Formes histopathologiques des tumeurs malignes de l ovaire
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- Mathieu Déry
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1 n /04/04 16:36 Page 21 Formes histopathologiques des tumeurs malignes de l ovaire P. Validire*, J.D. Trophilme* P armi les tumeurs de l'ovaire, 20 % seulement sont des tumeurs malignes. Parmi celles-ci, deux tiers sont de nature épithéliale, correspondant à des adénocarcinomes dont le diagnostic repose sur une étude anatomo-pathologique macroscopique et histologique précise. Cette étude permettra une évaluation pronostique et l'établissement d'indications thérapeutiques en fonction de leur nature. Pour les tumeurs épithéliales communes développées à partir des structures glandulaires de l'ovaire ou adénocarcinomes, l'essentiel, en pratique, est de distinguer les tumeurs à la limite de la malignité (ou "borderline") des tumeurs malignes avérées, compte tenu de leur pronostic et de leurs indications thérapeutiques différents. Les autres tumeurs sont moins fréquentes, correspondant d'une part aux tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels, d'autre part aux tumeurs germinales, aux lymphomes et, enfin, aux localisations métastatiques ovariennes, surtout carcinomateuses (en particulier d'origine digestive ou mammaire). On insistera principalement dans cet article sur les tumeurs épithéliales et les problèmes pratiques qu'elles peuvent poser, en mentionnant plus rapidement les autres types néoplasiques. CLASSIFICATION Elle repose d'une part sur les différents stades cliniques des tumeurs ovariennes définis par la FIGO (tableau I), et, d'autre part, sur la classification histologique publiée par l'oms (tableau II). * Département de pathologie (Pr J.P. Camilleri), Institut Curie, 26, rue d'ulm, Paris. Tableau I. Classification clinique FIGO. Stade I : Ia : Tumeur limitée à un ovaire, sans ascite (Ia1 sans végétations de surface ni rupture capsulaire/ia2) Ib : Tumeur bilatérale, sans ascite (Ib1 sans végétations de surface ni rupture capsulaire/ib2) Ic : Ia ou Ib avec ascite positive et/ou avec végétations de surface ou rupture de la capsule Stade II (tumeur uni- ou bilatérale) : IIa : Extension et/ou métastases à l'utérus ou aux trompes IIb : Extension au pelvis IIc : IIa ou IIb avec tumeur à la surface, rupture capsulaire ou ascite positive Stade III (tumeur uni- ou bilatérale) : IIIa : Tumeur limitée au pelvis avec extension péritonéale à l'examen histologique IIIb : Tumeur limitée au pelvis avec extension péritonéale macroscopiquement visible mais < 2 cm IIIc : Extension péritonéale macroscopique > 2 cm ou adénopathies rétropéritonéales ou inguinales Stade IV (tumeur uni- ou bilatérale métastatique) Tableau II. Classification histologique des tumeurs ovariennes (OMS). I. Tumeurs "épithéliales" communes A- Tumeurs séreuses B- Tumeurs mucineuses C- Tumeurs endométrioïdes D- Tumeurs à cellules claires (mésonéphroïdes) E- Tumeurs de Brenner F- Tumeurs mixtes épithéliales G- Carcinomes indifférenciés H- Tumeurs épithéliales non classées II. Tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels A- Tumeurs à cellules de la granulosa et stromales B- Androblastomes ; tumeurs à cellules de Sertoli et Leydig C- Gynandroblastomes D- Tumeurs non classées III. Tumeurs des cellules lipidiques (lipoïdiques) IV. Tumeurs des cellules germinales A- Dysgerminomes B- Tumeurs du sinus endodermique C- Carcinomes embryonnaires D- Polyembryomes E- Choriocarcinomes F- Tératomes G- Formes mixtes V. Gonadoblastomes VI. Tumeurs des tissus mous non spécifiques VII. Tumeurs non classées VIII. Tumeurs secondaires (métastatiques) IX. Lésions pseudo-tumorales La Lettre du gynécologue - n mai
2 n /04/04 16:36 Page 22 Sur le plan pratique, les tumeurs les plus importantes chez l'enfant sont les tumeurs germinales et les tumeurs des cordons sexuels, et, chez l'adulte, les tumeurs épithéliales, l'essentiel reposant dans tous les cas sur une bonne corrélation anatomo-clinique avec les dosages biologiques. TYPES HISTOLOGIQUES Carcinomes ovariens Ils constituent un groupe de tumeurs malignes d'aspect épithélial, provenant soit du revêtement péritonéal ovarien, soit des structures glandulaires intra-ovariennes elles-mêmes, répondant morphologiquement, selon qu'elles forment ou non des kystes, à des adénocarcinomes ou à des cystadénocarcinomes. Leur classification en stades FIGO repose sur des données morphologiques et topographiques, nécessitant une étude per-opératoire et macroscopique attentive, précisant la taille, le poids, le caractère kystique ou non, l'existence de remaniements nécrotiques, et surtout la présence ou non de végétations endo- ou exokystiques au niveau de la tumeur. La multiplication des prélèvements est essentielle, au moins égale à un prélèvement par centimètre carré de tumeur, notamment pour les tumeurs à la limite de la malignité. Dans les tumeurs épithéliales ovariennes, l'examen extemporané n'a qu'un intérêt limité. En effet, il apparaît peu utile dans les tumeurs à l'évidence malignes en peropératoire, dont il ne fait que confirmer la malignité déjà avérée, et n'apporte en revanche, dans les tumeurs à la limite de la malignité ou les tumeurs bénignes, qu'un diagnostic de probabilité, et pourra altérer la qualité des prélèvements et nuire à la fiabilité du diagnostic final. Ils sont d'architecture le plus souvent papillaire et répondent soit à des adénocarcinomes, soit à des cystadénocarcinomes, en fonction de la présence ou de l'absence de kystes à leur niveau. Ils sont le plus souvent bilatéraux, volumineux, le siège de végétations à la fois endo- et exokystiques et de fréquents remaniements nécrotico-hémorragiques (figures 1 et 2). Leur nature infiltrante, le plus souvent macroscopiquement évidente, repose sur une extension péritonéale massive. Ils sont parfois ponctués de calcifications encore appelées calcosphérites ou psammomes. Leur pronostic est essentiellement fonction de leur stade anatomo-clinique et de leur réponse à la chimiothérapie. Figure 1. Aspect macroscopique d'un cystadénocarcinome. On étudiera de façon pratique d'une part les adénocarcinomes avérés, dont les principales formes histologiques sont séreuses, mucineuses et endométrioïdes, les tumeurs malignes plus rares (tumeurs à cellules claires, tumeurs de Brenner et tumeurs dites indifférenciées), et, d'autre part, les tumeurs à la limite de la malignité, ou borderline, qu'elles soient de nature séreuse ou mucineuse. Enfin, on se limitera, en ce qui concerne les tumeurs germinales malignes et les autres tumeurs ovariennes plus rares, à préciser les données ayant une importance pratique pour le clinicien dans la surveillance, le traitement et l'évaluation pronostique. Adénocarcinomes séreux Parmi les tumeurs séreuses, qui sont les plus fréquentes des tumeurs ovariennes (50 %), 20 % sont malignes, 10 % à la limite de la malignité et 70 % bénignes. Les adénocarcinomes séreux constituent les tumeurs malignes de l'ovaire les plus fréquentes, représentant 40 % des cancers primitifs. Figure 2. Cystadénocarcinome : histologie (HESx25). 22 La Lettre du gynécologue - n mai 1998
3 n /04/04 16:36 Page 25 Adénocarcinomes mucineux Vingt pour cent des tumeurs ovariennes constituées de cellules emplies de mucus, et dont la morphologie est celle de cellules épithéliales de type endocervical ou intestinal, sont malignes, 80 % répondant à des cystadénomes mucineux bénins (figures 3 et 4). Les adénocarcinomes mucineux représentent environ 10 % des cancers de l'ovaire. Ils présentent sensiblement les mêmes aspects macroscopiques que les tumeurs séreuses correspondantes, avec toutefois un contenu plus épais et mucoïde et un stroma moins abondant. Les atypies cytonucléaires observées sont en général moins évidentes, rendant une appréciation pronostique un peu plus délicate. Adénocarcinomes endométrioïdes Ils regroupent les tumeurs ovariennes dont la morphologie est proche de celle des tumeurs rencontrées au niveau de l'endomètre. Ces tumeurs sont moins fréquentes que celles des deux types précédents, représentant seulement 5 % des tumeurs ovariennes, mais elles sont plus fréquemment malignes et représentent environ 20 % de l'ensemble des cancers de l'ovaire. Assez proches morphologiquement des carcinomes séreux, elles atteignent plus volontiers des femmes plus âgées, autour de la ménopause. Elles prennent le plus souvent naissance au niveau du revêtement séreux mésothélial ovarien, sans dériver forcément d'un foyer endométriosique préexistant. Adénocarcinomes à cellules claires Ils sont constitués de cellules à cytoplasme clair, d'aspect végétal parce que riches en glycogène, à noyau proéminent en "clou de tapissier". Ces tumeurs sont le plus souvent volumineuses, unilatérales, rarement kystiques et multiloculaires. Leur association fréquente à une endométriose fait qu'on les considère parfois comme une forme particulière de tumeurs endométrioïdes. Tumeurs de Brenner Figure 3. Aspect macroscopique d'un cystadénome mucineux bénin. Leur forme maligne est très rare, ces tumeurs correspondant à une prolifération à la fois conjonctive et épithéliale de type excréto-urinaire, justifiant, dans leur forme maligne, de s'assurer qu'il ne s'agit pas de la métastase d'un carcinome d'origine vésicale. Tumeurs épithéliales ovariennes à la limite de la malignité Figure 4. Cystadénome mucineux bénin : histologie (HESx25). L'intérêt de leur distinction repose sur leur fréquence et s'explique par la classification histologique particulière des carcinomes ovariens, qui reconnaît ce type de tumeurs frontières ou borderline, là où l'on décrit, dans d'autres localisations, des carcinomes in situ ou d'infiltration débutante. Les nombreux synonymes proposés (tumeurs dites à faible potentiel de malignité ou tumeurs semi-malignes) traduisent la difficulté de leur interprétation. Il est important de considérer que ces lésions ne doivent pas être interprétées comme l'équivalent d'un carcinome in situ, puisque, d'une part, elles ne sont pas une étape obligatoire précédant la survenue d'un cancer infiltrant, et que, d'autre part, l'étude macroscopique et peropératoire ne permet pas toujours de les différencier des adénocarcinomes, même si La Lettre du gynécologue - n mai
4 n /04/04 16:36 Page 26 Figure 5. Aspect macroscopique d'un cystadénome mucineux à la limite de la malignité. leur taille est souvent inférieure à celle des cancers infiltrants (figures 5). Leur diagnostic de certitude est purement histologique, reposant sur des critères stricts, sans que l'existence ou non de végétations extra-tumorales, et en particulier péritonéales, ne préjuge de leur degré de malignité. Quel que soit leur type, séreux ou mucineux, les tumeurs à la limite de la malignité sont définies par l'existence de caractères histologiques communs avec les adénocarcinomes mais sans qu'il Figure 6. Cystadénome mucineux à la limite de la malignité : histologie (HESx10). existe à leur niveau d'invasion du stroma (figures 6). On peut donc observer à leur niveau un bourgeonnement épithélial, une pluristratification des éléments néoplasiques avec présence de mitoses et d'atypies cytonucléaires, le point essentiel dans leur diagnostic étant la qualité de l'étude macroscopique, la multiplication des prélèvements et l'analyse des préparations par des pathologistes entraînés, la distinction entre ces tumeurs et d'authentiques adénocarcinomes reposant sur des nuances non pas subjectives mais fonction de l'expérience du pathologiste. L'interprétation des lésions observées est d'autant plus difficile que l'extension de telles tumeurs est de topographie souvent analogue à celle des adénocarcinomes, leur nature encore à la limite de la malignité ou déjà adénocarcinomateuse reposant, également au niveau des localisations péritonéales, sur l'existence ou non d'une infiltration du stroma. Il existe des nuances selon que ces tumeurs sont de nature séreuse ou mucineuse. En effet, dans les tumeurs séreuses, les critères diagnostiques histologiques péjoratifs sont plus faciles à déterminer en raison de la reconnaissance plus aisée d'atypies cytonucléaires marquées, alors que les tumeurs de nature mucineuse sont souvent plus régulières, avec des aspects de définition plus subjectifs. Dans ce type de tumeurs mucineuses, on distingue, enfin, les tumeurs de type intestinal, représentant 85 % de l'ensemble des tumeurs mucineuses à la limite de la malignité, constituées de cellules caliciformes, argyrophiles ou de Paneth que l'on retrouve au niveau de l'intestin normal, ou de type endocervical mullérien. La distinction entre ces deux types a une importance principalement pronostique et de surveillance, puisque les tumeurs de type intestinal sont corrélées à un taux plus élevé de CA 19-9 et d'ace sériques qu'on ne retrouve pas de façon aussi constante dans les tumeurs de type mullérien. Les tumeurs endométrioïdes à la limite de la malignité et les tumeurs à cellules claires posent le même type de problèmes. Sur le plan pronostique, l important, tous types confondus, est d insister sur leur évolution, beaucoup plus favorable que celle des adénocarcinomes avérés. Leur surveillance repose sur un dosage sérique du CA 12-5 et de l'ace à intervalles suffisamment rapprochés, avec, en plus, le CA 19-9 dans les formes mucineuses, et des examens échographiques pour mettre en évidence d'éventuelles localisations secondaires péritonéales, en sachant que les taux sériques peuvent être anormalement élevés peu après intervention par cœlioscopie ou laparotomie, qu'il existe des variations dans les dosages selon les méthodes utilisées, et qu'il paraît donc raisonnable de se fonder sur une élévation progressive lors de dosages successifs ou sur une augmentation brutale à distance d'une intervention. Autres types histologiques On ne fera que les citer en distinguant d'une part les 26 La Lettre du gynécologue - n mai 1998
5 n /04/04 16:36 Page 27 tumeurs développées à partir du mésenchyme (ou tissu conjonctif de soutien) et des cordons sexuels, et d'autre part les tumeurs germinales. Les tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels ne représentent que 6 % des tumeurs ovariennes, regroupant principalement les tumeurs de la granulosa, incluant les tumeurs fibro-thécales, et les tumeurs à cellules de Sertoli et Leydig. Elles peuvent toutes être potentiellement malignes, mais le pronostic est essentiellement fonction du stade, les tumeurs de stade Ia étant le plus souvent de très bon pronostic. Les tumeurs germinales malignes de l'ovaire sont les tumeurs développées à partir des cellules germinales primordiales. Elles représentent 15 à 20 % de l'ensemble des tumeurs ovariennes, particulièrement fréquentes chez l'enfant et l'adolescente. L'essentiel, pour ce type de tumeurs, dont le tableau I résume la classification, est de retenir que la plus fréquente d'entre elles est bénigne, répondant à un tératome mature pur d'origine ectodermique ou kyste dermoïde, et que les autres sont souvent constituées de l'association de plusieurs types, nécessitant de multiplier les prélèvements, le pronostic dépendant de la forme la plus péjorative. Leur diagnostic repose sur la mise en évidence d'alphafœtoprotéine dans les tumeurs du sinus endodermique ou tumeurs vitellines, et de bêta-hcg dans les choriocarcinomes, soit par méthode immunohistochimique au niveau des prélèvements histologiques effectués, soit par dosage sérique. La surveillance clinique repose également sur le dosage sérique de ces substances, permettant de déceler précocement une éventuelle récidive. Tumeurs ovariennes métastatiques On doit les avoir toujours présentes à l'esprit, les plus fréquentes étant les métastases ovariennes des carcinomes d'origine digestive (gastrique ou colique), pouvant réaliser des tumeurs de Krükenberg, et les métastases des carcinomes mammaires, en particulier dans leur forme lobulaire. Les métastases d'un carcinome épidermoïde du col utérin, d'un carcinome des voies excréto-urinaires, d'une tumeur carcinoïde ou d'un mélanome malin sont plus rares, les autres, en particulier de tumeurs conjonctives du myomètre, à type de léiomyosarcomes, ou d'un sarcome du stroma endométrial correspondant plus à une extension locorégionale. Les localisations ovariennes des lymphomes sont rarement la première manifestation de ce type de pathologie, qu'il conviendra toutefois, morphologiquement, de distinguer des carcinomes très peu différenciés à petites cellules, les formes les moins bien différenciées étant diagnostiquées par étude immunohistochimique. Enfin, l'association possible de tumeurs ovariennes mucineuses et d'un carcinome appendiculaire de même type pose La Lettre du gynécologue - n mai
6 n /04/04 16:36 Page 28 le problème de la maladie gélatineuse du péritoine, dont l'origine primitive appendiculaire, digestive ou ovarienne, n'est parfois pas de diagnostic facile. FACTEURS DE PRONOSTIC RÉCENTS Ils restent en cours d'évaluation, reposant sur des études en biologie moléculaire et cytométrie de flux pour préciser le degré d'aneuploïdie des tumeurs borderline, la P53 et l'index de prolifération (Ki67, PCNA). CONCLUSION Il convient, en pratique, de retenir que les tumeurs épithéliales primitives de l'ovaire sont les plus fréquentes des tumeurs malignes rencontrées chez l'adulte. Parmi elles, les tumeurs à la limite de la malignité sont celles qui posent le plus de problèmes diagnostiques et de surveillance, sans que, dans leur cas, des localisations péritonéales aient la signification d'une extension métastatique. Il importe, dans ce type de tumeurs, de s'appuyer sur une confrontation des différents paramètres cliniques, biologiques, d'imagerie, et histopathologiques, en ne méconnaissant pas le caractère primordial d'une étude macroscopique parfaite et de la multiplication de prélèvements histologiques correctement orientés, qui seuls permettront d'apporter les éléments anatomo-pathologiques utiles au diagnostic, au pronostic et au traitement de telles lésions. Pour les tumeurs germinales, beaucoup plus fréquentes chez l'enfant, il convient d'insister sur l'importance du dosage préopératoire et au cours de la surveillance des marqueurs tumoraux dans le sérum, en particulier l'alpha-fœtoprotéine et la bêta-hcg, en sachant que le pronostic de telles tumeurs, souvent mixtes, dépend de leur composante la plus péjorative. P O U R E N S A V O I R P L U S Duvillard P. Tumeurs ovariennes à la limite de la malignité : données actuelles. Ann Pathol 1996 ; 16, 5 : Letourneau A., Vacher-Lavenu M.C., Duvillard P. Les tumeurs primitives de l'ovaire : histologie pratique. Rev Fr Lab 1992 ; 246 : World Health Organization Ed. International histological classification of tumors. N 9, Genova, La Lettre du gynécologue - n mai 1998
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