RÉFÉRENTIEL INTERRÉGIONAL PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THÉRAPEUTIQUE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS

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1 RÉFÉRENTIEL INTERRÉGIONAL PRISE EN CHARGE DIAGNOSTIQUE ET THÉRAPEUTIQUE DES SARCOMES DES TISSUS MOUS 1

2 Sommaire 1. Introduction Contexte Epidémiologie Objectifs de ce référentiel Champ d application Utilisateurs cibles Information du patient Définitions Avertissement Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP) Procédures diagnostiques et Bilan préthérapeutique Circonstances de découverte des STM des membres Bilan clinique: Bilan Biologique: Bilan radiologique initial: Diagnostic Histologique: Bilan préthérapeutique Prise en charge des Sarcomes des Tissus Mous (STM) des membres Prise en charge chirurgicale des STM des membres Diagnostic anatomopathologique Radiothérapie des STM des membres Place de la chimiothérapie dans la prise en charge des STM des membres Surveillance Sarcome rétropéritonéal Généralités BILAN Traitement des formes localisées ANNEXE

3 1. Introduction Editorial L élaboration de ces référentiels sur les sarcomes des tissus mous de l adulte commence par un constat : la difficulté de prendre en charge les patients concernés par cette pathologie rare (3000 à 4000 nouveaux cas par an). Elle se présente sous des formes multiples, en termes d histologie et de siège anatomique, faisant de chaque cas une situation presque unique. Il est clairement reconnu l absolue nécessité de discuter de la prise en charge des sarcomes au sein de réunions multidisciplinaires bien identifiées dans chaque région. Les médecins spécialistes sont des anatomopathologistes, des radiologues, des chirurgiens, des oncologues médicaux et radiothérapeutes, déjà bien informés sur cette pathologie. Le pronostic vital et fonctionnel des patients dépend principalement des décisions initiales. Et la simple connaissance des référentiels nationaux (datant de 2006) et des recommandations internationales ne suffisent pas pour optimiser/améliorer nos pratiques. Il est nécessaire d impliquer les professionnels de santé dans les démarches d élaboration et de diffusion des référentiels. C est pourquoi, il a été décidé de réunir les professionnels de santé de l inter-région Grand-Est dès Voici le fruit d un travail collaboratif de 2 ans abordant les chapitres suivants : Contexte ; Procédures diagnostiques et bilan préthérapeutique ; Prise en charge des sarcomes des tissus mous des membres ; Sarcomes rétropéritonéaux. Merci aux membres des groupes de travail, du comité d organisation et du comité scientifique. Bonne lecture! Dr Sylvain Causeret Dr Loïc Chaigneau 3

4 Comité d'organisation Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - François-Denis DRUART - Agnès SOUDRY-FAURE - Gilles NALLET - Isabelle KLEIN - Fabienne BOESCHLIN - Stéphanie CASTRO - Emilie BEY - Véronique BLOCK - Stéphanie JAEGGY - Sophie TEPER - Carène QUERRY - Samia RHOUNI - Frédéric LEMANCEAU Comité scientifique Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - Dr Jean-Emmanuel KURTZ - Dr Sylvain CAUSERET - Dr Loic CHAIGNEAU - Dr Maria RIOS - Dr Nicolas ISAMBERT - Dr Elsa KALBACHER - Dr Jean-Luc VERHAEGHE Rédacteur Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - Dr Jean-Emmanuel KURTZ - Pr Emmanuel BAULOT - Dr Sébastien AUBRY - Pr Ahmet AYAV - Dr Sylvain CAUSERET - Dr Benoït BARBIER BRION - Dr Véronique BECKENDORF - Dr Céline CHARON-BARRA - Dr Loic CHAIGNEAU - Dr Valérie BERNIER-CHASTAGNER - Dr Françoise COLLIN - Dr Delphine DELROEUX - Pr Alain BLUM - Dr France GUY - Dr Julien HACQUARD - Pr Laurent BRESLER - Dr Sylvaine FEUTRAY - Dr Christelle PEYRON - Pr Ivan KRAKOWSKI - Dr Nicolas ISAMBERT - Dr Elsa KALBACHER - Dr Agnès LEROUX - Dr Etienne MARTIN - Pr Julien PAUCHOT - Pr Frédéric MARCHAL - Dr Gilles TRUC - Dr Stéphanie SERVAGI-VERNAT - Dr Guillaume OLDRINI - Pr Séverine VALMARY-DEGANO - Dr Mihai LEVITCHI - Dr Maria RIOS - Pr François SIRVEAUX - Dr Jean-Luc VERHAEGHE - Dr Guillaume VOGIN 4

5 2. Contexte 2.1. Epidémiologie Objectifs de ce référentiel Champ d application Utilisateurs cibles Information du patient Définitions Avertissement Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP)

6 2.1. Epidémiologie L incidence estimée des sarcomes des tissus mous (STM) est de 6 à 8 nouveaux cas par an pour habitants soit 3000 à 4000 nouveaux cas par an en France. Un STM peut se développer dans toutes les régions du corps. Les membres représentent 65% des localisations (50% au niveau des membres inférieurs et 15% au niveau des membres supérieurs) Les sarcomes ne représentent qu une faible partie des tumeurs des parties molles (1/200) mais la proportion malin/bénin est de 1/7 pour les tumeurs profondes de 5 cm ou plus. Les étapes précoces de la prise en charge des STM sont essentielles, car elles retentissent directement sur les séquelles fonctionnelles et la survie des patients. Il est donc essentiel de penser très précocement au diagnostic de STM. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire dans tous les cas. Elle fait intervenir les radiologues, les anatomopathologistes, les chirurgiens, les radiothérapeutes et les oncologues médicaux. S agissant de tumeurs rares, de diagnostic et de traitement potentiellement difficiles, sous l égide de l INCA il a été mis en place depuis 2010 sur le territoire national un réseau clinique et pathologique constitué de centres référents définis : Le réseau clinique NETSARC dont les centres de la région Grand Est sont : Besançon, Dijon, Nancy, Reims, Strasbourg Le réseau pathologie RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des tissus mous et des viscères) dont les centres de la Région Grand Est sont : Dijon, Nancy, Strasbourg Ces réseaux sont complétés pour la pathologie osseuse du réseau RESOS «Selon les recommandations de l OMS 2013, il est préconisé que les modalités de la prise en charge de ces lésions soient discutées dans des centres spécialisés. En France, vous trouverez la liste des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) à l adresse suivante 6

7 2.2. Objectifs de ce référentiel L objectif de ce référentiel est d homogénéiser et de diffuser les pratiques de prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous dans les différents établissements de la région. Il existe, au niveau national, des recommandations de pratiques établies après analyse de la littérature et qui reposent en grande partie sur les résultats validés de la recherche clinique : Standards Options et Recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. L existence de ces recommandations est aujourd hui connue de la majorité des médecins ayant des activités en cancérologie des sarcomes. Il est cependant établi que la simple diffusion des recommandations ne suffit pas pour améliorer les pratiques et qu'un moyen efficace pour augmenter l adhésion aux recommandations est d impliquer les professionnels de santé dans la démarche d élaboration et/ou d adaptation des recommandations au niveau régional et de les diffuser activement Champ d application Ce référentiel concerne : la prise en charge initiale des patients adultes atteints de sarcomes des tissus mous l ensemble des étapes de cette prise en charge : - diagnostic (Cf référentiel prise en charge diagnostique - bilan pré-thérapeutique, - traitement chirurgical, - traitement adjuvant et neoadjuvant 2.4. Utilisateurs cibles Tout praticien impliqué dans la prise en charge des patients : médecin traitant, chirurgien, anatomopathologiste, radiologue, radiothérapeute, oncologue médical Information du patient Dans le cadre de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé et en déclinaison de la structuration de l offre de soins en cancérologie depuis 2009, le patient doit être informé : du nom du ou des médecin(s) référent(s), du passage de son dossier en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire, d une proposition de plan personnalisé de soins (PPS) 7

8 2.6. Définitions Les termes suivants sont utilisés dans le référentiel et sont inspirés des Standards, Options et Recommandations de Unicancer et de la Haute Autorité de Santé : Standards : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l'unanimité. Ils sont l équivalent d indications ou contreindications absolues. Options : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Elles sont l équivalent d indications ou contreindications relatives. Consensus régionaux : recommandations régionales résultant d une validation régionale. Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié en utilisant la classification suivant : niveau A : il existe une (des) méta-analyse(s) «de bonne qualité» ou plusieurs essais randomisés «de bonne qualité» dont les résultats sont cohérents, niveau B : il existe des preuves «de qualité correcte» : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble, niveau C : les études disponibles sont critiquables d un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble, niveau D : il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas, accord d experts : il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l ensemble des experts est unanime Avertissement Les informations contenues dans ce référentiel constituent des options que vous devez apprécier, sous votre responsabilité, en fonction de l'état pathologique de votre patient. En effet, l'utilisation de ces informations s'effectue sur le fondement des principes déontologiques fondamentaux d'indépendance et d'exercice personnel de la médecine. Les recommandations ont été élaborées par des professionnels de santé sur la base de leur expertise, de l'état des connaissances scientifiques au moment de leur rédaction, et de la rigueur qui président à l'élaboration de tout référentiel médical. Toutefois, compte tenu de l'évolution de la recherche et de la pratique médicale, il ne peut être exclu qu'au moment où vous prenez connaissance de ce référentiel et où vous décidez de l'utiliser dans le cadre de votre pratique médicale, les données soient incomplètes, obsolètes ou inexactes le temps qu il soit mis a jour. 8

9 2.8. Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP) La prise en charge diagnostique et thérapeutique est discutée par un comité pluridisciplinaire en préalable à tout traitement (accord d experts). La discussion de prise en charge devrait impliquer un centre de référence régional du réseau NETSARC Le patient doit être averti que son dossier sera discuté par un comité multidisciplinaire (comprenant au minimum un oncologue médical, un chirurgien, un oncologue radiothérapeute, un pathologiste et un radiologue). Après la concertation, le plan personnalisé de soins (PPS) qui sera mis en place doit être soumis de manière détaillée au patient. 9

10 3. Procédures diagnostiques et Bilan préthérapeutique 3.1. Circonstances de découverte des STM des membres Bilan clinique: Bilan Biologique: Bilan radiologique initial: Diagnostic Histologique: Bilan préthérapeutique

11 3.1. Circonstances de découverte des STM des membres TOUTE MASSE PROFONDE (SOUS-APONÉVROTIQUE) QUELQUE SOIT SA TAILLE OU SUPERFICIELLE (SUS-APONÉVROTIQUE) DE PLUS DE 5 CM DOIT FAIRE SUSPECTER LE DIAGNOSTIQUE DE SARCOME ET JUSTIFIER D UNE IMAGERIE AVANT TOUT GESTE L Imagerie par résonance magnétique (IRM) est l examen de référence L approche diagnostique standard repose sur la réalisation de microbiopsies radioguidées devant être préalablement discutées en RCP Le diagnostic histologique doit être fait selon la classification 2013 de l OMS Depuis janvier 2010, sous l égide de l INCA, toute tumeur des tissus mous, qu il existe ou non un doute diagnostique, doit bénéficier d une deuxième lecture dans un centre de référence du réseau RRePS et être enregistrée dans la base de données nationale. 11

12 Masse superficielle (sus aponevrotique) > 5 cm ou masse profonde quelques soit la taille Examen clinique + ou echographie (tumeur primitive ou secondaire) IRM Bénignité certaine Malignité possible Ex : kyste poplité, Kyste synovial Avis chirurgical Microbiopsie radioguidée Diagnostic anatomopathologique Relecture systématique dans centre référent RRePS Masse superficielle < 5 cm dont une reprise large serait facile Examen clinique + ou - échographie (tumeur primitive ou secondaire) Exérèse monobloc sans effraction Diagnostic anatomopathologique Relecture systématique dans un centre référent RRePS Circonstances de découverte des Sarcome des Tissus Mous (STM) des membres: - le plus souvent devant des symptomes: tuméfaction palpable, douleurs La rapidité d évolution peut être très variable. Croissance rapide en quelques semaines ou au contraire très lente sur plusieurs années - rarement fortuite sur une imagerie 12

13 3.2. Bilan clinique: Son objectif est de rechercher des arguments pouvant orienter entre une tumeur primitive ou secondaire : Interrogatoire : âge, sexe antécédents carcinolologiques personnels et familiaux antécédents d irradiation dans la région anatomique tabagisme, exposition soleil, professionnelle recherche d'une notion de traumatisme Evolutivité Examen clinique : Palpation des aires ganglionnaires, abdominale, examen cutané, recherche d un lymphoedème du membre ou de complications vasculo-nerveuses poids, taille et calculer l IMC 3.3. Bilan Biologique: Il est adapté au contexte clinique (Bilan inflammatoire, infectieux, marqueurs tumoraux en rapport avec d autres pathologies carcinomateuses) 3.4. Bilan radiologique initial: Le bilan radiologique locorégional doit précéder la biopsie diagnostique. L échographie : Souvent l examen réalisé en première intention. Permet d avoir une idée de la taille, du caractère profond ou superficiel, du caractère liquidien pur (lésion kystique pure en faveur d une lésion bénigne comme un kyste poplité, synovial) ou tissulaire. ATTENTION AU DIAGNOSTIC ECHOGRAPHIQUE D HEMATOME : Les STM ont souvent (du fait de la nécrose tumorale notamment) un aspect échographique d hématome. Une IRM complémentaire doit être systématiquement réalisée Radiographie standard et TDM : La radiographie standard permet d orienter le diagnostic vers une tumeur osseuse (et non pas des tissus mous), peut montrer des calcifications (myosite ossifiante, ostéosarcome ou chondrosarcome 13

14 extra osseux) ou une atteinte osseuse du STM par contiguïté. Dans ce cas une TDM complémentaire est indiquée. IRM : Examen de référence des STM - Orientation technique : Antenne adaptée à la région anatomique 2 à 3 plans orthogonaux (au minimum un plan longitudinal [coronal ou sagittal selon les cas] et surtout un plan axial transverse). Épaisseur de coupe 4 mm. Au moins une acquisition (en plan axial) en pondération T1, en pondération T2 avec suppression de graisse, 2 plans T1 perpendiculaires dont un plan axial après injection de Gadolinium (±; précédée d'une séquence vasculaire à la phase artérielle + Gado + Fat Sat si extension aux parties molles, une série SE T1 + Fat Sat avant injection de Gadolinium est utile à titre de référence pour mieux évaluer la prise de contraste) - objectifs Mensurations tumorales o Taille de la tumeur dans les 3 plans de l'espace (critères OMS) plus grand diamètre dans le plan axial et plus grand diamètre perpendiculaire. Topographie o Profondeur, localisation intra/intermuculaire Rapports anatomiques o Situation de la tumeur par rapport aux vaisseaux, nerfs, muscles, tendons, os et articulation. Caractérisation tumorale o Présence de nécrose o Présence de tissu graisseux, myxoïde (orientation du diagnostic) o d'hémorragie, d hyper-vascularisation, d'une réaction inflammatoire de voisinage. Localisation de la zone la plus représentative en vue d'une biopsie Recherche de skip métastase 14

15 3.5. Diagnostic Histologique: Tout geste invasif biopsique doit être discute en RCP du centre de référence régional du réseau sarcome NETSARC. Techniques de prélèvement : - La biopsie exérèse en monobloc, sans effraction tumorale et sans effraction de l aponévrose sous-jacente, est le standard en cas de tumeur superficielle de petite taille (< 5 cm) pour laquelle une reprise chirurgicale serait aisée si jamais cette lésion correspondait à un sarcome - La microbiopsie percutanée radioguidée est le standard en première intention pour toutes les autres tumeurs La biopsie est discutée en RCP Le trajet de la biopsie est discuté avec le chirurgien amené à réaliser l exérèse en cas de sarcome pour ne pas compromettre l exérèse ultérieure (généralement de bas en haut dans l axe du membre) Le point de ponction est repéré par tatouage à la peau (en vue de l exérèse du trajet biopsique lors de la chirurgie ultérieure) Elle est réalisée sous contrôle radiologique afin de prélever les zones tissulaires les mieux représentative de la tumeur et éviter de ne prélever que de la nécrose. Elle est réalisée à l aide d aiguille coaxiale de gros calibre (16G ou 14G) Prélèvement de plusieurs carottes (au moins 3) par le même orifice - La biopsie chirurgicale : en seconde intention : Dans certains cas, le prélèvement par microbiopsie n a pas permis de faire un diagnostic, éventualité de plus en plus rare où la biopsie chirurgicale garde sa place. La technique de prélèvement doit répondre à certaines règles pour éviter : De contaminer des compartiments adjacents; De pratiquer des incisions qui vont compliquer ou rendre impossible l exérèse; De placer des orifices de drainage à distance de la tumeur, compliquant le traitement locorégional. 15

16 La biopsie est planifiée avec le radiologue et l anatomopathologiste Abord direct (imagerie peut guider le choix du site à biopsier et la voie d abord) Incision longitudinale (selon axe du membre), adaptée à une chirurgie secondaire Éviter le garrot et dans tous les cas la bande d Esmarch Modalités de l incision tenant compte de la chirurgie d exérèse prévue ultérieurement : o Sans dissection ni décollement o En préservant de futurs lambeaux o Sans contaminer un autre compartiment Volume suffisant de tissu tumoral (1 à 2 cm 3 ) Importance de l hémostase Éviter le drainage si possible. Si un drainage est nécessaire l extérioriser par la cicatrice ou à proximité de la cicatrice, dans son axe et à son bord inférieur. N user de l examen extemporané que pour vérifier la qualité des tissus prélevés et non pas pour avoir un diagnostic Respecter la stérilité de la pièce dans l éventualité d une étude cytogénétique En pensant à l éventuel apport diagnostic de l examen bactériologique. - l aspiration à l aiguille pour étude cytologique : pas d indication Diagnostic anatomopathologique : 16

17 Décision de microbiopsie radioguidée après concertation pluridisciplinaire Modalité en coordination entre le chirurgien, le radiologue et le pathologiste Plusieurs microbiopsies ( 16G) adressées le plus rapidement possible, fixées et à l état frais, en anatomie pathologie avec les principaux renseignements cliniques Fixation formolée à visée diagnostique Congélation pour biologie moléculaire des biopsies non fixée Examen anatomopathologique - Mettre les différentes biopsies au minimum dans deux blocs de paraffine distincts - Déterminer le caractère bénin ou malin de la lésion - Déterminer le type histologique (aide d un panel d anticorps) - Grade histopronostique de la FNCLCC - Relecture par un pathologiste du réseau RRePPS et enregistrement dans la base - Biologie moléculaire (FISH,PCR ) indispensable pour confirmer le diagnostic et/ou adapter la thérapeutique. - Modalités de prise en charge des microbiopsies radioguidées au niveau des parties molles Les renseignements cliniques sont indispensables au pathologiste pour l interprétation des lames (bien renseigner le bordereau d envoi au laboratoire) : âge, sexe, antécédents du patient, siège et profondeur de la lésion, symptômes et évolutivité, traitement préalable, aspects radiologiques Les prélèvements biopsiques doivent être placés immédiatement dans un récipient contenant une quantité suffisante de formol à 4% (pas de Bouin). Ils seront ensuite, après fixation minimum de 6H (idéal 24H), scindés par le pathologiste dans au moins deux blocs de paraffine Un prélèvement biopsique supplémentaire, stérile, en tube sec, est recommandé. Il sera congelé dans les plus brefs délais au laboratoire d anatomopathologie et réservé pour la biologie moléculaire. 17

18 Ces pathologies nécessitent une double lecture pour confirmation du diagnostic par un anatomopathologiste expérimenté faisant partie du GSF exerçant dans un centre de référence. Ces lésions seront enregistrées dans la base nationale de données RRePS. Le diagnostic histologique est posé selon la classification OMS Le grade qui est un marqueur histopronostique est celui élaboré par la FNCLCC (sauf s il y a eu un traitement néo-adjuvant) si le matériel examiné est suffisant. Limites de la microbiopsie : il peut y avoir sous-estimation du grade de la FNCLCC ou des difficultés à typer précisément la nature de la lésion par manque de représentativité de ces fragments de petite taille - Démarches de l anatomopathologiste pour la prise en charge des microbiopsies Analyses morphologiques en coloration standard par l HES (un seul niveau de coupe par lame, ne pas faire immédiatement plusieurs niveaux de coupes sériées) : les limites tumorales, l architecture tumorale, la cytologie, le stroma, la vascularisation, la présence ou non de nécrose, le nombre de figures de mitose. Afin de répondre à plusieurs questions : 1) Bénin/malin (attention aux lésions réactionnelles) 2) Sarcome/ autre cancer (carcinome, lymphome et mélanome) 3) Typer enfin le sarcome Etudes complémentaires par immunohistochimie à toujours interpréter avec la morphologie et la clinique. Hiérarchiser les demandes et procéder par étapes en fonction des orientations diagnostiques par souci d économie du matériel disponible Utiliser un panel d anticorps: marqueurs épithéliaux, lymphoïdes, nerveux, mélaniques, musculaires lisses, musculaires striés et vasculaires. (cf recommandations pour les indications d immunohistochimie dans les tumeurs conjonctives des tissus mous et des viscères, D Ranchère, GSF) Pour finir, en fonction du type de sarcome, s il existe une anomalie moléculaire connue, procéder à une analyse moléculaire pour confirmer le diagnostic (FISH, Rt PCR) +/- valeur pronostique. 18

19 3.6. Bilan préthérapeutique Une fois le diagnostic de STM fait sur biopsie préthérapeutique, il convient d effectuer un bilan de la maladie et du patient afin de définir en RCP du centre de référence régional du réseau sarcome NETSARC un plan personnalisé de soins (PPS). Le bilan de la maladie doit déterminer l extension locale et à distance du sarcome sachant que le parenchyme pulmonaire est le site privilégié des métastases à distance et que les sarcomes ne sont pas lymphophiles, à l exception de certains types histologiques (sarcomes épithélioïdes, synovialosarcomes, sarcome à cellules claires) Le bilan du patient doit déterminer ses co-morbidités pouvant influencer son traitement. Examen clinique : anamnèse, antécédents, comorbidités examen clinique tumoral (localisation, taille, position superficielle ou profonde) examen clinique général avec performance status OMS Bilan biologique : Il est adapté en fonction des besoins thérapeutiques (ex : bilan pré-opératoire, bilan avant chimiothérapie...) et du patient (co-morbidités). Bilan radiologique : Local : IRM de la région tumorale et du membre (niveau de preuve B1) On rappelle que L IRM doit être faite avant la réalisation de la microbiopsie diagnostique. - L IRM doit permettre une description morphologique (séquences anatomiques) visant à déterminer le volume lésionnel nécessaire à la chirurgie et la radiothérapie dimensions du processus tumoral compartiment anatomique précis : topographie superficielle ou profonde, localisation intra ou extra-musculaire, muscles concernés, limité ou infiltrant caractère uni ou pluri-focal rapports anatomiques pouvant remettre en cause ou rendre plus complexe la résection chirurgicale (rapports vasculaires ou nerveux, envahissement ostéo-articulaire) 19

20 - L examen est réalisé en l absence de contre-indication. Il comporte des séquences qui permettent de préciser l anatomie et d approcher la composition tissulaire, au moins deux plans perpendiculaires, des pondérations T1 et T2 et des séquences après contraste. L affirmation d une prise de contraste tissulaire corrélée à un processus vascularisé ne peut se faire que si l on dispose de séquences identiques avant et après injection. L examen doit donc comporter au minimun un plan T1, un axial T2 et deux plans perpendiculaires T1 après contraste (accord d experts). A distance : TDM thoracique ou TDM Thoraco-Abdomino-pelvien (TAP) (niveau de preuve B1) Diagnostic histologique de STM confirmé Liposarcome myxoïde, myxofibrosarcome, Sarcomes alvéolaires, à cellules claires, synovialosarcomes, angiosarcomes Autres TDM TAP Option : TDM cérébral TDM Thoracique Métastases? Non Oui STM Non métastatique STM métastatique L envahissement ganglionnaire régional est rare à l exception des sarcomes épithélioïdes, des synovialosarcomes et des sarcomes à cellules claires, pour lesquels une TDM ou une IRM de l aire de drainage peut être faite (option) TDM TAP pour les sarcomes avec composante myxoïde (liposarcomes myxoïdes, myxofibrosarcome) TDM cérébral en plus pour les sarcomes alvéolaires, sarcomes à cellules claires et angiosarcomes (option) 20

21 Classification Utilisation de la classification TNM de 2010 (annexe n 1) en gardant la précision de l envahissement vasculo-nerveux ou osseux éventuel. Compte tenu du travail effectué par le Groupe Sarcomes Français (Guillou et al., Lausanne 2004), il est proposé que la classification de 2010 soit utilisée car plus discriminante que la version de

22 4. Prise en charge des Sarcomes des Tissus Mous (STM) des membres 4.1. Prise en charge chirurgicale des STM des membres Préambule STM non métastatique Indications de reprise en cas d exérèse non R0 : Les récidives locales isolées: STM métastatique : Diagnostic anatomopathologique Radiothérapie des STM des membres Indications Délai Technique Place de la chimiothérapie dans la prise en charge des STM des membres STM non métastatique STM métastatique Surveillance

23 4.1. Prise en charge chirurgicale des STM des membres Préambule Le plan personnalisé de soins (PPS) doit être établi en RCP du centre de référence régional du réseau sarcome NETSARC : Cette discussion ne pourra être pertinente qu en s appuyant sur un bilan clinique, radiologique et histologique (microbiopsie préopératoire) complet et adapté. Le premier geste chirurgical conditionne le contrôle tumoral local. L objectif chirurgical est double : 1) Obtenir une EXÉRÈSE MONOBLOC R0 et éviter toute effraction tumorale 2) Privilégier un traitement à visée conservatrice de l anatomie et de la fonction. Pour atteindre ce double objectif, une prise en charge chirurgicale multidisciplinaire doit être nécessaire. Des gestes de chirurgies plastiques et /ou vasculaires voire ostéoarticulaires doivent pouvoir être réalisés. La présence dans l équipe chirurgicale d un chirurgien plasticien, vasculaire et orthopédique est fortement recommandée. La discussion préliminaire est indispensable : pour évaluer le rapport bénéfice/risque (qualité de l exérèse/séquelles fonctionnelles) de l intervention prévue. pour planifier en préopératoire la nécessité : o d une exérèse R0 o D une chirurgie plastique reconstructrice (envahissement musculocutané important, sarcome en terrain irradié). o D une chirurgie vasculaire reconstructrice o D une chirurgie ostéoarticulaire o D un sacrifice d un gros tronc nerveux afin d en prévenir le patient Un traitement néoadjuvant peut être discuté en RCP notamment : 23

24 En cas de tumeur rapidement évolutive et/ou de chirurgie potentiellement mutilante (du fait du volume tumoral ou de la topographie) ou de tumeur dont l exérèse risque d être macroscopiquement incomplète (R2) Le choix du traitement néoadjuvant est fonction du type histologique, du grade, de la topographie tumorale, de l âge et des comorbidités. Selon les cas peuvent se discuter (éventuellement de façon séquentielle) une radiothérapie une chimiothérapie systémique, une chimiothérapie locorégionale (perfusion de membre isolé en circulation extracorporelle)) STM non métastatique STM Non métastatique Plan Personnalisé de Soins initial Déterminé en RCP centre référent NETSARC Standard : Chirurgie large monobloc Option : - chimiothérapie néoadjuvante - radiothérapie néoadjuvante - perfusion isolée de membre néoadjuvante Analyse histologique de la pièce opératoire : - Type histologique - Taille - Grade - Marge Plan Personnalisé de Soins post exérèse Déterminé en RCP centre référent NETSARC Marge R0 Marge R1 Marge R2 24

25 Marge R0 Grade 1 Tumeur superficielle > 5 cm et toute tumeur profonde < 5 cm superficielle Surveillance Surveillance Option : radiothérapie Marge R0 Grade 2 ou 3 > 5 cm < 5 cm profonde < 5 cm superficielle Radiothérapie Option : chimiothérapie puis radiothérapie Option : Surveillance Radiothérapie Option : Surveillance Surveillance Option : radiothérapie 25

26 Marge R1 Reprise chirurgicale? Oui Non Marge R0 Option : Grade 1 Grade 2 ou 3 Radiothérapie Surveillance Option : Radiothérapie Chimiothérapie Marge R2 Reprise chirurgicale? Oui Non Cf Marge R1 Radiothérapie Chimiothérapie 26

27 LE TRAITEMENT STANDARD DES STM LOCALISES CONSISTE EN UNE EXÉRÈSE CHIRURGICALE LARGE R0 c est-à-dire avec une marge de tissu sain sur toute sa surface. L exérèse large consiste à emporter 1 à 2 cm de tissu sain (muscle strié) et/ou une barrière anatomique (aponévrose, adventice, périoste, épinèvre). Il n y a pas d indication à un curage ganglionnaire régional de principe. Types d'exérèses (D'après Enneking & al. (1983) et Campanacci) Exérèse Intralésionnelle (I) : lésion "énucléée", "épluchée à l'intérieur de la pseudocapsule". Un sarcome n'est jamais une tumeur réellement encapsulée. Exérèse Marginale (M) : lésion enlevée en bloc mais seulement recouverte de sa pseudocapsule, sans réelle marge de tissu sain périlésionnel. Exérèse Large (L) : lésion enlevée en bloc et enveloppée de façon uniforme d'une couche de tissu sain (en cas de tumeur superficielle, sous-cutanée : l'exérèse comporte le fascia profond). Exérèse Radicale (R) : lésion enlevée en bloc au sein de son compartiment anatomique d'origine limité par ses enveloppes naturelles (en cas de tumeur superficielle, souscutanée : l'exérèse emporte le fascia profond). Plusieurs règles doivent être impérativement respectées: La voie d abord doit emporter le trajet de biopsie et se faire dans le sens des fibres musculaires sous-jacentes (sauf au niveau des plis de flexion) : c est-à-dire dans l axe des membres sauf au niveau de la fesse (dans le sens des fibres du grand fessier). Elle doit également être si possible étendue à toute l aire de décollement chirurgical. L espace de décollement peut être marqué par des clips et l hémostase doit être rigoureuse. 27

28 La tumeur doit être emportée EN MONOBLOC (SANS EFFRACTION TUMORALE). L objectif est de ne pas voir la tumeur au cours de la dissection. Les drainages sont systématiquement placés dans l axe et à proximité de la cicatrice afin de pouvoir être repris facilement en cas de récidive et de limiter les champs d irradiation postopératoire. En cas envahissement musculocutané important, de sarcome en terrain irradié il faut discuter la mise en place d un lambeau musculocutané de couverture : o Il peut s agir de lambeaux pédiculés ou de lambeaux libres. o Le prélèvement du lambeau doit être effectué avec une instrumentation différente de celle de l exérèse en séparant les champs s il s agit d un lambeau libre. La pièce opératoire doit être adressée en anatomopathologie le plus rapidement possible (idéalement inférieur à 15 minutes pour permettre la congélation de fragment tissulaire pour la biologie moléculaire). o à l état frais o entière, o non ouverte, o orientée (le mieux est de faire un schéma) Le Compte Rendu Opératoire doit décrire la topographie de la tumeur, les facteurs limitants de l exérèse (vaisseaux, nerfs, os), préciser les muscles réséqués et DOIT IMPERATIVEMENT : o préciser si la tumeur a été vue ou non, o préciser s il y a eu une effraction tumorale, risque majeur de récidive locale o informer, le cas échéant, sur la présence de résidus tumoraux laissés en place (exérèse R2). Il faut alors les repérer par la pose de clips spécifiques o La réalisation de photographie peropératoire peut être utile Indications de reprise en cas d exérèse non R0 : En cas d exérèse NON R0, UNE RÉINTERVENTION DOIT ÊTRE SYSTÉMATIQUEMENT DISCUTÉE DANS UNE RCP DU CENTRE DE REFERENCE REGIONAL DU RESEAU NETSARC: 28

29 - Cette discussion nécessite d avoir : Le compte-rendu opératoire le Compte Rendu anatomopathologique l imagerie préopératoire (IRM) Si une reprise d exérèse est envisagée, il est préférable d attendre la cicatrisation de l intervention précédente pour éviter de mettre en contact l ancien site d exérèse et le nouveau. La cicatrice précédente et les orifices de drainage doivent être réséqués. - En cas d exérèse R1 : L indication est fonction des possibilités d obtention de marges satisfaisantes avec une morbidité acceptable et du type histologique - En cas d exérèse R2 ou d effraction tumorale : Une réintervention doit être privilégiée Une IRM post opératoire doit être réalisée pour visualiser le/les résidus tumoral(aux). Un traitement préopératoire (chimiothérapie, perfusion de membre isolée, radiothérapie) peut se discuter Les récidives locales isolées: Le plan de traitement standard chirurgical des récidives locales est identique à celui de la prise en charge initiale. Le traitement standard des récidives locales non métastatiques consiste en une exérèse chirurgicale large R STM métastatique : 29

30 STM Métastatique Plan Personnalisé de Soins initial Déterminé en RCP centre référent NETSARC Métastases synchrone Métastases métachrone (> 1 an) Chimiothérapie Option : Chirurgie si bonne réponse Non Résécables en totalité? Oui Chimiothérapie Chimiothérapie puis chirurgie et/ou traitement ablatif local Option : Chirurgie d emblée si métastatique pulmonaire unique Métastases synchrones : Le traitement standard d une maladie métastatique synchrone au diagnostic est une chimiothérapie. Dans certains cas, une exérèse chirurgicale peut néanmoins se discuter en RCP. Métastases métachrones : - En cas de métastases pulmonaires métachrones résécables en totalité, sans lésions extra pulmonaires associées, l exérèse chirurgicale est le standard. - En cas de métastases extrapulmonaires, la chimiothérapie est le standard. L exérèse chirurgicale peut être, dans des cas bien sélectionnés, une option en cas de bonne réponse à la chimiothérapie. Références : BONVALOT S., MISSENARD G., ROSSET P., TERRIER P., LE PECHOUX C., LE CESNE A. Principes du traitement chirurgical des sarcomes des tissus mous des membres et du tronc de l'adulte EMC 2013 BONVALOT S. Sarcomes des tissus mous de l'adulte Etat des lieux Edition Convergence,

31 4.2. Diagnostic anatomopathologique Depuis janvier 2010, sous l égide de l INCA, toute tumeur des tissus mous, qu il existe ou non un doute diagnostique, doit bénéficier d une deuxième lecture dans un centre de référence du réseau RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des tissus mou et des viscères) et être enregistrée dans la base de données nationale. Pièce opératoire d une tumeur des tissus mous - Renseignements cliniques, traitement préopératoire éventuel - Repère topographiques chirurgicaux (schéma, orientation pièce opératoire, barrières anatomiques des berges) - Compte rendu opératoire - Pièce non fixée Pièce opératoire à adresser au pathologiste le plus rapidement possible Fixation formolée à visée diagnostic Congélation pour biologie moléculaire Examen anatomopathologique : - Descriptif macroscopique : taille tumeur (axe maximal), situation par rapport à l aponévrose superficielle et aux structures anatomiques présentes sur la pièce - Type histologique (intérêt de l immunohistochimie) - Grade histopronostic (FNCLCC) - Qualité des berges de l exérèse : distance minimale par rapport aux berges et type de tissu (aponévrose, adventice, périoste, périnèvre, muscle, graisse). Intérêt du repérage par chirurgien - Présence éventuelle d emboles néoplasiques, atteinte des troncs nerveux, des axes vasculaires ou des structures osseuses. - En cas de traitement néoadjuvant : évaluation de la réponse au traitement (importance de la nécrose, % de cellules tumorales viables résiduelles... Plusieurs règles doivent être impérativement respectées: La pièce opératoire doit être adressée fraîche, orientée (schéma et repérage des zones d intérêt par des fils), en monobloc, non ouverte, acheminée immédiatement au laboratoire à température ambiante (milieu réfrigéré si un délai existe). Pas d intérêt de l examen extemporané 31

32 Faire des prélèvements en congélation pour la biologie moléculaire. Ceux-ci sont à réaliser stérilement dans les plus brefs délais (idéalement dans les 15 min, 30 min maximum). Possibilité d utiliser si besoin un milieu de conservation : RNA later. Le consentement du patient est nécessaire. Les informations cliniques sont nécessaires pour l analyse des prélèvements: âge, antécédents, siège, taille de la lésion, aspect radiologique (idéalement bilan d imagerie adressé aux anatomopathologistes), évolutivité, compte rendu opératoire. Examen macroscopique avec photographie de la pièce opératoire dès réception: utilité d une feuille de macroscopie standardisée. Encrer les marges d exérèse chirurgicale périphériques à l aide de différentes couleurs et fixer dans un volume suffisant de formol tamponné à 4% au moins 24 heures. Réaliser un prélèvement de la lésion tumorale tous les centimètres en prenant ses rapports aux autres organes et structures d intérêt (vaisseaux, os..). Repérer le site des prélèvements sur un schéma ou une photo de la pièce sur tirage papier. Etablir le type histologique selon la classification OMS de 2013 sur coupes de 4 µm en coloration standard (HES) puis en s aidant des techniques complémentaires d immunohistochimie. Utiliser un panel d anticorps hiérarchisé pour arriver au diagnostic. Les données immunophénotypiques sont toujours à interpréter avec les données morphologiques et le contexte clinique. En fonction du type de sarcome et des altérations moléculaires connues, procéder à une analyse moléculaire pour confirmer le diagnostic (FISH, PCR) si elle n a pas été faite auparavant lors de l analyse des microbiopsies. Evaluer la qualité des marges d exérèse chirurgicale pour déterminer le potentiel de récidive locale : distance minimale à indiquer en mm dans le CR anatomopathologique et le type de tissu correspondant (muscle, adipeux, aponévrose, périoste). Déterminer le grade histo pronostique selon la classification de la FNCLCC (annexe 2). En cas de traitement néoadjuvant, apprécier la réponse tumorale (% de territoires tumoraux vivaces et de nécrose, modifications morphologiques par le traitement néo adjuvant). Intérêt du CR standardisé. La conclusion de l examen anatomopathologique doit impérativement comporter : - La taille, - Le type histologique (OMS 2013) - Le grade selon la FNCLCC - Les marges d exérèse 32

33 La qualité de l exérèse est déterminée en RCP anatomopathologiques. par confrontation des données chirurgicales et Elle est exprimée selon la classification R de l UICC (standard) : R0 = in sano, R1 = reliquat microscopique possible R2 = reliquat macroscopique Radiothérapie des STM des membres Toute indication de radiothérapie doit être discutée en RCP du centre de référence régional du réseau sarcome NETSARC. En cas de refus ou contre-indication chirurgicale, une radiothérapie exclusive peut-être proposée Indications Radiothérapie post-opératoire Une radiothérapie post-opératoire devra être systématiquement discutée en présence d un ou de plusieurs des critères suivants : - Tumeur de grade 2 ou 3 - Taille supérieure ou égale à 5 cm - Tumeur profonde - En cas de reprise chirurgicale pour exérèse initiale non R0 La radiothérapie permet de diminuer significativement le risque de récidive locale mais n a pas d impact sur la survie globale. En cas d exérèse R2, la reprise chirurgicale doit toujours être privilégiée. Si elle n est pas possible, la radiothérapie devra être réalisée avec un boost sur le résidu tumoral. A l heure actuelle, il n y a pas d indication de radio-chimiothérapie concomitante, hors essai. L absence de radiothérapie post-opératoire peut se discuter dans les cas suivants : - Tumeur superficielle ou profonde réséquées largement à la chirurgie initiale (pas de reprise) 33

34 - Et de grade faible (haut grade exclu) - Et de taille tumorale inférieure à 5 cm de plus grand axe Radiothérapie pré-opératoire Dans certains cas, la radiothérapie peut être réalisée en pré-opératoire (par exemple, tumeurs volumineuses avec risque de chirurgie R1 et mutilante, ) Délai Idéalement, la radiothérapie doit être réalisée dans les huit semaines suivant la chirurgie. Toutefois, ce délai peut être reconsidéré en fonction des suites opératoires, des résultats opératoires, de la localisation tumorale. La qualité de la cicatrisation (notamment l absence de désunion), l absence de surinfection, de collection post-opératoire sont des éléments nécessaires à la tolérance immédiate et tardive du traitement. Après un délai supérieur à trois mois, il sera nécessaire de discuter en réunion pluridisciplinaire la réalisation d une nouvelle imagerie (afin d éliminer une rechute locale précoce) mais également du maintien de l indication de radiothérapie Technique La radiothérapie doit systématiquement être une radiothérapie conformationnelle, au besoin avec modulation d intensité, regroupant les étapes suivantes : Contention Il est nécessaire que le patient et plus particulièrement le membre traité soit immobilisé dans un système de contention personnalisé, confortable et reproductible (masque thermoformé, matelas personnalisé type blue bag, cales personnalisées, etc ), en tenant compte de la balistique ultérieure qui devra éviter le reste du corps (par exemple penser pour un membre supérieur à écarter le bras du corps pour l éloigner du tronc ou pour un membre inférieur à surélever la jambe controlatérale, etc ). Il faudra également discuter de la nécessité de mettre en place un bolus à la peau. 34

35 Scanner dosimétrique Avant de réaliser le scanner, il faudra impérativement matérialiser à la peau toutes les cicatrices ainsi que les orifices de drain. Le plus souvent, il n est pas nécessaire de réaliser une injection de produit de contraste sauf en situation pré-opératoire. Contourage des volumes - Radiothérapie post-opératoire La définition des volumes d irradiation dépend : de la description anatomique (topographie, muscles et autres structures envahies visibles sur l imagerie pré-opératoire et décrites sur le compte rendu opératoire), des constatations per-opératoires, décrivant notamment les zones où l exérèse a été difficile ou bien où la tumeur était visible (faisant évoquer une exérèse R1), des constatations anatomopathologiques précisant le grade et la qualité de l exérèse. En situation post-opératoire, il n y a pas de volume-cible macroscopique (gross tumor volume - GTV). Le volume-cible anatomoclinique (clinical target volume - CTV) est le volume anatomique à risque d extension microscopique de la tumeur. La définition utilisée est une définition anatomique qui correspondant : - au volume «manipulé» par le chirurgien comprenant le ou les muscles envahis, les insertions musculaires de proximité, les axes vasculo-nerveux contigus, les trajets et orifices de drains, la cicatrice. - au volume anatomique limité par des barrières anatomiques, telles que des aponévroses ou cloisons inter-osseuses qui sont rarement infiltrées ; un groupe de muscles agonistes délimités par une aponévrose commune peut définir un compartiment ou une loge anatomique. - les hématomes et lymphocèles doivent être inclus dans le CTV (clinical target volume). Il existe une définition géométrique du CTV (clinical target volume) (incluant la cavité opératoire auquel on rajoute une marge de 1,5 cm latéralement et de 4-5 cm longitudinalement) qui a l inconvénient d irradier inutilement des volumes séparés par une barrière anatomique et de ne pas traiter des volumes plus distants et théoriquement à risque comme une extrémité ou une insertion musculaire de proximité. Cette définition géométrique du CTV (clinical target volume) peut être utilisée quand une localisation anatomique est difficile à préciser (en particulier dans les sarcomes de la paroi du tronc). Cette définition est toutefois déconseillée chaque fois que l option anatomique de définition du CTV (clinical target volume) est possible. 35

36 Le volume cible prévisionnel (PTV) inclut le CTV (clinical target volume) avec une marge tenant compte de l imprécision liée à l incertitude de repositionnement. Le plus souvent, cette marge est de 1 cm. - Radiothérapie pré-opératoire En situation pré-opératoire, le GTV (gross tumor volume) correspond à la tumeur visible en IRM (T1 gado) Le CTV (clinical target volume) comprend le GTV (gross tumor volume) auquel on rajoute le volume anatomique à risque d extension microscopique de la tumeur. Il doit inclure l œdème péritumoral. Le volume anatomique est limité par des barrières anatomiques, telles que des aponévroses ou cloisons inter-osseuses qui sont rarement infiltrées ; un groupe de muscles agonistes délimités par une aponévrose commune peut définir un compartiment ou une loge anatomique. La définition géométrique correspond au GTV (gross tumor volume) auquel on rajoute une marge de 1,5 cm latéralement et de 4-5 cm longitudinalement. La marge de PTV est généralement de 1 cm. Contourage des organes à risque Tous les organes à risque adjacent (os, paquet vasculo-nerveux, etc ) doivent être contourés coupe par coupe Dosimétrie Il faudra être vigilant à ce que l irradiation du membre ne soit pas circonférentielle (risque de syndrome des loges). L os doit au maximum être épargné (risque de fracture). Contrôle du repositionnement Il est impératif de s assurer du bon repositionnement du patient, au minimum de façon hebdomadaire. Dose La dose est délivrée en fractionnement classique (5 fractions hebdomadaires de 1,8 à 2 Gy par jour, tous les faisceaux étant délivrés le même jour) : - Exérèse R0 : 50 Gy dans l ensemble du volume irradié - Exérèse R1 : 50 Gy dans l ensemble du volume irradié + boost sur lit tumoral de 4 à 10 Gy (dose totale Gy) 36

37 - Exérèse R2 : 50 Gy dans l ensemble du volume irradié + boost sur lit tumoral de 10 à 16 Gy (dose totale Gy) Radiothérapie pré-opératoire : entre 45 et 54 Gy (adapter au cas par cas) Radiothérapie exclusive : entre 60 et 66 Gy Le boost pourra éventuellement être réalisé en curiethérapie. Les traitements hypofractionnés sont exclusivement utilisés dans une intention palliative. Référence utile pour le radiothérapeute : Haas et al. Radiotherapy for management of extremity soft tissue sarcomas : why, when, and where? Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012 ;84(3) : Place de la chimiothérapie dans la prise en charge des STM des membres La chimiothérapie des STM de l'adulte doit comporter en première intention une anthracycline administrée à une dose optimale. Les polychimiothérapies majorent les taux de réponse objective, mais ne modifient pas la survie globale de ces patients. L indication d une chimiothérapie doit être discutée en RCP STM non métastatique Indication de la chimiothérapie adjuvante L emploi d une chimiothérapie adjuvante systématique reste controversée dans le traitement des STM de l adulte. Elle ne représente pas un standard. Si la preuve est faite qu une chimiothérapie adjuvante améliore la survie sans rechute locale et la rechute sans métastase, son incidence sur la survie globale n est pas démontrée (niveau de preuve A). Cette approche peut être proposé aux patients sélectionnés à haut risque (grade 2-3, > 5cm) (niveau de preuve B1). Si chimiothérapie adjuvante : utilisation d une association comportant de la doxorubicine et de l ifosfamide à doses optimales (4 à 6 cycles). 37

38 Indication de la chimiothérapie néo-adjuvante Pour les STM localement avancés ne pouvant pas bénéficier d'une chirurgie carcinologiquement satisfaisante d'emblée, la chimiothérapie néoadjuvante peut induire une réduction du volume tumoral et permettre ainsi la réalisation d'un geste locorégional secondaire (chirurgie ± radiothérapie) carcinologiquement satisfaisant (niveau de preuve B2). De plus elle agirait en traitant de façon précoce les métastases infracliniques. A discuter en cas de STM de taille volumineuse et de haut grade. Des rémissions complètes prolongées ont été rapportées par plusieurs groupes avec ce type de procédures thérapeutiques (niveau de preuve C). Pour les tumeurs d'emblée opérables, il n'est pas démontré qu'une chimiothérapie néoadjuvante améliore la survie globale ou la survie sans récidive. Il n'existe pas de protocole de chimiothérapie néoadjuvante standard dans les STM. Dans la mesure où l'objectif principal dans cette situation est le taux de réponse, la préférence doit être donnée aux protocoles de polychimiothérapie (association doxorubicine + ifosfamide). Privilégier les inclusions dans un essai thérapeutique STM métastatique Elle s adresse aux patients métastatiques pour lesquels un programme à visée curative ne peut être proposé. En l absence de possibilité curative : mono-chimiothérapies successives (standard). En effet, si les associations donnent régulièrement des taux de réponses supérieurs, cela ne se traduit pas en terme de survie globale ; en revanche, la toxicité des associations est toujours plus forte (niveau de preuve B1). La doxorubicine est le premier choix, à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (niveau de preuve B1) suivi par l ifosfamide à la dose de 5 à 9 g/m2 toutes les 3 semaines. Si l objectif est plus ambitieux (possibilité secondaire d un traitement complémentaire chirurgical et/ou radiothérapique laissant entrevoir un avantage en survie) : optimisation de la réponse tumorale avec l emploi d une polychimiothérapie (niveau de preuve B2). NB : La chimiothérapie actuellement utilisée est l association doxorubicine+ifosfamide. Inclusion dans un essai thérapeutique recommandée Les cytostatiques utilisables au-delà de la première ligne de chimiothérapie sont : pazopanib, trabectidine, paclitaxel, docétaxel, gemcitabine, sels de platine, vinorelbine, étoposide, dacarbazine, à choisir selon le type et sous type histologique du STS. Chez ces patients, la qualité de vie prime sur l'obtention d'une réponse objective et l'administration séquentielle des drogues les plus efficaces doit être préférée à leur administration concomitante. 38