes atteintes de troubles de la mémoire, de la maladie d Alzheimer ou de démence plurilacunaire. Cependant, l effet du traitement était faible et il se peut qu il soit sans importance clinique. Le mode d action du ginkgo biloba comprend l antagonisme du facteur d activation plaquettaire qui s ajoute aux propriétés antioxydantes et vasorégulatrices, ce qui semble améliorer la tolérance à l hypoxie cérébrale. 40 Effets secondaires : On a signalé des troubles gastro-intestinaux, des céphalées et des réactions cutanées allergiques. La prudence s impose, dans le cas des patientes qui prennent de l aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des anticoagulants, parce que le ginkgo biloba peut prolonger le temps de saignement. 27,28 Produits : Le ginkgo biloba se vend au Canada sous forme d extrait, normalisé pour contenir 40 mg de ginkgo (24 % ginkgohétérosides) par gélule. La dose recommandée est de 120 à 160 mg par jour en doses divisées. Impression : Plus de recherches sont nécessaires pour déterminer le mécanisme complet de l action du ginkgo biloba et son potentiel thérapeutique. Jusqu ici, les données obtenues suggèrent qu il pourrait offrir une solution de rechange utile aux troubles de mémoire que connaissent certaines femmes ménopausées. VALÉRIANE La valériane (valeriana officianalis L) est utilisée depuis plus de 1000 ans comme tranquillisant et sédatif Trois essais contrôlés contre placebo ont conclu à une réduction variable des scores de latence du sommeil, à une amélioration de la qualité du sommeil ou à une augmentation du sommeil à ondes lentes Effets secondaires : Le médicament est généralement bien toléré bien qu on ait signalé des cas de céphalées, de surexcitation et d irrégularités cardiaques, probablement à cause de la présence d autres ingrédients actifs non identifiés ou de doses incorrectes. 28 La valériane ne semble pas produire un effet de gueule de bois. 27 Elle ne devrait pas être mélangée à d autres sédatifs parce que ses effets peuvent s ajouter aux autres. Produits : La valériane est vendue sous forme d extrait normalisé de 0,8 pour cent d acide valérique. On a étudié des doses allant de 400 à 900 mg, pris par voie buccale au coucher. Impression : La valériane semble exercer un léger effet hypnotique lié à la dose et elle pourrait être utile comme thérapie à court terme pour les troubles du sommeil après la ménopause. JOGC 82 DÉCEMBRE 2001

85 GINSENG Le ginseng est peut-être la plante le plus généralement reconnue par la médecine traditionnelle chinoise. Il joue un rôle majeur sur le marché des plantes médicinales malgré le fait qu il a été soumis à peu d études bien contrôlées chez les humains. 28 Un vaste essai contrôlé contre placebo, portant sur 384 femmes ménopausées atteintes de symptômes et évaluant l extrait de ginseng normalisé (Ginsana ) n a conclu à aucun effet global sur les symptômes vasomoteurs, les concentrations d œstradiol sérique ou d hormones folliculaires stimulantes, l épaisseur de l endomètre ou l indice de maturation vaginale. De plus, aucune différence globale ne s est manifestée dans trois questionnaires normalisés sur la qualité de vie, bien qu on ait remarqué des améliorations importantes dans des sous-catégories évaluant la dépression, la santé en général et le bienêtre. 46 Une revue systématique récente d essais contrôlés et randomisés, portant sur des préparations à base de ginseng seul, a constaté des preuves variables, mais non concluantes, en faveur de l utilisation du ginseng, pour améliorer le rendement physique, psychomoteur et la fonction cognitive. 47 Effets secondaires : Bien qu on considère le ginseng comme un médicament sûr, il y a quelques indications d effets indésirables comme la nervosité, l insomnie, les étourdissements et l hypertension. 27,28 Les préparations au ginseng pourraient prolonger le temps de saignement par l intermédiaire des activités antiplaquettaires et l inhibition de la formation de la thromboxane. 27 Pour cette raison, le ginseng ne devrait pas être employé au moment d une intervention chirurgicale ou par des patients qui prennent des anticoagulants, de l aspirine, des AINS ou d autres composés, comme le ginkgo biloba, qui pourraient affecter les paramètres des saignements. Le ginseng américain peut provoquer des réactions hypoglycémiques quand il est utilisé en combinaison avec l insuline ou les agents hypoglycémiques pris par voie buccale. 48 Le ginseng sibérien pourrait causer une hausse trompeuse des concentrations de digoxine sérique, sans doute en faisant une interférence avec le dosage biologique. 27 Produits : Le ginseng se vend sous une très large gamme de produits qui laisse perplexe. Au moins six espèces et variétés de panax sont employées dans la médecine traditionnelle (ginseng américain, coréen, sanchi, shuzishen, chikusetsu, himalayen ou nain). Le ginseng sibérien est extrait d une plante différente (eleutherococcus senticosus). On a découvert que quelques produits ne contenaient aucun ginsenosides. Il n existe pas de recommandations constantes quant à la dose. Impression : On emploie communément le ginseng pour traiter divers problèmes. Cependant, les données existantes ne prouvent l utilité du ginseng pour aucun des symptômes ménopausiques. D autres essais doivent être menés pour vérifier si le ginseng a vraiment la possibilité d améliorer la santé générale et le bien-être. L absence de contrôle de la qualité continue de présenter un problème sérieux pour les consommateurs. DONG QUAI Le Dong quai (Angelica sinensis) est une racine contenant de la coumarine, très utilisée parmi les plantes médicinales chinoises pour le traitement d un certain nombre de problèmes de nature gynécologique : symptômes de la ménopause, syndrome prémenstruel, menstruations irrégulières, dysménorrhée et infécondité. Le seul essai randomisé, contrôlé et à double insu jusqu ici, n a constaté aucune différence entre le dong quai et le placebo pour le soulagement des symptômes vasomoteurs, chez 73 femmes ménopausées, et aucun effet œstrogénique tangible attribuable au dong quai sur l endomètre et le vagin. 49 Les connaissances actuelles n appuient pas l utilisation du dong quai pour le traitement des symptômes de la ménopause. Il demeure possible qu il ait des effets bénéfiques quand il est combiné à d autres mélanges traditionnels de plantes médicinales, plutôt qu utilisé seul. 27,49 SOLUTIONS DE RECHANGE À L ŒSTROGÉNOTHÉRAPIE POUR LE TRAITEMENT DES BOUFFÉES DE CHALEUR On s intéresse maintenant beaucoup à des solutions de rechange à l œstrogénothérapie (ETS) pour le soulagement des symptômes vasomoteurs chez les femmes pour qui l ETS n est pas indiquée ou acceptable. * CLONIDINE La clonidine bloque le flux sympathique par une action agoniste α-2 présynaptique au niveau du SNC. Elle peut réduire les bouffées de chaleur. 5 La dose initiale est de 0,05 mg deux fois par jour, mais beaucoup de femmes ont besoin d au moins 0,1 mg deux fois par jour. Elle peut aussi être administrée sous forme de timbre transdermique hebdomadaire (contenant 2,5 mg de clonidine). Plusieurs effets indésirables fréquents en limitent cependant l utilité : bouche sèche, palpitations, somnolence, étourdissements et hypotension. PROGESTATIFS Les progestatifs pourraient offrir une solution de rechange efficace pour le traitement des symptômes vasomoteurs. On peut utiliser l acétate de médroxyprogestérone (150 mg i.m., en préparation retard, tous les 3 mois, ou 10 à 20 mg par jour par voie buccale) et l acétate de mégestrol (de 20 à 40 mg par jour). 5 ANTIDÉPRESSEURS Un essai randomisé et contrôlé a constaté une réduction importante des symptômes vasomoteurs lors d un traitement au chlorhydrate de venlafaxine (Effexor ) comparé à un placebo. 50 * Périménopause, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9): Tableau JOGC DÉCEMBRE 2001

86 Les études sur la réponse selon la dose, comparant des doses de 37,5 mg à 150 mg par jour, ont démontré que la dose la plus efficace était de 75 mg par jour. Des études sans groupes témoins ont aussi indiqué une amélioration des symptômes vasomoteurs, par rapport au point de départ, attribuable au chlorhydrate de paroxétine (Paxil ), 51 à la fluoxétine (Prozac ) 52 et à la sertraline (Zoloft ). 53 Parmi les effets secondaires, surtout pendant les premières semaines de traitement, on compte la sécheresse buccale, un appétit réduit, la nausée et la constipation. 51 Il y a aussi un risque de hausse de la tension artérielle lié à la dose lorsqu on emploie la venlafaxine. Ce risque affecte environ trois pour cent des patientes utilisant des doses quotidiennes de moins de 100 mg. ACTÉE EN GRAPPES Six petits essais cliniques, publiés en allemand, ont rapporté une amélioration importante des symptômes vasomoteurs et de l humeur, attribuable à l utilisation de l actée en grappes (Tableau 4). 27,28 Ces rapports doivent être confirmés par des essais randomisés et contrôlés plus importants. MODE DE VIE Des exercices d oxygénation 54,55 et de respiration profonde peuvent tous deux réduire les bouffées de chaleur de 40 à 50 pour cent. L exercice des articulations portantes améliore aussi le sentiment de bien-être, favorise l équilibre et l agilité et a des effets protecteurs sur le système cardiovasculaire et le squelette. Malheureusement, peu de patientes continuent de suivre un programme régulier d exercice. BELLERGAL Des rapports de nature anecdotique indiquent que le Bellergal (une combinaison de phénobarbital, d ergotamine et de belladone) pourrait aider à soulager, à court terme, les symptômes vasomoteurs, mais il peut avoir un effet sédatif et donner lieu à une accoutumance. 5 PHYTOESTROGÈNES Plusieurs petits essais cliniques ont constaté une légère amélioration des symptômes vasomoteurs et de la sécheresse vaginale en réponse à la prise de suppléments alimentaires de phytoestrogènes. 12 Toutefois, les résultats n ont souvent pas atteint des niveaux statistiquement significatifs et ces essais différaient les uns des autres par la réponse obtenue, les préparations utilisées et la durée de l effet du traitement. Une revue systématique de la banque de données Cochrane est en cours sur ce sujet. 18 VITAMINE E Bien que des suppléments de vitamine E s emploient, de manière empirique, pour soulager les bouffées de chaleur, un essai randomisé et contrôlé contre placebo a conclu qu aucune amélioration statistiquement significative des bouffées de chaleur ne s était produite chez des patientes ayant survécu au cancer du sein et prenant 800 UI de vitamine E par jour pendant quatre semaines. 56 Des rapports anecdotiques indiquent qu une huile vaginale à base de vitamine E pourrait soulager la sécheresse vaginale, les démangeaisons et l irritation. HUILE D ONAGRE Un essai randomisé et contrôlé a conclu que l huile d onagre avait la même efficacité qu un placebo pour le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. 57 Bien que ce produit soit vendu régulièrement pour répondre à une variété de «problèmes féminins», les données disponibles ne permettent pas de recommander l usage de l huile d onagre pour le traitement des symptômes de la ménopause. ŒSTRIOL L œstriol est un métabolite de l œstradiol proposé pour soulager les symptômes vasomoteurs, s il est pris en doses suffisantes. 59 Toutefois, une vaste étude suédoise contrôlée 58 a constaté que l œstriol pris par voie buccale, à des doses d un à 2 mg par jour, entraînait une augmentation du risque relatif de néoplasie endométriale, ce qui indique qu un progestatif devrait être ajouté à une thérapie à l œstriol afin de protéger l endomètre. Par contre, il semble y avoir peu de risques de prolifération endométriale à la suite d une administration vaginale d œstriol à faible dose. 58 Il n y a pas de preuves que l œstriol fournit une protection quelconque contre le cancer du sein, l ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et le cancer du côlon après la ménopause. 59 Le Tri-est (80 % d œstriol, 10 % d œstrone et 10 % d œstradiol) et le Bi-est (70 % d œstriol et 30 % d œstradiol) sont distribués en comprimés ou en crèmes par des pharmacies de fabrication au Canada. Il se peut qu une bonne partie de leur activité biologique soit attribuable à la présence des composantes plus puissantes que sont l œstrone et l œstradiol. La biodisponibilité de l œstrogène, après application locale de la crème, est incertaine et aucun essai clinique portant sur l efficacité de ces composés n a encore été mené à terme. Ces préparations coûtent cher et semblent n offrir aucun avantage par rapport à l HTS habituelle. CRÈMES PROGESTATIVES De nombreuses crèmes progestatives différentes sont en vente libre aux États-Unis et plusieurs sont distribuées, au Canada, par des pharmacies de fabrication ou, subrepticement, dans les magasins d aliments de santé. La plupart de ces produits ne sont pas soumis à des normes cohérentes ou à un contrôle de la qualité. Ces produits peuvent se diviser en deux catégories : 1) Ceux qui ne contiennent pas de progestérone, mais des quantités variables de précurseurs de la progestérone, et qui sont généralement obtenus de l igname velue mexicaine (Dioscorea barbasco), un fruit immangeable. Il n y a pas de processus JOGC 84 DÉCEMBRE 2001

87 enzymatique dans l organisme humain pouvant convertir ces précurseurs en progestérone. 2) Ceux qui contiennent de la progestérone synthétisée en laboratoire, souvent à partir de précurseurs extraits de l igname velue mexicaine ou du soja. Bien que ces produits contiennent des quantités variables de progestérone, telle que définie chimiquement, son absorption à travers la peau est inégale et, généralement, faible Dans un essai randomisé de 12 semaines, on n a constaté aucun effet progestatif sur l endomètre, chez 21 femmes, sensibilisées à l œstrogène à des doses normalisées allant de 16 à 64 mg de crème de progestérone micronisée. 63 Dans un essai randomisé et contrôlé d une durée d un an, une dose quotidienne de 20 mg de crème de progestérone n a produit aucun effet protecteur sur la densité osseuse, mais elle a produit une amélioration, petite mais statistiquement significative, des symptômes vasomoteurs, par rapport à un placebo. 64 Ces produits prétendent traiter les symptômes ménopausiques, le syndrome prémenstruel et l ostéoporose. Cependant, la quantité de progestérone absorbée à partir des différentes préparations varie grandement et doit être considérée insuffisante pour protéger l endomètre et le squelette. 63,64 Alors que les préparations de progestérone et de progestatifs administrées par ordonnance sont absorbées à travers la peau (timbres à base de noréthindrone) ou le mucus vaginal (comprimés de progestérone micronisée administrés vaginalement, suppositoires vaginaux à base de progestérone ou gelée vaginale à base de progestérone), il n y a pas assez de preuves pour conclure que l absorption transdermique des crèmes à base de progestérone, en vente libre, ait une efficacité semblable. * RECOMMANDATIONS K1. Une connaissance des thérapies complémentaires est utile pour être en mesure de conseiller efficacement les femmes dans la force de l âge sur leurs options de traitement. K2. Les changements des habitudes de vie, notamment les modifications de l alimentation, l exercice physique (I), la réduction du stress et l abandon du tabac (II-I) peuvent avoir un effet bénéfique sur la santé psychologique et physique de la femme dans la force de l âge. K3. Des préparations à base de certaines plantes, telles l actée en grappes (II-1), le ginkgo biloba (I), l extrait de millepertuis (I), et la valériane (I) offrent des solutions de rechange au traitement à court terme de symptômes particuliers. CONCLUSION Différentes thérapies complémentaires peuvent contribuer à la santé et au bien-être de la femme au milieu de sa vie. Des preuves, de qualité moyenne ou supérieure, confirment les bienfaits des modifications des habitudes de vie et de la prise de certaines préparations à base de plantes. Par contre, des preuves se sont aussi accumulées pour réfuter les avantages supposés d autres thérapies de rechange. Une conscience de cette information permet d offrir aux femmes, à ce point tournant de leur vie, un counseling plus adéquat et favorise une prise de décision éclairée. Les fournisseurs de soins de santé font maintenant face au double défi et à la possibilité d incorporer dans leur pratique et dans leurs habitudes de vie, des thérapies non conventionnelles. RÉFÉRENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12): Ravnikar VA. Compliance with hormone therapy.am J Obstet Gynecol 1987;156: Eisenberg D, Davis R, Ettner S,Appel S,Wilkey S,Van Rompay M, et al. Trends in alternative medicine use in the United States, : results of a follow-up national survey. J Am Med Assoc 1998;280: Kaufert P, Boggs PP, Ettinger B,Woods NF, Utian WH.Women in menopause: Beliefs, attitudes and behaviours. NAMS 1997 Menopause Survey. Menopause 1998;4: The mainstreaming of alternative medicine. Consumer Reports 2000 May; Kessel B.Alternatives to estrogen for menopausal women. Proc Soc Exper Biol Med 1998;217: Hooper L, Summerbell C, Higgins J,Thompson R, Clements G, Capps N, et al. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Rimm E, Colditz G, Rosner B, et al. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1997;337: Hu F, Stampfer M, Manson J, Grodstein F, Colditz G, Speizer F, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000;343: Tham DM, Gardner CD, Haskell WL. Potential health benefits of dietary phytoestrogens: a review of the clinical, epidemiological and mechanistic evidence. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Knight DC, Eden JA.A review of the clinical effects of phytoestrogens. Obstet Gynecol 1996;87: Murkies AL,Wilcox G, Davis SR. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: The role of isoflavones in menopausal health: Consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7: Anderson JW, Johnstone B, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333: Scheiber MD, Rebar RW. Isoflavones and postmenopausal bone health: a viable alternative to estrogen therapy? Menopause 1999;6: Alexandersen P,Toussaint A, Christiansen C, Devogelaer J, Roux C, Fechtenbaum J, et al. Ipriflavone in the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Am Med Assoc 2001;285: Dixon-Shanies D, Shaikh N. Growth inhibition of human breast cancer cells by herbs and phytoestrogens. Oncol Rep 1999;6: * Pharmacothérapie, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): JOGC DÉCEMBRE 2001

88 17. Goodman M,Wilkens LR, Hankin JH, Lyu LC,Wu AH, Kolonel LN.Association of soy and fiber consumption with the risk of endometrial cancer.am J Epidemiol 1997;146: Lethaby A, Kronenberg F, Roberts H, Eden J. Phytoestrogens for menopausal symptoms. In:The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. 19. Thomas M, Lloyd-Jones D,Thadhani R, Shaw A, Deraska D, Kitch B, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998;338: Alvir J,Thys-Jacobs S. Premenstrual and menstrual symptom clusters and response to calcium treatment. Psychopharmacology Bulletin 1991;1991: Hooper L, Capps N, Clements G, et al.anti-oxidant foods or supplements for preventing cardiovascular disease. In:The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. 22. Paiva S, Russell R. Beta-carotene and other carotenoid as antioxidants. J Am Coll Nutr 1999;18: Rimm E, Stampfer M.Antioxidant for vascular disease. Med Clin N Am 2000;84: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342: Wyatt K, Dimmock P, Jones P, O Brien P. Efficacy of vitamin B6 in the treatment of premenstrual syndrome: a systematic review. Br Med J 1999;318: Iasco S, Castro A,Atallah A.Vitamin B6 for premenstrual syndrome. In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. 27. Chandler F, ed. Herbs: Everyday reference for health professionals. Ottawa: Canadian Pharmacists Association and the Canadian Medical Association, Israel D,Youngkin E. Herbal therapies for perimenopausal and menopausal complaints. Pharmacotherapy 1997;17: Liske E.Therapeutic efficacy and safety of Cimicifuga racemosa for gynecologic disorders.adv Therapy 1998;15: Einer-Jensen N, Zhao J,Andersen K, Kristoffersen K. Cimicifuga and Melbrosia lack oestrogenic effects in mice and rats. Maturitas 1996;25: Jarry H, Harnischfeger G, Duker E. Studies on the endocrine effects of the contents of Cimifuga racemosa. 2. In vitro binding of components to estrogen receptors. Planta Med 1983;4: Nesselhut T, Schellhase C, Dietrich R, Kuhn W. Studies on mammary carcinoma cells regarding the proliferative potential of herbal medications with estrogen-like effects.arch Gynecol Obstet 1993;254: Linde K, Mulrow C. St John s wort for depression. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Woelk H, for the Remotiv/Imipramine Study Group. Comparison of St John s wort and imipramine for treating depression: randomised controlled trial. Br Med J 2000;321: Philipp M, Kohnen R, Hiller K. Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. Br Med J 1999;319: Woelk H, Burkard G, Grunwald J. Benefits and risks of Hypericum extract LI 60; drug monitoring study with 3250 patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl 1):S Kleijnen J, Knipschild P. Ginkgo biloba. Lancet 1992;340: Le Bars P, Katz M, Berman N, Itil T, Freedman A, Schatzberg A.A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American AGb Study Group. J Am Med Assoc 1997;278: Kanowski S, Herrmann W, Stephan K,Wierich W, Horr R. Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract Egb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 1996;29: Rai G, Shovlin C,Wesnes K.A double-blind placebo controlled study of Ginkgo biloba extract ( tanakan ) in elderly out-patients with mild to moderate memory impairment. Curr Med Res Opin 1991;12: Leathwood P, Chauffard F, Heck E, Munoz-Box R.Aqueous extract of Valerian root (Valeriana officinalis L) improves sleep quality in man. Pharmacol Biochem Behav 1982;17: Balderer G, Borbely A. Effect of Valerian on human sleep. Psychopharmacology (Berl) 1985;87: Schulz H, Stolz C, Mulle R.The effect of Valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers: a pilot study. Pharmacopsychiatry 1994;27: Lindahl O, Lindwall L. Double blind study of a valerian preparation. Pharmacol Biochem Behav 1989;32: Donath F, Quispe S, Diefenbach K, Maurer A, Fietze I, Roots I. Critical evaluation of the effect of Valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 2000;33: Wiklund I, Mattsson L-A, Lindgren R, Limoni C, for the Swedish Alternative Medicine Study Group. Effects of a standardized Ginseng extract on quality of life and physiological parameters in symptomatic postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled trial. Int J Clin Pharm Res 1999;19: Vogler B, Pittler M, Ernst E.The efficacy of ginseng.a systematic review of randomised clinical trials. Eur J Clin Pharmacol 1999;55: Vuksa V, Sievenpiper J, Koo V.American ginseng (Panax quinquefolius L) reduces postprandial glycemia in nondiabetic subjects and subjects with type 2 diabetes mellitus.arch Intern Med 2000;160: Hirata J, Swiersz L, Zell B, Small R, Ettinger B. Does Dong Quai have estrogenic effects in postmenopausal women? A double-blind placebocontrolled trial. Fertil Steril 1997;68: Loprinzi C, Kugler J, Sloan J, Mailliard J, LaVasseur B, Barton D, et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356: Stearns V, Isaacs C, Rowland J, Crawford J, Ellis M, Kramer R, et al.a pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxil) in controlling hot flashes in breast cancer survivors.ann Oncol 2000;11: Loprinzi C, Quella S, Sloan J. Preliminary data from a randomized evaluation of fluoxetine (Prozac) for treating hot flashes in breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat 1999;57: Trott E, Largoza M, Hansen K.An open trial of sertraline for menopausal hot flushes: potential involvement of serotonin in vasomotor instability. Del Med J 1997;69: Hammar M, Berg G, Lindgren R. Does physical exercise influence the frequency of postmenopausal hot flushes? Acta Obstet Gynecol Scand 1990;69: Freedman RR,Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring.am J Obstet Gynecol 1992;167: Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA,Veeder MH, Egner JR, et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16: Chenoy R, Hussain S,Tayob Y, O Brien P, Moss M, Morse P. Effect of oral gamolenic acid from evening primrose oil on menopausal flushing. Br Med J 1994;308: Weiderpass E, Baron J,Adami H-O, Magnusson C, Lindgren A, Bergstrom R, et al. Low-potency oestrogen and risk of endometrial cancer: a case-control study. Lancet 1999;353: Head K. Estriol: Safety and Efficacy.Alt Med Rev 1998;3: Cooper A, Spencer C,Whitehead M, Ross D, Barnard G, Collins W. Systemic absorption of progesterone from Progest cream in postmenopasual women. Lancet 1998;351: Burry K, Patton P, Hermsmeyer K. Percutaneous absorption of progesterone in postmenopausal women treated with transdermal estrogen. Am J Obstet Gynecol 1999;180: Carey B, Carey A, Patel S, Carter G, Studd J.A study to evaluate serum and urinary hormone levels following short and long term administration of two regimens of progesterone cream in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 2000;107: Wren B, McFarland K, Edwards L. Micronised transdermal progesterone and endometrial response. Lancet 1999;354: Leonetti H, Longo S,Anasti J.Transdermal progesterone cream for vasomotor symptoms and postmenopausal bone loss. Obstet Gynecol 1999;94: JOGC 86 DÉCEMBRE 2001

89 CONSENSUS CANADIEN SUR LA MÉNOPAUSE L OSTEOPOROSE ÉVALUATION, PRISE DE DÉCISION ET SUIVI Jennifer M. Blake, MD, FRCSC, 1 Elizabeth Contestabile, RN, BScN, 2 Michel Fortier, MD, FRCSC 3 1 Toronto (Ont.) 2 Ottawa (Ont.) 3 Ste-Foy (Que.) INTRODUCTION L évaluation des femmes péri- et postménopausées doit se faire dans le contexte global de la promotion de la santé globale. Des recommandations générales sur l évaluation de la santé se trouvent dans le Guide canadien des soins de prévention médicale clinique 1 rédigé et adopté par le Groupe de travail canadien sur l examen médical périodique. La section B a décrit, dans une perspective générale, la question des choix à faire pour promouvoir la santé dans le contexte de la ménopause. * Les problèmes médicaux que peuvent avoir certaines femmes sont traités dans les parties portant sur ces sujets précis. Les deux premières parties de la présente section traitent des considérations particulières qui entrent en ligne de compte dans l évaluation des femmes ménopausées. L évaluation sert de guide aux décisions à prendre en rapport avec divers problèmes et diverses options. Une évaluation approfondie et un processus soigneux de prise de décisions sont susceptibles de permettre à la femme de faire des choix de longue portée ou destinés à être revus périodiquement. ÉVALUATION En plus d une évaluation clinique conventionnelle, l examen des antécédents devrait inclure des questions liées à la qualité de vie et à l évaluation des facteurs de risque. L objectif de l évaluation du risque est de préciser le risque de certaines maladies qu a une patiente particulière, de définir des stratégies adéquates de dépistage et de réduction du risque et de prendre des mesures pour assurer l observance des traitements recommandés. 2,3 L évaluation approfondie d une femme lors de la périménopause ou après la ménopause comprend à la fois les facteurs de risque pour les maladies en général 4 (Tableau 1) et les facteurs de risques spécifiques aux maladies les plus fréquentes se présentant au cours des années de la ménopause, plus précisément, les maladies cardiovasculaires, l ostéoporose et le cancer. Ces renseignements sont recueillis lors de l examen des antécédents, de l examen physique et à partir des résultats des test de dépistage. Plusieurs examens de dépistage et test précis sont utiles pour les femmes de plus de 50 ans. Ils devraient être offerts aux patientes et celles-ci devraient être encouragées à en parler avec leur fournisseur de soins primaires. L exactitude de l évaluation du risque dépend de la précision de l information que donne la patiente, de la capacité du médecin de déterminer ses facteurs de risque de maladies importantes et d une réévaluation de ces facteurs à des intervalles réguliers. L utilisation d une documentation, conçue à des fins spécifiques, peut assurer une évaluation du risque complète, facilement accessible et mise à jour et facile à transmettre à la patiente. 2 La préparation d un profil individuel des facteurs de risque identifiés permet de se concentrer sur les stratégies susceptibles de réduire ces risques. EXAMEN DES SEINS ÉVALUATION DU RISQUE DE CANCER DU SEIN L objectif de l évaluation du risque est d identifier les femmes ayant un risque élevé d être atteinte d un cancer du sein. Malheureusement, 76 pour cent des cas de cancer du sein se produisent chez des femmes qui n ont aucun risque identifiable. 5 Les femmes qui ont une forte prédisposition génétique au cancer du sein et celles qu on identifie comme ayant un risque élevé peuvent avoir intérêt à être dirigées vers des cliniques spécialisées, de façon à être suivies de près ou à avoir la possibilité de recevoir une chimioprophylaxie. 5 L indice Gail 6 est un outil d évaluation du risque qui permet à la femme de prédire ses chances d être atteinte d un cancer du sein, sur une période de cinq ans ou à vie, comparativement aux femmes du même âge ayant de faibles facteurs de risque. Ce modèle mathématique tient compte de six facteurs (Tableau 2), mais il ne comprend pas le BrCa ou le fait de prendre des hormones de substitution. 7 Les outils d évaluation du risque peuvent être utiles pour les femmes qui se font beaucoup de soucis à propos du cancer du sein, à condition qu elles comprennent les limites de l indice. Il * Ménopause : pour un mode de vie sain, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(9): Hormonothérapie substitutive et maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10):990-7; Ostéoporose, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): ; Hormonothérapie substitutive et cancer, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12): JOGC DÉCEMBRE 2001

90 TABLEAU 1 ÉVALUATION GÉNÉRALE DU RISQUE DE MALADIES 1. Facteurs personnels Àge Race / ethnicité Antécédents médicaux familiaux Antécédents médicaux personnels Taille, poids, indice de la masse corporelle, rapport taille / hanche 2. Facteurs sociaux Niveau de scolarisation État civil Emploi Situation financière Appartenance à un régime d assurance-santé Accès aux soins médicaux 3. Habitudes de vie et Usage du tabac comportements Consommation d alcool affectant la santé Usage de drogues Habitudes alimentaires Exercice physique Exposition au soleil Pratiques sexuelles Respect des lois visant la prévention (p. ex. port de la ceinture de sécurité, respect des limites de vitesse) 4. Facteurs Polluants (air et eau) environnementaux Exposition aux toxines, aux substances pathogènes ou aux radiations ionisantes 5. Régularité des Antécédents de grossesses et menstruations et d accouchements du cycle menstruel Troubles d anovulation, primaires ou secondaires Infécondité Ménopause prématurée (< 40 ans) Ovariectomie bilatérale Utilisation d une méthode anticonceptionnelle et durée de cette utilisation 6. Santé mentale Attitude vis-à-vis de la ménopause et du vieillissement Sources récentes de facteurs de stress, de nature personnelle ou sociale Antécédents personnels ou familiaux de graves troubles de dépression ou d autres troubles mentaux 7. Fonction cognitive Antécédents familiaux de maladie d Alzheimer ou d autres formes de démence TABLEAU 2 FACTEURS ÉVALUÉS PAR L INDICE GAIL Àge Àge au moment des premières règles Àge au moment du premier accouchement Nombre de parents affectés Biopsie des seins Race existe des logiciels informatisés, des calculatrices manuelles et des sites Internet conviviaux permettant de calculer le risque. * EXAMEN DES SEINS L examen des seins fait par un clinicien devrait être pratiqué chaque année. Dans certaines études, on a constaté qu il était aussi efficace que la mammographie pour déceler les anomalies. 8,9 De plus, il fournit l occasion d insister sur l importance de l auto-examen des seins et de revoir la technique pour ce faire. MAMMOGRAPHIE Les recommandations sur la fréquence des examens mammographiques dépendent de l âge de la femme et de son risque de cancer du sein. 10 Le débat continue sur l efficacité du dépistage par mammographie pour réduire la mortalité des femmes de 40 à 49 ans ayant un risque moyen de cancer du sein. 10 Lorsqu elles atteignent l âge de 40 ans, les Canadiennes devraient être informées des avantages et des risques possibles de la mammographie pour leur permettre de décider quand elles souhaitent commencer à faire cet examen de dépistage. 10 Entre 50 et 69 ans, les femmes devraient avoir la possibilité de passer un test de dépistage tous les deux ans. 10 Après l âge de 69 ans, elles devraient passer des tests de dépistage selon les indications cliniques qui se manifestent. Les recommandations des associations sur le cancer peuvent varier d une province à l autre. Nous conseillons donc aux médecins de consulter leur société provinciale du cancer pour obtenir les directives locales. Les femmes dont le risque est élevé pourraient avoir intérêt à faire l objet de recommandations basées sur leurs besoins personnels. ÉVALUATION CARDIOVASCULAIRE ÉVALUATION DU RISQUE Le rapport entre les principaux facteurs de risque cardiovasculaire et l incidence de maladies cardiovasculaires (MCV) a été définie par l étude coronarienne de Framingham. 11 Une telle information est utile, au niveau clinique, si elle identifie les patients ayant un risque élevé qui doivent faire l objet d une attention et d une intervention immédiate et si elle permet de motiver les patientes à adopter des stratégies de réduction du risque. Mais, elle comporte aussi des limites qu il faut reconnaître. Le système de cotation Framingham permet de calculer * JOGC 88 DÉCEMBRE 2001

91 FIGURE 1 ALGORITHME POUR LA PRISE EN CHARGE DES SAIGNEMENTS VAGINAUX ANORMAUX Abnormal Saignement Vaginal vaginal Bleeding anormal Biopsie Office de Endometrial l endomètre en Biopsy cabinet Abnormal Anormale Unsatisfactory Non satisfaisante or ou impossible unable to à faire do Négative, Negative mais continuation des symptômes but continued symptoms Negative, Négative, sans no symptoms symptômes Prise Appropriate en charge management adéquate Transvaginal Échographie transvaginale ultrasound Faible Low risk risque for de cancer Risque High risk élevé de cancer for cancer Répéter Repeat la biopsy biopsie ou or pratiquer performune échographie transvaginal transvaginale ultrasound Follow Suivre Negative Négative Positive (If (Si negative négative et and si les if symptômes persistent) symptoms persist) Follow Suivre D&C(± DC (± Hysteroscopy) hystéroscopie) Réimprimé de Brand A, et al. Diagnosis of endometrial cancer in women with abnormal vaginal bleeding. J Obstet Gynaecol Can 2000;22(1): Avec permission. le risque de MCV à partir de logiciels informatisés, de calculatrices manuelles et de sites Internet. * Le Groupe de travail sur l hypercholestérolémie et autres dyslipidémies recommande que les femmes asymptomatiques de plus de 50 ans passent, au départ, des tests pour mesurer leur bilan lipidique à jeun (cholestérol sérique total, cholestérol HDL, triglycérides et cholestérol LDL), ainsi qu une mesure du glucose à jeun, de façon à éliminer la possibilité de diabète sucré. Par la suite, les femmes asymptomatiques devraient passer un test tous les cinq ans après l âge de 50 ans. 12 La Section D examine ces questions plus en détail. EXAMEN DE LA THYROÏDE Le plus récent Groupe de travail canadien sur l examen médical périodique recommande pas l administration d un test de dépistage des maladies thyroïdiennes chez les adultes asymptomatiques. 1 Cependant, la haute incidence d hypothyroïdie parmi les femmes ménopausées justifie le recours à un test sensible des hormones thyréotropes (TSH) en présence de symptômes s apparentant à une maladie thyroïdienne (V. Section H). * ÉVALUATION DE L INTESTIN Chez les patientes asymptomatiques de plus de 40 ans, la valeur du test du sang occulte fécal ou la visualisation sigmoïdoscopique ou colonoscopique pour le dépistage du cancer de l intestin demeure incertaine. Toutefois, les patientes qui ont des antécédents personnels ou de forts antécédents familiaux de maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de polypose colique ou de cancer de l intestin devraient subir une colonoscopie. 12,13 L examen rectal devrait systématiquement faire partie de l examen physique. OSTÉODENSITOMÉTRIE Ce sujet est examiné dans la Section E. * Les facteurs de risque d ostéoporose non modifiables doivent être identifiés (p. ex. des antécédents de fractures, des antécédents familiaux d ostéoporose, une utilisation antérieure de corticostéroïdes) et il faut parler avec Hormonothérapie substitutive et maladies cardiovasculaires, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): * États pathologiques et cas particuliers, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(11): Ostéoporose, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): JOGC 89 DÉCEMBRE 2001

92 la patiente des facteurs modifiables, liés aux habitudes de vie (alimentation, exercice, tabac). Après la ménopause, le taux de déperdition osseuse varie d une femme à l autre et l ostéodensitométrie peut s avérer utile pour quantifier la masse osseuse. L ostéodensitométrie devrait être pratiquée suivant les directives publiées par la SOGC et la Société de l ostéoporose du Canada. * ÉVALUATION GYNÉCOLOGIQUE GÉNÉRALE L évaluation gynécologique doit comporter l évaluation des maladies de la vulve et des manifestations de vieillissement urogénital. Lorsque les circonstances le justifient, il faut offrir un test de dépistage des maladies transmissibles sexuellement et, notamment, de l infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH). ÉVALUATION DU COL Le dépistage du cancer du col (frottis vaginaux) devrait suivre les directives du Réseau de prévention du cancer du col de Santé Canada, 15 adoptées par la SOGC. Toutes les femmes de 18 ans ou plus, qui ont déjà eu des rapports sexuels, devraient d abord passer deux tests de Papanicolaou, à un an d intervalle. Si les résultats de ces frottis sont satisfaisants, il est conseillé de faire de nouveaux tests de dépistage tous les trois ans, jusqu à l âge de 69 ans, s il n y a eu aucune anomalie importante détectée auparavant. 15 Mais, cette recommandation présume l existence d un système de rappel et de garantie de qualité dont ne disposent pas la plupart des provinces du Canada, à l heure actuelle. Pour cette raison, un test de dépistage annuel est prudent. Pour les femmes de 67 ans ou plus qui n ont jamais passé de test de dépistage, on recommande deux frottis vaginaux à six mois d intervalle. Si les résultats sont normaux, il n est pas nécessaire de passer d autres tests de Pap. 16 Les frottis contenant des cellules atrophiques pourraient être interprétées de façon incorrecte par le cytologiste. La prise d un œstrogène vaginal avant de répéter le test pourrait en améliorer la précision. 15 ÉVALUATION DE L ENDOMÈTRE PENDANT LA PÉRIODE DE TRANSITION MÉNOPOSIQUE Une femme qui, durant sa périménopause, a des saignements vaginaux anormaux doit subir l examen qui s impose (Figure 1). En présence de facteurs de risque de cancer de l endomètre, elle pourrait avoir avantage à obtenir une biopsie qui fournira une valeur de référence ou de dépistage de l endomètre. Ces facteurs de risque sont l obésité, le diabète, l hypertension, la consommation excessive d alcool, l absence d ovulation, une oligoménorrhée prolongée ou une aménorrhée en présence d un état œstrogénisé (p. ex. le syndrome de Stein-Leventhal). CHEZ LES FEMMES MÉNOPAUSÉES QUI SUIVANT UNE HTS Lorsqu une femme ménopausée qui suit une HTS a des saignements anormaux, il lui faut un examen et une prise en charge correspondant à ses besoins individuels. Les saignements vaginaux peuvent être attribuables aux effets des hormones exogènes ou à la présence d une autre maladie. Œstro-progestatif cyclique Tout saignement irrégulier ou accidentel devrait être évalué, après s être assuré de l observance du traitement et de la pertinence de la posologie. Généralement, on considère les saignements sans danger s ils se produisent pendant les derniers jours d un cycle progestatif de 12 à 14 jours ou pendant la semaine qui suit le sevrage du progestatif. Par contre, l absence de saignements de sevrage ne suscite pas, normalement, d inquiétude à moins qu on ne soupçonne la présence d une sténose cervicale. Œstrogène et progestatif combinés continus Les saignements irréguliers se produisent fréquemment pendant les six premiers mois de traitement, surtout à un stade précoce de la ménopause. Les saignements qui se prolongent au-delà des six premiers mois de la thérapie exigent généralement une évaluation, de façon à exclure la possibilité de néoplasie ou de lésions anatomiques, telles que les polypes et les fibromes. Chez les femmes qui continuent d avoir des saignements irréguliers après un an de thérapie, une augmentation de la dose du progestatif ou d un changement de traitement pourraient s avérer utiles. Œstrogène non compensé Les femmes qui ont encore leur utérus ne devraient suivre une œstrogénothérapie non compensée qu après avoir été informées du risque de néoplasie endométriale et de l importance d une évaluation annuelle de l endomètre. L étude PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) a démontré que 10 pour cent des femmes suivant une œstrogénothérapie non compensée sont atteintes d une hyperplasie endométriale complexe ou atypique dans l année qui suit le début du traitement. 17 TAMOXIFÈNE On n a pas encore précisé le rôle de l échographie transvaginale ou du prélèvement endométrial dans la détection précoce du cancer de l endomètre chez les femmes qui prennent du tamoxifène. 18 L American College of Obstetricians and Gynecologists recommande que les femmes qui suivent un traitement au tamoxifène passent un examen gynécologique annuel et que, par la suite, les examens aient lieu en fonction des symptômes. 19 CHEZ LES FEMMES MÉNOPAUSÉES NE SUIVANT PAS UNE HTS Tout saignement se produisant après 12 mois d aménorrhée justifie un examen approfondi. * Ostéoporose, J Obstet Gynaecol Can 2001;23(10): JOGC 90 DÉCEMBRE 2001

93 TABLEAU 3 RAISONS POUR L INTERRUPTION DE L HTS Peur du cancer (particulièrement du sein) Saignements Manque d information sur les avantages et les risques Croyance qu il n est pas naturel de prendre des hormones Présence de symptômes semblables à ceux du SPM Gain pondéral Thérapies trop compliquées MÉTHODES D ÉVALUATION DE L ENDOMÈTRE LA BIOPSIE DE L ENDOMÈTRE L évaluation histologique de l endomètre demeure l étalon or pour exclure la possibilité de néoplasie endométriale. 20 Une biopsie endométriale peut normalement se pratiquer en cabinet bien qu il faille parfois avoir recours à une anesthésie paracervicale. Un dilatateur cervical en plastique semi-rigide peut être employé en cabinet. Il est rare qu une anesthésie générale soit nécessaire pour faire un prélèvement endométrial. L ÉCHOGRAPHIE TRANSVAGINALE ET LA SONOGRAPHIE À PERFUSION SALINE Une évaluation de l épaisseur de l endomètre par échographie transvaginale (ÉTV) offre un instrument de dépistage de rechange quand une biopsie n est pas acceptable ou possible. Elle peut aussi permettre le dépistage ou révéler la présence de lésions focales, comme les myomes sous-muqueux ou les polypes endométriaux Alors qu un endomètre d une épaisseur de plus de 5 mm de diamètre 17,24 justifie une évaluation approfondie pour exclure la possibilité d une néoplasie endométriale, la faible valeur de prédiction positive du test signifie que les résultats des tests subséquents sont généralement normaux. Il n existe pas de données comparables utilisant le dépistage par échographie abdominale TABLEAU 4 RESSOURCES UTILES POUR LA PRISE DE DÉCISION Arbre décisionnel sur l ETS et l HTS : recommandations pour les professionnels de la santé. Publié par la North American Menopause Society 29 Decision Making: Choices: Hormones After Menopause, créé par l Ottawa Health Decision Centre en ,31 Brochures de la SOGC : La ménopause : tout le monde en parle! L ostéoporose : Parlons-en! Les thérapies médicamenteuses pour la ménopause et l ostéoporose : Parlons-en! Les maladies du cœur : Parlons-en! Hormones et cancer du sein : Parlons-en! Votre guide sur la ménopause pour les anomalies de l endomètre. Il n y a pas lieu non plus de soumettre les femmes ménopausées à des échographies régulières du pelvis. L infusion d un salin dans la cavité utérine pendant l échographie pourrait produire une meilleure évaluation de la cavité endométriale et permettre une différenciation des lésions focales et des épaisseurs diffuses de l endomètre. 25 HYSTÉROSCOPIE AVEC OU SANS DC Lorsque les résultats sont insatisfaisants ou que les saignements inexpliqués persistent après une biopsie de l endomètre ou une ÉTV, on doit pousser l enquête plus loin et pratiquer une hystéroscopie, accompagnée d une biopsie dirigée ou même, le cas échéant, d un curetage utérin avec dilatation (DC). L hystéroscopie est particulièrement utile pour identifier et enlever les polypes endométriaux et les fibromes sous-muqueux qui peuvent facilement ne pas être dépistés lors d une biopsie de l endomètre non dirigée ou d un curetage utérin avec dilatation. INTÉGRATION DES ÉLÉMENTS : ÉVALUATION + ÉVALUATION DU RISQUE + INTERPRÉTATION CLINIQUE Malgré l existence de preuves que l HTS a des effets bienfaisants sur la santé des femmes ménopausées, seulement un petit pourcentage de Canadiennes font une utilisation prolongée de l HTS. Le tableau 3 présente les raisons citées pour l abandon de l HTS. Pour améliorer la fidélité à une thérapie quelconque, la femme ménopausée a besoin de counseling et de suivi. Les avantages maximum d une thérapie comme, par exemple, pour la prévention de l ostéoporose, dépendent de la fidélité au traitement. 26 Les différentes possibilités existantes pour l administration des hormones permettent d ajuster le traitement aux besoins individuels afin d obtenir les résultats désirés. L ostéodensitométrie peut servir d outil dans la prise de décision menant la femme aussi bien à commencer une thérapie qu à y rester fidèle. 27 La connaissance du risque est l un des facteurs susceptibles d encourager la fidélité à une décision. La difficulté que présente l évaluation de la patiente est d arriver à combiner les divers risques individuels, d une manière cliniquement utile pour la prise de décision. Il existe un modèle de prise de décision pour comparer les effets d une thérapie à l alendronate à ceux d une thérapie au raloxifène ou d une HTS sur le risque de fracture de la hanche, de maladie coronaire, de cancer du sein et sur l espérance de vie, à partir des facteurs de risque individuels. 28 RESSOURCES UTILES POUR LA PRISE DE DÉCISION Peu de médecins disposent du temps nécessaire pour leur permettre de renseigner pleinement chacune de leurs patientes sur les options de prise en charge de la ménopause. Pourtant, cette information est une condition essentielle à la prise de décision en matière de ménopause. Il existe de nombreuses brochures et JOGC 91 DÉCEMBRE 2001

94 diverses autres ressources pour seconder les efforts des cliniciens. Les patientes peuvent étudier ces documents à loisir avant de revenir voir leur médecin pour mettre au point un plan personnel (Tableau 4). LA PRISE DE DÉCISION PARTAGÉE En matière d HTS, c est avant tout la femme qui doit décider. Cependant, des facteurs autres que le risque et les avantages semblent influencer ce processus. En matière de prescription des HTS, les pratiques des médecins varient d une région à l autre. Parmi les médecins, les femmes sont plus portées à prescrire une HTS que les hommes. 32 Les facteurs de risque que présente la femme pourraient jouer un rôle moins important que les opinions personnelles du médecin sur les avantages de l HTS en général. Le tableau 5 présente des conseils cliniques susceptibles d assurer un système adéquat de prise de décision. DÉCISIONS SUR LA PRÉVENTION ET LE TRAITEMENT La décision de suivre une HTS pour soulager certains symptômes est généralement assez simple et comporte, à court terme, la prise d un médicament. Par contre, au niveau de la prévention, les avantages ne se mesurent qu après une utilisation prolongée et par leurs effets sur une population donnée, plutôt que sur base individuelle. La prise de décision en matière de prévention comporte quatre aspects : 1. La perception du degré de vulnérabilité de la patiente à une maladie évitable particulière 2. La perception de la gravité de cette maladie évitable 3. La perception des chances que l intervention soit utile 4. Les risques que comporte l intervention. TABLEAU 5 CONSEILS CLINIQUES POUR LA PRATIQUE Établir avec la patiente un processus de prise de décision et lui faire comprendre que ce processus pourrait exiger plusieurs consultations Suggérer des ressources écrites et sur Internet pouvant faciliter la prise de décision Suggérer à la patiente de consulter d autres professionnels de la santé ayant des connaissances spécialisées (p. ex. infirmières, physiothérapeutes, diététistes et pharmaciens) Faire participer la patiente au choix, de manière à améliorer sa fidélité au traitement choisi. Prévoir certains critères que chaque patiente peut appliquer (p. ex. la fréquence des bouffées de chaleur, la densité osseuse). Mettre au point un programme de surveillance (p. ex. des visites de suivi, la fréquence et la date des mammographies) La perception est le moteur de la prise de décision. Elle est le résultat de l interaction complexe des connaissances objectives, de l expérience personnelle, des histoires entendues et des attitudes et croyances sociales. L Internet offre un nouveau véhicule pour l expression d opinions qui influencent la perception. Pour chaque femme, différents facteurs auront un poids différent dans la prise de décision, selon son contexte personnel et un certain nombre de facteurs sociaux. 33,34 La mise en place d un processus d exploration de chaque aspect, permettant de corriger les idées erronées, a de meilleures chances d être accompagnée d un sentiment de confiance à l égard de la décision. OBJECTIFS NON RÉVÉLÉS Les femmes peuvent hésiter à révéler certains avantages qu elles espèrent tirer de l HTS et qui ne sont peut-être pas sur la liste du médecin, comme par exemple, le vieillissement de la peau. La décision d accepter des risques par rapport à de tels objectifs doit se fonder sur la documentation écrite sur la question et sur les résultats attendus. SUIVI La participation de la femme à la prise de décision, la prévision des problèmes au stade initial et la mise en place d un plan de suivi approprié sont des facteurs susceptibles d améliorer la fidélité au traitement et son observance. Le calendrier normal de suivi devrait comprendre, au minimum, une visite dans les premiers trois à six mois après le commencement de la thérapie, puis, des visites annuelles. RECOMMANDATIONS L1. L examen et le suivi des femmes périménopausées et postménopausées devraient inclure les évaluations recommandées par le Groupe de travail canadien sur l'examen médical périodique. L2. L échographie abdominale ou transvaginale systématique du bassin n'est pas nécessaire chez la femme ménopausée. (II-1) L3. Chez une femme ménopausée qui présente des saignements anormaux, on doit procéder à une révision de l administration de l HTS (le cas échéant), à un examen pelvien et à une biopsie de l endomètre (II). L échographie transvaginale offre une solution de rechange s il n est pas possible d effectuer un prélèvement de l endomètre ou si les résultats ne sont pas concluants. L4. La plupart des femmes désirent participer au processus de prise de décision et les fournisseurs de soins de santé doivent les y encourager. (III) L5. Les décisions doivent se fonder sur une évaluation personnalisée des symptômes, une analyse des facteurs de risque et une discussion des avantages et des risques de JOGC 92 DÉCEMBRE 2001

95 chacune des options. La décision devrait être réévaluée lorsqu une information nouvelle se présente. L6. Des programmes éducatifs subventionnés par l État sont nécessaires pour améliorer les connaissances des femmes et de leurs fournisseurs de soins de santé sur la ménopause et l ostéoporose. REFERENCES J Obstet Gynaecol Can 2001;23(12): Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Canadian guide to clinical preventive health care. Ottawa: Health Canada; Mahon SM. Cancer risk assessment: conceptual considerations for clinical practice. Oncol Nurs Forum 1998;25: Fuster V, Gotto AM. Risk reduction. Circulation 2000;102 (20 Suppl 4):IV94-IV Byyny RL, Speroff L. Successful aging: health maintenance and preventive care. A Clinical Guide for the Care of Older Women, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1996: Armstrong K, Eisen A,Weber B.Assessing the risk of breast cancer. N Engl J Med 2000;342: Gail MH, Benichou J.Validation studies on a model for breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1994;86: Rockhill B, Spiegelman D, Byrne C, Hunter DJ, Colditz GA.Validation of the Gail et al. Model of Breast Cancer Risk Prediction and Implications for Chemoprevention. J Natl Cancer Inst 2001;93: Harvey BJ, Miller AB, Baines CJ, Corey PN. Effect of breast self-examination techniques on the risk of death from breast cancer. Can Med Assoc J 1997;157: Miller AB,To T, Baines CJ,Wall C. Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial in women aged years. J Natl Cancer Inst 2000;92: Ringash J. Preventive health care, 2001 update: screening mammography among women aged years at average risk of breast cancer. Can Med Assoc J 2001;164: Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S, Fuster V. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 1999;100: Fodor JG, Frohlich JJ, Genest JR JJG, McPherson PR, for the Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia. Can Med Assoc J 2000;162: Solomon MJ, McLeod RS. Periodic health examination, 1994 update: 2. Screening strategies for colorectal cancer. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Can Med Assoc J 1994;150: Benson AB 3rd,Chuti MA, Cohen AM et al. NCCN Practice Guidelines for Colorectal Cancer. Oncology (Huntingt) 2000;14:203-12(11A). 15. Programmatic Guidelines for Screening for Cancer of the Cervix in Canada. Ottawa: Health Canada; Parboosingh J. Screening for cervical cancer. Canadian programmatic guidelines. Can Fam Physician 1999;45: Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women.the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial.The Writing Group for the PEPI Trial. J Am Med Assoc 1996;275: Smedira HJ. Practical issues in counseling healthy women about their breast cancer risk and use of tamoxifen citrate.arch Intern Med 2000;160: ACOG committee opinion.tamoxifen and the prevention of breast cancer in high-risk women. Number 224, October Committee on Gynecologic Practice.American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2000;68: Langer RD, Pierce JJ, O Hanlan KA, Johnston SR, Espeland MA,Trabal JF, et al.transvaginal ultrasonography compared with endometrial biopsy for the detection of endometrial disease. Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions Trial. N Engl J Med 1997;337(25): Omodei U, Ferrazzia E, Ruggeri C, et al. Endometrial thickness and histological abnormalities in women on hormonal replacement therapy: a transvaginal ultrasound/hysteroscopic study. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15: Guner H,Tiras MB, Karabacak O, Sarikaya H, Erdem M,Yildirim M. Endometrial assessment by vaginal ultrasonography might reduce endometrial sampling in patients with postmenopausal bleeding: a prospective study.aust N Z J Obstet Gynaecol 1996;36: Langer RD, Pierce JJ, O Hanlan KA, et al.transvaginal ultrasonography compared with endometrial biopsy for the detection of endometrial disease. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. N Engl J Med 1997;337: Neele SJ, Marchien van Baal W, van der Mooren MJ, Kessel H, Netelenbos JC, Kenemans P. Ultrasound assessment of the endometrium in healthy, asymptomatic early post-menopausal women: saline infusion sonohysterography versus transvaginal ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16: Goldstein SR, Zeltser I, Horan CK, Snyder JR, Schwartz LB. Ultrasonography-based triage for perimenopausal patients with abnormal uterine bleeding.am J Obstet Gynecol 1997;177: Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337: Fitt NS, Mitchell SL, Cranney A, Gulenchyn K, Huang M,Tugwell P. Influence of bone densitometry results on the treatment of osteoporosis. Can Med Assoc J 2001;164: Col NF, Pauker SG, Goldberg RJ, et al. Individualizing therapy to prevent long-term consequences of estrogen deficiency in postmenopausal women.arch Intern Med 1999;159: A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in postmenopausal women: consensus opinion of The North American Menopause Society. Menopause 2000;7: O Connor AM,Tugwell P,Wells GA, et al.a decision aid for women considering hormone therapy after menopause: decision support framework and evaluation. Patient Educ Couns 1998;33: O Connor AM,Tugwell P,Wells GA, et al. Randomized trial of a portable, self-administered decision aid for postmenopausal women considering long-term preventive hormone therapy. Med Decis Making 1998;18: Seto TB,Taira DA, Davis RB, Safran C, Phillips RS. Effect of physician gender on the prescription of estrogen replacement therapy. J Gen Intern Med 1996;11(4): Sarrel PM. Improving adherence to hormone replacement therapy with effective patient-physician communication.am J Obstet Gynecol 1999;180:S Fisher WA, Sand M, Lewis W, Boroditsky R. Canadian menopause study - I: Understanding women s intentions to utilise hormone replacement therapy. Maturitas 2000;37:1-14. JOGC 93 DÉCEMBRE 2001

96 Veuillez prendre note que nous avons apporté quelques corrections à cette réimpression du document Consensus canadien sur la ménopause et l ostéoporose. Ceux-ci résultent d un retrait de produit de la part de Santé Canada et d une révision de la part des rédacteurs et ils apparaissent aux chapitres Approches complémentaires et Pharmacothérapie. La version française du chapitre sur l Ostéoporose a également été révisé du point de vue grammatical. Ces corrections sont indiquées en détail dans une Lettre à la rédaction dans l édition du mois de juin du JOGC.

97 Reprinted from the JOGC, September 2001,Volume 23, Number 9 October 2001,Volume 23, Numer 10 November 2001,Volume 23, Number 11 December 2001,Volume 23, Number 12 Rogers Media 777 Bay Street, 5th Floor Toronto, Ontario M5W 1A7 Tel: (416) Fax: (416) Copyright 2001 All rights reserved. None of the contents may be reproduced in any form without prior written permission of the publisher. The opinions expressed in this publication are those of the authors and do not necessarily reflect the opinions or recommendations of the publisher or the sponsor