Faculté de Médecine de Marseille

Transcription

1 Traitement des cancers :chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie. La décision thérapeutique multidisciplinaire et l information du malade (141) Professeurs : D. Maranninchi, G. Houvenaeghel, P. Viens et D. Cowen Mai 2005 Objectifs : Décrire les grands principes des traitements en cancérologie et expliquer la nécessité d une décision multidisciplinaire en tenant compte de l avis du patient. Expliquer les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves des traitements, leurs signes d appel et leur prévention. 1. Introduction Le traitement des cancers est stratifié en fonction de la dissémination de la maladie, combiné entre plusieurs armes thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux). Ce traitement doit être organisé, coordonné entre les disciplines et planifié et expliqué au patient qui suit ce long parcours thérapeutique à l enjeu vital. Ce document vise à fournir une base de connaissances sur les grands principes et la conséquences d une pratique médicale touchant de plus en plus de patients : la concertation pluridisciplinaire la chirurgie des cancers la radiothérapie des cancers la chimiothérapie des cancers l hormonothérapie l information du patient. 2. Prise en charge et coordination multidisciplinaire La diversité et la complexité de la maladie cancéreuse, sa capacité à envahir les tissus avoisinants, sa dissémination fréquente à distance via des micro ou macro métastases imposent l association constante de plusieurs disciplines pour prendre en charge un patient. La décision d une stratégie ou d un plan thérapeutique suppose une confrontation autour du dossier du patient de médecins émanant obligatoirement de plusieurs disciplines : ce processus s appelle la concertation pluridisciplinaire Qui participe à une concertation pluridisciplinaire? Les médecins participant à la discussion du dossier avant la mise en œuvre du traitement sont : des chirurgiens des radiothérapeutes des oncologues médicaux (ou chimiothérapeutes) des anatomopathologistes. Peuvent s adjoindre d autres médecins selon le besoin de la pathologie : spécialiste «d organe» médical ou médico-chirurgical (exemples : ORL, urologue, pneumologue etc ) spécialiste en imagerie médicale biologistes spécialisés DCEM 2 Module 10 1

2 psychologue, spécialiste de la douleur. Idéalement, le médecin traitant du malade participe à cette concertation Pour quels malades une concertation est-elle nécessaire? A priori tous, car de la confrontation des compétences présentes, une décision de meilleure qualité est assurée pour chaque patient et bien sur spécialement dans les cas difficiles et lorsque existent plusieurs options thérapeutiques Quand une réunion de concertation est-elle nécessaire? Toujours en préthérapeutique Toujours lors du traitement d une récidive. Parfois lorsqu un événement (toxicité ou autre) impose de modifier la thérapeutique Quels sont les principaux impacts de la concertation pluridisciplinaire? Valider le stade de dissémination et le risque pronostique individuel Proposer un plan de traitement coordonnant dans sa technicité et dans le temps les différentes disciplines : en effet une mauvaise coordination peut avoir des conséquences graves. A titre d exemples : si les marges d exérèse ne sont pas en tissu sain (information donnée par l anapath) on peut être amené à réopérer un malade et différer dans le temps et modifier dans ses champs et doses une irradiation ; de même une chimiothérapie adjuvante sera généralement plus efficace si elle est réalisée dans les 30 jours suivant l acte chirurgical : il faut donc anticiper sa décision de mise en œuvre. Gérer en commun un dossier médical partagé et auditer sa qualité Partager la décision et organiser un plan thérapeutique se déroulant fréquemment sur plusieurs mois Communiquer ces éléments et ce plan au médecin traitant par écrit Constituer un «thésaurus» de stratégies pré-établies pour les situations standardisées. 3. Chirurgie carcinologique Dans la grande majorité des cas, les malades atteints d une tumeur solide sont confiés au chirurgien pour qu il en réalise l exérèse. Cependant, l acte chirurgical, s il reste la «pierre angulaire» du traitement de la plupart des tumeurs solides, n est plus la seule arme thérapeutique et doit s inscrire dans une stratégie pluridisciplinaire dont l objectif est double : assurer la guérison ou augmenter la durée de survie par le contrôle loco-régional mais aussi général de la maladie, assurer la bonne qualité de cette survie grâce à une thérapeutique loco-régionale aussi conservatrice que possible de la fonction et de l image corporelle. La chirurgie est susceptible d intervenir à diverses étapes du traitement des cancers. DCEM 2 Module 10 2

3 3.1. La biopsie et le bilan d extension tumorale La biopsie : la mise en œuvre d un traitement anticancéreux quel qu il soit, et à fortiori s il s agit d une exérèse mutilante, exige un diagnostic anatomo-pathologique préalable affirmant la malignité et précisant le type histologique de la tumeur. La biopsie chirurgicale à ciel ouvert est devenue plus rare grâce au progrès et à la plus grande utilisation des procédés de biopsie transcutanée guidée ou non par l imagerie. Lorsque la biopsie chirurgicale est nécessaire, elle constitue un geste d une importance majeure qui engage la responsabilité du chirurgien vis-à-vis de toute l évolution ultérieure de la maladie. Le respect de certaines règles apparaît donc très important : nécessité d une collaboration étroite entre l anatomopathologiste et le chirurgien, identification des prélèvements avec précision, un examen extemporané peut être nécessaire pour ajuster le geste chirurgical, incision de la biopsie chirurgicale la plus directe possible, la biopsie doit être suffisamment profonde avec prélèvement d une quantité suffisante de tissu viable, l utilisation du bistouri à lame froide est recommandé, la biopsie chirurgicale doit être la moins traumatique possible Bilan d extension tumorale : Le deuxième élément capital intervenant dans la décision thérapeutique, et avant la conduite d une exérèse chirurgicale, est le bilan d extension tumorale qui permet la classification en stade. L existence ou la mise en évidence d un risque élevé d une dissémination métastatique ainsi que l existence d une extension ganglionnaire majeure doivent faire réviser l indication d une chirurgie mutilante. L extension locale ou loco-régionale peut contre indiquer une chirurgie première. L exploration chirurgicale examine avec rigueur les aires ganglionnaires drainant l organe atteint et la zone de dissémination naturelle de la maladie. Au total l acte chirurgical cancérologique s inscrit au sein d une stratégie thérapeutique qui nécessite une approche pluridisciplinaire. Cette stratégie tient compte de la sphère de dissémination de la maladie en cause et de l efficacité présumée des différentes thérapeutiques anticancéreuses seules ou en association et de leur risque spécifique et cumulé. Le diagnostic de cancer est parfois une découverte opératoire. Ceci peut s'observer dans différentes circonstances : - une complication chirurgicale révélatrice du cancer, pour lequel le contexte d'urgence n'a pas permis un diagnostic et un bilan pré-opératoire ( par exemple : perforation d'un cancer gastrique ou colique; occlusion par cancer colo-rectal ). - découverte fortuite au cours d'une laparotomie réalisée pour une autre affection d'une néoplasie intra-abdominale La chirurgie du cancer On oppose classiquement: l'exérèse curative ou à visée curative (macroscopiquement complète ) et l'exérèse palliative qui laisse en place du tissu tumoral inextirpable. Cette notion d'exérèse curative est cependant purement macroscopique; en effet une extension tumorale DCEM 2 Module 10 3

4 microscopique peut toujours échapper à l'opérateur et être précisée secondairement sur les résultats histologiques de l'analyse de la pièce d'exérèse. Il s'agit essentiellement d'une chirurgie d'exérèse: de la tumeur primitive et des ganglions, correspondant au territoire de drainage lymphatique de l'organe atteint La chirurgie d exérèse à visée curative L exérèse chirurgicale occupe une place majeure au sein de la stratégie thérapeutique de la plupart des tumeurs solides, et procure leur guérison dans une forte proportion des cas. Une chirurgie d exérèse carcinologiquement satisfaisante et, avec une conception conservatrice, est devenue de plus en plus fréquente. Trois types de progrès ont favorisé cette conception conservatrice : le diagnostic plus précoce grâce au dépistage et aux techniques diagnostiques plus performantes qui conduisent à traiter des tumeurs de faible volume, la meilleure connaissance physiopathologique du mode de dissémination des tumeurs, en particulier sur le plan loco-régional, l évolution des autres thérapeutiques anticancéreuses. Cette exérèse localisée doit cependant garder une bonne radicalité, c est-à-dire que le plan de coupe chirurgical doit passer en tissu sain avec une marge de sécurité vis-à-vis du tissu néoplasique. Cette marge de sécurité est la garantie d un contrôle loco-régional satisfaisant, elle a pour but de limiter le risque de récidive locale. La largeur de la marge de sécurité est variable en fonction de la localisation tumorale. Elle est imposée par le caractère habituellement irrégulier des limites des tumeurs malignes et la possibilité d envahissements microscopiques en périphérie de la tumeur. Elle est déterminée à la fois par des études anatomophysiopathologiques et par l évaluation des résultats. En marge de la chirurgie curative, il faut évoquer la chirurgie de réduction tumorale, bien qu elle ne permette pas d obtenir des marges de sécurité saines. Elle entre cependant dans le cadre d une stratégie à visée curative et s applique principalement aux tumeurs solides chimio-sensibles, son objectif étant de favoriser l efficacité de la chimiothérapie postopératoire. Un bon exemple de cette chirurgie est représenté par la réduction tumorale réalisée pour des cancers de l ovaire présentant une dissémination tumorale péritonéale La chirurgie des territoires de drainage lymphatique. Le curage ganglionnaire constitue souvent l autre volet de la chirurgie d exérèse locorégionale. La lymphadénectomie possède un rôle thérapeutique propre et se justifie par le fait que la mise en évidence de métastases lymphatiques constitue un facteur pronostique essentiel, véritable marqueur du risque de métastases à distance. Ainsi on peut dire que schématiquement la lymphadénectomie peut se concevoir de 2 manières : la lymphadénectomie extensive de tous les groupes ganglionnaires drainant l organe en cause est réalisée dans un but thérapeutique, et est justifiée si elle est capable d améliorer le pronostic des tumeurs pour lesquelles on ne dispose pas de traitement adjuvant vraiment efficace. Ces interventions sont en contre partie souvent responsables d une morbidité lourde comme par exemple le risque de lymphoedème des membres, la lymphadénectomie sélective s adresse à un ou des groupes ganglionnaires privilégiés considérés comme les meilleurs témoins de l extension de la maladie. Elle a pour but de fournir une information pronostique essentielle pour l indication du DCEM 2 Module 10 4

5 traitement adjuvant et elle a pour intérêt non négligeable de limiter la morbidité lymphatique de façon considérable. L indication et l étendue d une lymphadénectomie dépendent de la lymphophilie, des territoires de drainage et de l efficacité des traitements adjuvants de la tumeur en cause. Le nombre de ganglions enlevés doit être précisé ; il permet d évaluer la qualité du curage ganglionnaire Chirurgie des masses résiduelles, chirurgie des métastases, chirurgie de rattrapage. Ce chapitre constitue un volet très spécifique de la chirurgie des cancers. L acte chirurgical prend place ici soit dans l évolution au cours du traitement (chirurgie des masses résiduelles, chirurgie de métastases synchrones), soit dans l évolution de la maladie c est-à-dire lors de la rechute locale ou métastatique. Le développement de cette chirurgie est plus récent et résulte de l évolution des protocoles mais aussi des idées car il est apparu que des survies prolongées pouvaient être assurées par l exérèse des récidives tumorales localisées ou des métastases, alors que l on a longtemps pensé que ces évolutions défavorables étaient au-dessus de toutes possibilités thérapeutiques. L indication chirurgicale doit répondre à une décision pluridisciplinaire et à des règles qui ne permettent de l envisager qu avec des chances de survie raisonnables La chirurgie des masses résiduelles : elle s inscrit spécifiquement dans un protocole thérapeutique bien défini et doit permettre d adapter la poursuite du traitement. Le meilleur exemple est celui des dysembryomes ganglionnaires testiculaires où l efficacité de la chimiothérapie est telle que seule l exérèse des masses résiduelles permet d en connaître la nature évolutive ou non L exérèse des métastases Elle est en principe réservée aux métastases uniques ou peu nombreuses situées anatomiquement au niveau d un seul organe (foie, poumon) et apparaissant en dehors de toute évolution loco-régionale. Les chances d efficacité de l exérèse d une métastase sont d autant plus grandes que l intervalle libre entre la fin du traitement de la tumeur primitive et l émergence de la métastase est long et dépendent aussi de la radicalité de l exérèse de la métastase nécessitant un marge de sécurité en tissu sain. Cette chirurgie d'exérèse des métastases se justifie dans certaines maladies cancéreuses comme par exemple les cancers colo-rectaux et les tumeurs endocrines. Ceci correspond donc à une sélection rigoureuse des indications de ce type de chirurgie La chirurgie des récidives Aussi appelée chirurgie de rattrapage, répond à des règles strictes et s applique à des récidives localisées en l absence de toute évolution métastatique à distance. L intervalle libre écoulé entre le traitement de la tumeur initiale et la récidive a une grande importance pronostique. La caractéristique de la chirurgie de rattrapage est d être le plus souvent large et mutilante car les marges d exérèse doivent être saines si elle veut être curative. A ce titre, il est nécessaire, avant de l entreprendre, d essayer d obtenir la preuve histologique de la récidive, ce qui est parfois difficile dans des tissus remaniés par les thérapeutiques initiales. DCEM 2 Module 10 5

6 Chirurgie des complications et des séquelles Chirurgie des séquelles. Les thérapeutiques anticancéreuses sont par définition agressives pour les tissus et la recherche d une efficacité maximum conduit le plus souvent à approcher le seuil de toxicité. Celui-ci étant variable d un individu à l autre, il peut être franchi entraînant des complications iatrogènes quelquefois lourdes de conséquences pour le patient Les complications de la chimiothérapie : Elles sont rarement chirurgicales. L extravasation de certains cytostatiques hors du site d injection vasculaire entraînent des réactions nécrotico-inflammatoires qui peuvent nécessiter des gestes d excision larges et secondairement des plasties de recouvrement. La reconnaissance précoce de ces accidents et la réalisation d une irrigation lavage permet d éviter les réactions nécrotiques. Ces accidents sont devenus beaucoup plus rares avec la généralisation des cathéters veineux centraux et des sites implantables d accès au système veineux central et aussi grâce à la meilleure formation des personnels de soins. Le chirurgien peut être amené à opérer pour un syndrome chirurgical dans des conditions hématologiques précaires (thrombopénie, leucopénie, aplasie) induites par la chimiothérapie. L indication et la technique chirurgicale doivent être adaptées à ces conditions qui réclament un environnement de soins spécialisé Les complications de la radiothérapie : Elles sont plus fréquemment chirurgicales. Les radionécroses peuvent atteindre les tissus mous, l os et les viscères abdominaux, en particulier le tube digestif. L intervention en tissu irradié demande une compétence particulière et fait appel fréquemment à des procédés de chirurgie plastique La chirurgie de reconstruction. La chirurgie reconstructrice proprement dite est un nouveau volet indispensable de la chirurgie cancérologique, surtout quand elle nécessite encore des interventions élargies délabrantes et mutilantes. Une reconstruction doit donc être envisagée et proposée soit secondairement soit immédiatement en fonction des localisations et de la stratégie thérapeutique. ( par exemple reconstruction mammaire après mastectomie soit dans le même temps opératoire que la mastectomie, soit à distance du premier geste opératoire ). La chirurgie reconstructrice fait appel à des techniques spécifiques utilisant le plus souvent du matériel prothétique, des lambeaux musculo-cutanés voire musculaires purs, le grand épiploon mobilisé sur un de ses pédicules, ou des transplants libres vascularisés après anastomoses micro-chirurgicales Autres aspects de la chirurgie carcinologique La chirurgie des lésions infra-cliniques Elle est de plus en plus fréquente dans le cadre du dépistage. Elle doit assurer la sécurité carcinologique en respectant l intégralité et la fonction de l organe atteint. La chirurgie préventive s inscrit dans une stratégie pluridisciplinaire et doit être la moins invalidante possible. Elle est réalisée dans le cadre de protocoles thérapeutiques permettant l évaluation et l adaptation des techniques chirurgicales et la précision des indications. La chirurgie prophylactique DCEM 2 Module 10 6

7 Le chirurgien peut jouer un rôle important dans le traitement des lésions précancéreuses. L'exérèse large de ces lésions pré-cancéreuses permet d'obtenir des guérisons définitives au prix d'une chirurgie souvent limitée. Par exemple : conisation pour une dysplasie du col utérin exérèse d'une mélanose de Dubreuilh, d'une maladie de Bowen ou d'un naevus colectomie totale pour polypose recto-colique familiale. La chirurgie prophylactique en l absence de toute lésion cancéreuse ou pré cancéreuse décelable réponds à des indications extrêmement sélectionnées en fonction des risques de cancers reconnus, notamment secondaires à des anomalies génétiques lorsqu elles sont connues et lorsqu elles ont été mises en évidence chez le patient concerné. (exemple : ovariectomie prophylactique, mastectomie prophylactique) La chirurgie palliative Elle doit être immédiatement et le plus durablement efficace : elle a pour but de soulager le patient et de prolonger la survie. Les gestes chirurgicaux doivent être les moins agressifs et les moins invalidants possible. Elle peut s adresser dans des indications sélectionnées à des localisations métastatiques : = Dans les cas de métastases osseuses : la chirurgie palliative peut être réalisée pour une fracture pathologique sur métastase, comme traitement préventif d'une métastase osseuse mécaniquement menaçante les principales techniques utilisées sont les ostéosynthèses, la mise en place de prothèses ou de ciment pour combler des zones d'ostéolyse les indications doivent tenir compte du délai de survie probable et du temps de réadaptation post-opératoire. = D'autres actes chirurgicaux palliatifs peuvent être réalisés dans le cadre des métastases et de leurs complications : décompression médullaire par laminectomie et stabilisation du rachis; dérivation ventriculaire dans certaines métastases cérébrales En conclusion : La chirurgie oncologique représente un des temps du traitement des cancers, s'intégrant en fonction du type de tumeur et de son stade, dans la stratégie thérapeutique qui fait intervenir la radiothérapie et/ou la chimiothérapie et/ou l'immunothérapie et/ou l'hormonothérapie. Ceci justifie que la prise des décisions thérapeutiques soit réalisé en comité pluridisciplinaire. 4. La radiothérapie 4.1. Introduction La radiothérapie est avec la chirurgie et la chimiothérapie, une des méthodes de traitement les plus anciennes et les plus utilisées dans la lutte contre le cancer. Née il y à plus de cent ans avec la découverte de la radioactivité, elle a connu un développement extraordinaire au cours des 30 dernières années avec l apparition des rayonnements de haute énergie et des accélérateurs de particules. Les progrès de l informatique, de l imagerie médicale, de la radiophysique et de la balistique ont permis au cours des 10 dernières années d accéder à une radiothérapie moderne dont les perfectionnements ont eu une répercussion en allongeant la survie des patients tout en réduisant les complications à long terme. DCEM 2 Module 10 7

8 Il s agit d une spécialité méconnue alors même que deux patients sur trois atteints de cancer auront recours à la radiothérapie au cours de l évolution de leur maladie, que ce soit à visée curative de façon exclusive ou en association aux autres méthodes, ou bien à visée symptomatique à un stade plus avancé de leur maladie. On estime également qu un patient sur 4 pourrait être guéri par radiothérapie exclusive et un sur 7 par l association chirurgieradiothérapie. L avenir de la radiothérapie passera par son association avec la biologie tumorale et le développement de thérapeutiques issues des biotechnologies et du génie génétique Les rayonnements Les rayonnements les plus utilisés en radiothérapie externe sont les rayonnements électromagnétiques de haute énergie ou photons. Ils sont assimilés à des «grains» d énergie de masse nulle, de charge nulle interagissant avec la matière selon leur longueur d onde. On distingue deux types de photons selon leur mode de production: Les photons X sont produits artificiellement par un accélérateur de particules (électrons) projetées sur une cible en tungstène avec laquelle ils interagissent. Le rayonnement X est recueilli derrière la cible puis focalisé. L énergie du rayonnement s exprime en MV (mégavolts). Les photons comprennent les rayons X de faible énergie (200 kv) qui ne sont presque plus utilisés de nos jours, et les photons de très haute énergie comprise entre 4 et 32 MV qui permettent de traiter des tumeurs profondes en épargnant d autant plus les tissus superficiels que l énergie est élevée. Les photons γ sont d origine intra-nucléaire, produits naturellement par la désintégration de l atome (exemple : cobalt 60). L énergie du rayonnement s exprime en MeV (mégaélectronvolts), il est égal à 1,25 MeV pour le cobalt. De ce fait le maximum de la dose délivrée par un faisceau de cobalt est situé à 5 mm sous la peau et le rendement en profondeur des photons ne permet pas de traiter les tumeurs profondes. Les photons du cobalt sont utilisés quasi-exclusivement pour les cancers du sein, les cancers ORL et certaines irradiations palliatives. Hormis les électrons issus des accélérateurs de particules, très utiles pour traiter des tumeurs superficielles (carcinomes cutanés) ou des chaînes ganglionnaires peu profondes (ganglions spinaux, sus-claviculaires, inguinaux, etc ), les rayonnements particulaires sont moins utilisés. Il s agit de protons et de neutrons pour l essentiel, et leur intérêt clinique demeure très limité. L étude d ions lourds est réalisée dans quelques centres aux Etats-unis et en Europe possédant des cyclotrons. Enfin, l irradiation peut être délivrée au travers de sources radioactives appliquées au contact des tumeurs : il s agit de la curiethérapie. On parle de curiethérapie endocavitaire quand le matériel radio-actif est déposé dans une cavité (utérus par exemple) et de curiethérapie interstitielle lorsque ce matériel est introduit dans des aiguilles vectrices transfixiant la tumeur. Les sources les plus utilisées en France sont l iridium^192 dont la demi-vie est de 74 jours et le césium^137 dont la demi-vie est de 30 ans. Ces deux matériaux sont émetteurs de photons d énergie environ égale à 0,6 MeV. Les sources radio-actives sont le plus souvent laissées en place au contact de la tumeur pendant la durée du traitement, puis retirées. Depuis quelques années en France l autorisation d utiliser des implants permanents a été donnée : ces sources d Iode^125 sont utilisées dans le traitement des cancers de la prostate à un stade limité. DCEM 2 Module 10 8

9 4.3. Interactions rayonnements-matière et mécanismes d action Les interactions entre les rayonnements et la matière traversée s étudient à différents niveaux Interactions physiques : L interaction des photons avec la matière concerne en priorité les électrons en orbite autour des noyaux de matière. Quand ces électrons sont sur une couche externe, ils sont arrachés de leur orbite (ionisation) tandis que le photon incident perd de l énergie et voit sa trajectoire déviée. Ce type d interaction s intitule : effet Compton. Lorsque le photon incident interagit avec un électron des couches internes, il transmet toute son énergie pour arracher cet électron. Des électrons des couches supérieures viennent alors prendre la place de l électron arraché et la réorganisation électronique s accompagne de l émission de photons de fluorescence (excitation): c est l effet photo-électrique. Dans les deux cas, ce sont les électrons secondaires mis en mouvement par le photon incident qui sont les vecteurs de l effet biologique, et les paquets d énergie libérés le long de la trajectoire aboutissent au dommage biologique Phénomènes chimiques : Les rayonnements provoquent une radiolyse de l eau avec formation de radicaux libres à durée de vie courte et très réactifs. Les produits de la radiolyse de l eau intra-cellulaire diffusent et détruisent l ADN ainsi que les protéines membranaires. L irradiation des lipides insaturés des membranes cellulaires forme également des réactions radicalaires et une peroxydation de la double couche lipidique létale. L activation d une protéine kinase C membranaire peut induire une voie apoptotique. Au niveau de l ADN, l irradiation peut entraîner des ruptures simple-brin ou double-brin. Les ruptures simple-brin sont souvent sublétales, mais leur accumulation peut dépasser les capacités de réparation cellulaire. Les ruptures double-brin sont peu réparables et représentent le mécanisme dominant de la mort cellulaire radio-induite. Il est à noter que les lésions décrites sont identiques que les cellules soient ou non cancéreuses : ce sont les capacités de réparation plus importantes des cellules normales qui sont à l origine de l effet différentiel Mort cellulaire : Il existe deux mécanismes de mort cellulaire radio-induite. La mort cellulaire reproductive est une mort différée : c est la perte du pouvoir de division cellulaire. L irradiation entraîne un arrêt prolongé des cellules en phase G2, proportionnel à la dose délivrée. C est au cours de cette phase que sont mises en route les enzymes de réparation cellulaire, et le point d arrêt s appelle un «check-point» ou point de contrôle. Il s agit d une mort clonogénique. La mort cellulaire programmée ou apoptose, est sous le contrôle de l anti-oncogène p53. La fonction normale de p53, gardien du génome, est le contrôle du cycle cellulaire avec un blocage en G1- S aux fins de réparer les lésions sublétales. Il semble que la surexpression de p53 puisse dans certains cas obliger la cellule à se suicider. L apoptose radio-induite passe par l hydrolyse de la sphingomyéline et la voie de la céramide. Elle est importante dans certaines lignées cellulaires (lymphoïde) et ne semble pas dose-dépendante. DCEM 2 Module 10 9

10 4.4. Notions de dose, fractionnement, étalement La dose est exprimée en unité d énergie absorbée par unité de masse. L unité utilisée est le Gray (Gy) qui correspond à une énergie de 1 Joule par Kg. A l échelon cellulaire, on estime qu une dose de 1 Gy produit ionisations, dont dans le noyau et 2000 au niveau de l ADN. Cet ADN présentera environ 50 ruptures double-brin et 500 ruptures simple-brin. La dose nécessaire à stériliser une tumeur a été déterminée empiriquement. Elle dépend du type histologique et par ordre décroissant de radio-sensibilité on note : les séminomes (très radio-sensibles), les lymphomes, les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes et les sarcomes (plus radio-résistants). Elle dépend de la taille tumorale : alors qu une dose totale de 70 Gy stérilisera un adénocarcinome T1 de la prostate dans 85 à 90 % des cas, 78 Gy contrôleront 70% des T2 et 86 Gy stériliseront 30% à 50% des T3. Pour les mêmes raisons, la dose nécessaire à éliminer la maladie microscopique infra-clinique telle qu on l entend en post-opératoire est plus basse que pour une tumeur en place traitée par irradiation exclusive. Elle dépend de l aspect macroscopique de la tumeur : les tumeurs bourgeonnantes sont beaucoup plus sensibles que les tumeurs infiltrantes. Enfin il existe des facteurs de radiosensibilité intrinsèques qui expliquent que deux tumeurs apparemment semblables n aient pas la même radiosensibilité. La dose est indissociable des notions de fractionnement et d étalement. La même dose délivrée en une, deux ou «x» fractions n a pas la même efficacité biologique, ni la même tolérance au niveau des tissus sains : une dose curative ne peut jamais être délivrée en une seule fraction pour des raisons de tolérance aiguë. Le but du fractionnement est de faire apparaître un effet différentiel entre tissus normaux qui répareront les lésions radio-induites sublétales, et tissus cancéreux qui accumuleront ces lésions sans pouvoir les réparer. Le terme fractionnement traduit le nombre total de séances d irradiation ainsi que la dose par séance et l étalement est la durée totale du traitement. Le fractionnement de 1,8 à 2 Gy par séance à raison de 5 séances par semaine, a été déterminé empiriquement et l immense majorité des protocoles de radiothérapie ont été établis selon ce schéma dit de référence. Ce n est qu au cours des 30 dernières années que des nouveaux fractionnements ont été testés dans des essais prospectifs randomisés. L hypofractionnement consiste à délivrer des doses supérieures à 2,25 Gy dans le but de réduire le nombre de jours de traitement. Il existe des schémas dits semi-concentrés : une dose de 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy est un protocole fréquemment utilisé pour le traitement des métastases osseuses qui permet d obtenir une efficacité plus rapide (5 fractions de moins que pour le schéma de référence). Dans la même indication et en fonction de l état clinique du malade, on peut avoir recours à des protocoles concentrés : une dose de 20 Gy en 5 fractions de 4 Gy raccourcira le temps de traitement d une semaine supplémentaire au bénéfice de la qualité de vie du patient. Si ces schémas sont à peu près identiques sur le plan de l efficacité en terme d antalgie et d effet anti-tumoral, il n en est pas de même au niveau de la tolérance tardive des tissus sains : plus la dose par fraction est élevée et le protocole concentré, plus les effets tardifs au niveau des tissus sains traversés par le faisceau (fibrose pulmonaire, myélite radique, fibrose sous-cutanée, télangiectasies etc ) sont importants. L hyperfractionnement consiste à délivrer plusieurs doses d irradiation par jour. Ceci permet d augmenter la dose totale délivrée et dans certaines tumeurs ORL les protocoles de référence ont changé : il a été démontré qu une dose de 70 Gy en 35 fractions de 2 Gy avec un étalement de 7 semaines était moins efficace en terme de contrôle local qu une dose de 80,5 Gy en 70 fractions de 1,15 Gy (à raison de 2 séances par jour) avec le même étalement de 7 semaines. Dans ce dernier cas le traitement est dit bifractionné. A condition de respecter un intervalle de 6 heures entre chaque fraction, ce protocole permet d élever la dose totale de 15% sans augmenter les effets tardifs au niveau des tissus sains. Enfin, il a été démontré que l allongement de l étalement des traitements pouvait être responsable d une perte du contrôle local qui peut atteindre 20% par semaine supplémentaire DCEM 2 Module 10 10

11 à dose égale. Cette perte est due à la repopulation tumorale que intervient dès que l irradiation est suspendue et pour cette raison, un des grands principes de la radiothérapie est de ne jamais interrompre un traitement en cours comme c est le cas dans les irradiations dites en split-course (interruption programmée de l irradiation). A l inverse, pour empêcher la repopulation tumorale qui survient entre les fractions ou le week-end on peut raccourcir l étalement: c est le principe de la radiothérapie accélérée qui a cependant des indications très limitées en raisons d effets aigus importants Objectifs et place de la radiothérapie dans la stratégie thérapeutique L irradiation exclusive à visée curative La radiothérapie est utilisée à visée curative dans plus de la moitié des cas. Elle peut être exclusive dans le cadre du traitement des petites tumeurs. Elle peut faire appel à l irradiation externe seule, à la curiethérapie seule, ou à l association des deux modalités. Pour les carcinomes épidermoïdes, les grandes indications de la sphère ORL sont les tumeurs T1-T2 du plancher buccal, de l amygdale, du voile du palais, et du larynx. Au niveau digestif, les taux de contrôle sont également excellents pour les tumeurs du canal anal et au niveau gynécologique, les T1 jusqu au T1b1 sont traités de manière optimale par radiothérapie exclusive. Dans toutes ces indications, la guérison intervient dans plus de 80-90% des cas. Pour les adénocarcinomes, le cancer de la prostate est une excellente indication de radiothérapie exclusive : traité par curiethérapie interstitielle à l iode 125 pour les T1b, c et T2a avec des taux de guérison équivalents à ceux de la chirurgie exclusive (90%), les T1-T2- T3 peuvent également être traités par radiothérapie externe exclusive avec ou sans escalade de dose. Les adénocarcinomes du sein sont de moins en moins traités par irradiation exclusive, même s il faut savoir y avoir recours chez des patients âgés inopérables avec quelques bons résultats mais des séquelles esthétiques importantes. L irradiation pourra être exclusive dans le cadre de tumeurs radio-sensibles : la maladie de Hodgkin a longtemps été une indication de radiothérapie exclusive dans les stades limités et formes histologiques favorables. Sa toxicité à long terme dans les grands volumes a fait évoluer les standards de prise en charge de cette maladie. Enfin, on pourra faire appel à la radiothérapie exclusive dans les tumeurs inopérables. Le cancer du cavum est un bon exemple de tumeur curable à des doses de l ordre de 70 Gy. De même dans les tumeurs évoluées (T3-4) du col de l utérus traitées par radiothérapie exclusive, les taux de guérison sont toujours compris entre 30% et 40% L association radiothérapie-chirurgie à visée curative Dans une optique curative, la radiothérapie peut être associée à la chirurgie car dans de nombreuses localisations tumorales elle permet de réduire les taux de récidive locale qu on observe après chirurgie exclusive. Ce faisant, elle améliore souvent la survie car elle empêche les ré-ensemencements tumoraux à partir des récidives locales. Selon les cas, cette irradiation sera délivrée avant, pendant ou après la chirurgie La radiothérapie pré-opératoire Elle a plusieurs objectifs. Elle permet de faciliter la chirurgie d exérèse dans les cancers de l œsophage par exemple ou dans les cancers du rectum. Elle traite également la maladie microscopique «à priori», que le chirurgien ne voit pas, mais qui est prévisible sur des arguments de taille tumorale ou d histoire naturelle de la tumeur telle que la lymphophilie. On DCEM 2 Module 10 11

12 choisit de réaliser cette irradiation avant le temps chirurgical, souvent pour des raisons de complications bien moindres qu en post-opératoire. Les doses nécessaires sont bien inférieures à celles de la radiothérapie exclusive. De manière générale, la dose nécessaire à éradiquer la maladie microscopique est comprise entre 45 et 50 Gy : l irradiation se déroule donc pendant environ 5 semaines. Le patient est opéré entre 2 et 8 semaines plus tard selon la localisation tumorale. L efficacité appréciée sur la pièce opératoire varie en fonction du délai entre la fin de l irradiation et la chirurgie : plus ce délai est grand, plus les taux de stérilisation semblent importants mais il s agit la d un biais d observation La radiothérapie per-opératoire à ventre ouvert, malade anesthésié Elle est réservée à certains centres de radiothérapie et ses indications sont très limitées. Elle a pour objectif principal de surdoser le lit tumoral pendant l intervention lorsque le chirurgien a des difficultés d exérèse et qu une radiothérapie post-opératoire est prévue. L avantage de cette dose forte (10 à 15 Gy), forcément unique, est que le chirurgien peut écarter du faisceau tous les organes à risque qui limitent la dose en post-opératoire. Les indications ne sont pas reconnues de façon unanime, mais les «bons candidats» sont les tumeurs gastriques, les tumeurs rectales adhérentes à la concavité sacrée et les tumeurs pelviennes adhérentes aux parois latérales du pelvis. L inconvénient de la dose unique est son inefficacité relative audelà de 8 Gy La radiothérapie post-opératoire Elle a pour but de traiter la maladie microscopique prévisible «à posteriori» ou la maladie résiduelle laissée par le chirurgien. Il peut s agir de cancers du rectum sous-stadés initialement dont le risque de récidive est très élevé ou de tumeurs dont les limites d exérèse microscopiques sont atteintes, de tumeurs de la sphère ORL à haut risque ganglionnaire dont l irradiation permet d omettre le curage ganglionnaire, de séminomes ganglionnaires très radio-sensibles dont l irradiation post-opératoire est non toxique du fait des faibles doses délivrées et traitant le risque ganglionnaire. Enfin, l exemple le plus fréquent de radiothérapie post-opératoire, et un des meilleurs exemples de l association à visée curative de deux modalités thérapeutiques est le cancer du sein. La radiothérapie adjuvante après tumorectomie a permis de traiter les cancers du sein de moins de 3 cm de façon conservatrice en réduisant le risque de récidive locale de 90%. Cette association est devenue une règle générale après chirurgie conservatrice Les associations de chimiothérapie - radiothérapie concomitante à visée curative Sans revenir sur les indications propres de la chimiothérapie dans les cancers, les associations de radio-chimiothérapie concomitante ont été développées dans le cadre du traitement curatif des cancers. Ces associations sont supérieures à la radiothérapie exclusive dans de nombreuses tumeurs, en particulier le col de l utérus, les bronches, le canal anal et l œsophage. Les bases de l association reposent sur les concepts suivants : La coopération spatiale, selon laquelle chaque agent agit indépendamment à un niveau différent de l espace : la radiothérapie s occupant du problème local, la chimiothérapie du risque métastatique. La coopération temporelle, correspond à l action concomitante au niveau de la tumeur des deux modalités thérapeutiques. DCEM 2 Module 10 12

13 La coopération cytocinétique est un principe reposant sur la plus grande sensibilité à l irradiation selon les phases du cycle cellulaire : certaines drogues (taxoïdes et alcaloïdes de la pervenche) entraînent un bloc en G2/M phase plus radiosensible. La lutte contre la repopulation : la chimiothérapie concomitante permet de lutter contre la repopulation tumorale qui intervient quelques semaines après le début de l irradiation. Dans le même ordre de concept, l utilisation simultanée et non pas séquentielle des traitements permet une meilleure lutte contre l apparition de clones résistants. La toxicité sélective des cellules hypoxiques est un facteur majeur d efficacité thérapeutique car l hypoxie est un facteur de radiorésistance important. Action au niveau de la réparation de l ADN : la chimiothérapie peut interférer avec les mécanismes de réparation de l ADN en transformant des cassures simple-brin en double-brin, en interférant avec la réparation des cassures double-brin par l encombrement stérique provoqué par exemple par la présence d adduits (sels de platine). Dernier mécanisme évoqué, l apoptose chimio-induite qui peut être complémentaire de celle provoquée par l irradiation car empruntant des voies de déclenchements distincts La radiothérapie palliative et symptomatique Un grand nombre d indications de la radiothérapie est à visée purement palliative et symptomatique. Tantôt l irradiation est utilisée à visée antalgique : elle agit rapidement en réduisant la masse tumorale. Ailleurs, elle sera utilisée à visée décompressive et recalcifiante en présence de métastases rachidiennes, ou décompressive pure dans le cadre d un syndrôme cave supérieur. Enfin, elle garde des indications à visée hémostatique dans les tumeurs pelviennes évoluées. Dans les cas majoritaires où l objectif n est pas la guérison, on utilise des protocoles concentrés avec des fortes doses par fraction. Le choix de la dose est guidé par l espérance de vie attendue du patient, en sachant qu il faut savoir ne pas redouter une complication tardive chez les patients à espérance de vie limitée et privilégier leur confort immédiat La réalisation pratique des traitements En pratique, le radiothérapeute commence par recevoir le patient en consultation. Il s informe de ses antécédents (notamment l existence d une irradiation antérieure), de la présence de pathologies susceptibles de modifier la sensibilité à l irradiation (maladies systémiques, collagénoses, antécédents familiaux ). Il recueille l ensemble des éléments indispensables dont le compte-rendu anatomo-pathologique sans lequel toute irradiation est formellement contre-indiquée. Il prend la décision de l irradiation après concertation avec les autres acteurs (chirurgien, oncologue médical, anatomo-pathologiste) du traitement du patient. Il informe le patient des risques et du déroulement de la radiothérapie. Une fois la décision d irradiation prise, il faut définir les volumes à irradier et les doses. Traditionnellement, la définition des volumes se faisait cliniquement et grâce à un appareil d électroradiologie par rapport à des repères osseux. Les conditions géométriques de cet appareil, le simulateur, sont identiques à celles de l accélérateur de particules. Aujourd hui, les volumes sont définis, repérés et contourés sur un examen scannographique réalisé en position de traitement. Le radiothérapeute contour sur chaque coupe les organes à risque et le volume cible. Ce dernier comprend le volume tumoral macroscopique ou GTV («gross tumor volume»), augmenté des extensions microscopiques probables compte tenu des données cliniques et anatomiques liées à l histoire naturelle du cancer : on parle de volume cible anatomo-clinique ou CTV («clinical target volume»). Une marge de sécurité est rajoutée à ce volume pour tenir compte des incertitudes liées au positionnement du patient et à la mobilité des organes définissant le volume cible prévisionnel ou PTV («planning target DCEM 2 Module 10 13

14 volume»). Le radiophysicien et le radiothérapeute définissent alors la meilleure balistique permettant d irradier le PTV en épargnant les organes critiques. Des histogrammes dosevolume permettent de calculer le pourcentage de tumeur recevant 95% de la dose prescrite et donc de prévoir l efficacité du traitement, ainsi que le pourcentage du volume de chaque organe critique recevant une dose définie et donc de prévoir la toxicité du traitement. Il est de la responsabilité du radiophysicien de définir les temps d exposition pour chaque faisceau. Lors de la première séance d irradiation, et au cours du traitement, la géométrie de chaque faisceau et le respect du plan de traitement sont vérifiés par imagerie en temps réel. Chaque séance complète d irradiation dure entre 10 et 30 minutes selon le nombre de faisceaux prévus. La majorité de ce temps est consacrée au bon positionnement du malade afin d assurer la reproductibilité du traitement d une séance à l autre, tandis que l exposition aux rayonnements dure rarement plus de 2 minutes par faisceau. En cours de traitement, le radiothérapeute reçoit le patient chaque semaine pour vérifier le bon déroulement du plan de traitement et l adéquation des réactions observées aux doses délivrées. L ensemble des étapes décrites ci-dessus sont regroupées sous le terme de radiothérapie conformationnelle, c est-à-dire «sur mesure», se conformant au mieux géométriquement avec le PTV. La radiothérapie conformationnelle née avec les progrès de l imagerie médicale et la sophistication des programmes de calculs physiques, a permis de réduire dramatiquement les effets secondaires de la radiothérapie. Dans le même temps les doses d irradiation ont pu être augmentées, permettant en cela un meilleur contrôle local de certaines tumeurs dont le meilleur exemple est la prostate Techniques particulières Quelques techniques particulières méritent d être citées bien que relevant le plus souvent de centres spécialisés. L irradiation corporelle totale est utilisée avant greffe de moelle osseuse ou de cellules souches. Elle permet l immunodéplétion du receveur et l atteinte des cellules tumorales dans les sanctuaires de la chimiothérapie tels que le système nerveux central. Elle emploie des doses supra-léthales et ne peut se concevoir qu en milieu hyper-spécialisé. L électronthérapie cutanée totale ou sub-totale anciennement dénommée «bain d électrons» est indiquée dans certaines hémopathies cutanées. Sa complexité et la rareté des indications expliquent qu elle ne soit pratiquée qu en milieu hospitalier. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques ou radiochirurgie est utilisée pour irradier des lésions cérébrales inférieures à 3 cm de diamètre. Elle nécessite le repérage de la tumeur et la mise en place du patient dans un cadre stéréotaxique relevant là encore d un centre hyper-spécialisé. La radiothérapie avec modulation d intensité est la dernière innovation dans le cadre de la radiothérapie conformationnelle. Elle consiste à faire varier l intensité de l irradiation à l intérieur même du faisceau, ce qui permet d améliorer encore la répartition de dose et de préserver des organes critiques et des fonctions importantes. 5. La chimiothérapie des cancers 5.1. Introduction L accès à des médicaments permettant de traiter des cancers est relativement récent : les premières études cliniques utilisant les «moutardes à l azote» datent de 1942 et c est depuis les années 60 que des combinaisons de drogues (polychimiothérapies) ont été démontrées efficaces pour faire régresser, voire guérir des cancers avancés. La chimiothérapie vise à traiter les cellules cancéreuses présentes dans l ensemble de l organisme : initialement utilisée dans les tumeurs solides métastatiques et dans les DCEM 2 Module 10 14

15 néoplasies hématologiques (leucémies et lymphomes disséminés), elle est de plus en plus utilisée précocement en combinaison aux autres thérapeutiques locorégionales des cancers pour le plus souvent traiter «préventivement» une maladie micro-métastatique inapparente (chimiothérapies adjuvantes) ou agir en synergie sur la tumeur primaire avec les autres thérapeutiques (chimiothérapies néo-adjuvantes, radio-chimiothérapies concomitantes). Le principe général de la chimiothérapie anti-cancéreuse repose sur un traitement systémique détruisant des tissus tumoraux plus sensibles aux «dommages» introduits par ces drogues que les cellules normales. Ainsi les chimiothérapies choisies doivent offrir des rapports efficacité / toxicité et bénéfices / risques positifs à largement positifs selon les drogues employées et les tumeurs traitées. L efficacité de ces drogues repose sur des éléments spécifiques à la Biologie Tumorale et sur des bases cinétiques fondant les principales stratégies de chimiothérapie anticancéreuse Chimiothérapie et biologie tumorale Une tumeur maligne est composée de cellules capables de croissance «excessive», d invasion des tissus avoisinants et de migration pour se disséminer à distance. La majorité des chimiothérapies anticancéreuses vise à agir sur les facteurs responsables d une croissance cellulaire excessive. La croissance tumorale est liée à l apparition d anomalies génétiques dans une cellule, transmissibles clonalement à leurs cellules filles et entraînant la perte de facteurs homéostatiques fondamentaux : la croissance peut devenir illimitée sans être accompagnée de différenciation terminale (génératrice physiologiquement de mort cellulaire). L apparition dans les cellules tumorales de mutations, amplifications, translocations d oncogènes (souvent essentiels dans la croissance de cellules normales) et de délétions, inactivations d anti-oncogènes (éléments souvent majeurs de la différenciation et de la mort cellulaire) débouchent sur une croissance excessive et mal (ou non) contrôlée : il en résulte des productions excessives de facteurs de croissance, des modifications des récepteurs aux facteurs de croissance, des anomalies de la transduction (par exemple dans les voies à activité tyrosine kinase spécifiques), des modifications des protéines nucléaires. A l inverse et éventuellement simultanément, les voies permettant d induire la différenciation et mort cellulaire sont profondément altérées ou court-circuitées. La majorité des drogues agit en inhibant la progression des cellules à l intérieur des phases du cycle cellulaire : cette inhibition de croissance est fréquemment associée à une induction de différenciation, voire d apoptose Les multiples anomalies responsables de la croissance cellulaire tumorale ont donc rapidement invité à utiliser des «polychimiothérapies» combinant des drogues aux cibles multiples (exemple : inhibiteurs du fuseau mitotique + inhibiteurs de synthèse du DNA + alkylateurs et intercalants des bases du DNA + inducteurs de différenciation). La combinaison de ces drogues aux différents mécanismes d action permet une addition ou une synergie d action d induction de la mort cellulaire. Les cellules normales moins «exposées» à cette croissance excessive sont donc moins sensibles que les cellules tumorales à l action toxique des drogues cytostatiques (elles le seront d autant plus que leur croissance est rapide comme le tissu hématopoïétique par exemple). Plusieurs nouvelles drogues non cytostatiques ou moins cytostatiques agissent sur des anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales (anticorps inhibant un récepteur facteur de croissance suractivé ; inhibiteurs de la transduction ou inducteurs de différenciation spécifiques d une translocation chromosomique entre oncogènes). Ces drogues auront moins de conséquence sur les cellules normales, du moins à croissance rapide. DCEM 2 Module 10 15