Méthodologie des essais cliniques

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1 Méthodologie des essais cliniques Pr D. DEPLANQUE Département de Pharmacologie médicale U1171 Inserm, Centre d Investigation Clinique - CIC 1403 Inserm, Fédération de Recherche Clinique, Université de Lille 2 et CHU de Lille.

2 Méthodologie des essais cliniques Le contexte Différentes approches en recherche clinique Principales limites Pourquoi mettre en œuvre des essais cliniques Les principaux points à intégrer dans un protocole Objectif de l essai Plan expérimental Critères d évaluation / de jugement Sélection des patients Choix du comparateur Calcul du nombre de sujets et plan d analyse Les recommandations internationales

3 Différentes approches en Recherche clinique Épidémiologie descriptive Approches analytiques Non-expérimentales Description de cas Expérimentales Cohorte Série de cas Essai randomisé Cas - Témoin Études écologiques

4 Principales limites des études d'observation dans le domaine du médicament Types d étude Série de cas Étude écologique Étude longitudinale Étude cas-témoin Étude de cohortes Principales limites Pas de prise en considération des facteurs de confusion Pas de prise en compte des différences géographiques, génomiques, environnementales, etc Pas de prise en compte de l évolution séculaire de la maladie, de l évolution de ses déterminants, de sa prise en charge, des modalités de prévention Biais d indication, Biais de mémorisation (les sujets atteints se souviennent plus facilement des traitements qu ils ont pris ) Biais d indication (les patients reçoivent ou ne reçoivent pas le traitement étudié en fonction de la gravité de leur maladie ) Ces limites sont pour la plupart écartées lors d un essai thérapeutique

5 Intérêt des essais thérapeutiques? Évolution naturelle?

6 Essais thérapeutiques Preuve scientifique de l efficacité clinique des traitements Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques Adopter les traitements sur la base de faits avérés Valider (ou non) les raisonnements théoriques relatifs aux mécanismes d action des médicaments Principes sur lesquels reposent les essais explicatifs Comparaison = distinguer l effet du traitement de l évolution naturelle ou de l effet placebo Significativité = affirmer que la différence observée est réelle Causalité = imputabilité au traitement de la différence observée Tirage au sort : permet d assurer la comparabilité initiale Double insu : permet d assurer le maintien de la comparabilité au cours de l essai

7 Objectif de l essai Un seul objectif principal +++ Doit être médicalement intéressant, pertinent et susceptible de modifier la prise en charge thérapeutique Doit répondre à une question : réponse décisive ou nouvelle Justification bibliographique Avis d experts Différents types d objectifs : Mécanisme d action Efficacité thérapeutique Sécurité d emploi... Objectifs secondaires exploratoires

8 Protocoles d évaluation thérapeutique Malade Médecin Type de l essai Clarté des résultats Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles A Randomisation B Randomisé, contrôlé, le sujet est son propre témoin Randomisation A B B A Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles A Randomisation B Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles A Randomisation B Ouvert, non comparatif A

9 Critère de jugement principal Critère principal = doit être unique Critère clinique = très significatif Pertinent au regard de l objectif principal Validé dans la pathologie étudiée et déjà utilisé dans d autres essais Évaluation et interprétation facile pour les investigateurs Reproductible (inter- et intra-observateur ) Utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires Critère de substitution (critère intermédiaire particulier) Objet d un consensus et reproductible (critère intermédiaire validé) Critère facilement mesurable et prédictif de l activité thérapeutique Évolution rapide sous traitement, sensible aux variations Peut être mesuré de la même manière chez tous les patients

10 Critère intermédiaire ou de substitution? Impact des statines sur la stabilisation ou la réduction des plaques? REVERSAL : 502 patients coronariens, pravastatine 40 mg ou atorvastatine 80 mg, 18 mois ASTEROID : 507 patients coronariens, rosuvastatine 40 mg, évaluation à 24 mois Nissen SE. et al. JAMA 2006

11 Constitution des groupes La constitution des groupes ne doit dépendre : ni du patient ni de la maladie ni du médecin Kutoh and Ukai, Endocrine 2012 ni du médicament Méthode = Randomisation Tirage au sort (mais pas avec une pièce ) Seule méthode à même d assurer la comparabilité initiale Techniques particulières pour s assurer de la pertinence et de l équilibre des groupes et des centres (stratification, bloc ).

12 Sélection des patients Critères de sélection clairement définis : Critères d inclusion = définition du profil des malades Démographiques : âge, sexe Nosographiques (formes cliniques particulières ), critères de gravité Critères de non inclusion = sécurité et éviter les «interférences» Démographiques (problèmes spécifiques : enfants, femmes enceintes ) Pathologies ou traitements associés Sélection de groupes homogènes = garantie de puissance Patients malades mais «sains» par ailleurs Critères psycho-sociaux = observance Clause d ambivalence : Le patient doit pouvoir recevoir les différents traitements de l étude = Tous les centres investigateurs doivent être à même de les délivrer

13 Choix du comparateur Placebo ou traitement de «référence» Limitations éthiques et pratiques Parfois absence de traitement de référence... Quelle référence? Choix d un mauvais traitement de référence : Effet réel du nouveau traitement? Résultats possiblement discutables + + +

14 Calcul du nombre de sujets nécessaires Crucial pour différentes raisons : Éthiques, méthodologiques et statistiques, financières Quelques principes : Calcul basé sur le critère de jugement principal et la différence attendue Test statistique = «pari» dont certains éléments sont fixés arbitrairement Notion de puissance (conditionne de manière importante le calcul) Impact du plan d expérience et du type de critère Puissance = F(Δ, N, DS, α ) N = F(Δ, puissance, DS, α ) Δ

15 Plan d analyse statistique Le protocole doit comporter un SAP (Statistical Analysis Plan) Exigé par les Autorités Réglementaires (CPP et ANSM) Exigible (voir exigé) par de nombreuses revues scientifiques (CONSORT : Consolidated Standards of Reporting Trials) C est aussi une nécessité méthodologique Indispensable de fixer les règles d analyse AVANT sa réalisation Sinon biais ou «tentations» de mettre en avant le meilleur résultat Structure du Plan d Analyse Statistique Analyse descriptive Analyse de l objectif principal basé sur le critère principal Analyse de chaque objectif secondaire basé sur chaque critère secondaire

16 Aux cartes, on ne choisit pas le jeu en fonction de la main obtenue Tarot, Poker, Belote

17 Analyse des résultats d un essai Analyse en ITT versus per protocole : Intention de traiter = Prise en compte de tous les patients randomisés : Patients dont le traitement n était pas bien suivi, Patients inclus à tort, Patients ayant arrêté prématurément l essai Défavorise nouveau traitement mais conservation comparabilité des groupes Per protocole = ne porte que sur les patients traités comme prévu Risque de biais +++ Analyse qui peut avoir son importance (études de non-infériorité ) Choix des seuils a priori Se méfier (voire éviter) les analyses en sous-groupes Anticiper les analyses intermédiaires +++ Pertinence de l effet et balance bénéfice / risque

18 Essai contrôlé randomisé en double aveugle Traités Biais d attrition (différence concernant les sorties d étude) ITT Critère Randomisation Groupes comparables Maintien de la comparabilité Témoins Critère Biais de sélection (différence dans pronostic initial) Biais de réalisation (différence dans suivi et soins) Biais d'évaluation (différence d évaluation du critère jugement) Randomisation Double aveugle

19 Consort statement : Flow Chart Enrollment Assessed for eligibility (n= ) Excluded (n= ) Not meeting inclusion criteria (n= ) Declined to participate (n= ) Other reasons (n= ) Randomized (n= ) Allocated to intervention (n= ) Received allocated intervention (n= ) Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= ) Allocation Allocated to intervention (n= ) Received allocated intervention (n= ) Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= ) Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= ) Follow-Up Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= ) Analysed (n= ) Excluded from analysis (give reasons) (n= ) Analysis Analysed (n= ) Excluded from analysis (give reasons) (n= )

20 Consort statement : Check-list Section/Topic Title and abstract Introduction Background and objectives Methods Trial design Participants Item No Interventions 5 Outcomes Sample size Randomisation: Sequence generation 1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 6a 6b 7a 7b 8a 8b Allocation concealment mechanism 9 Implementation 10 Blinding Statistical methods 11a 11b 12a 12b Checklist item Identification as a randomised trial in the title Structured summary of trial design, methods, results, and conclusions (for specific guidance see CONSORT for abstracts) Scientific background and explanation of rationale Specific objectives or hypotheses Description of trial design (such as parallel, factorial) including allocation ratio Important changes to methods after trial commencement (such as eligibility criteria), with reasons Eligibility criteria for participants Settings and locations where the data were collected The interventions for each group with sufficient details to allow replication, including how and when they were actually administered Completely defined pre-specified primary and secondary outcome measures, including how and when they were assessed Any changes to trial outcomes after the trial commenced, with reasons How sample size was determined When applicable, explanation of any interim analyses and stopping guidelines Method used to generate the random allocation sequence Type of randomisation; details of any restriction (such as blocking and block size) Mechanism used to implement the random allocation sequence (such as sequentially numbered containers), describing any steps taken to conceal the sequence until interventions were assigned Who generated the random allocation sequence, who enrolled participants, and who assigned participants to interventions If done, who was blinded after assignment to interventions (for example, participants, care providers, those assessing outcomes) and how If relevant, description of the similarity of interventions Statistical methods used to compare groups for primary and secondary outcomes Methods for additional analyses, such as subgroup analyses and adjusted analyses Reported on page No

21 Consort statement : Check-list Section/Topic Item No Checklist item Results For each group, the numbers of participants who were randomly assigned, received intended treatment, and were Participant flow (a diagram is strongly 13a analysed for the primary outcome recommended) 13b For each group, losses and exclusions after randomisation, together with reasons Recruitment 14a Dates defining the periods of recruitment and follow-up 14b Why the trial ended or was stopped Baseline data 15 A table showing baseline demographic and clinical characteristics for each group Numbers analysed 16 For each group, number of participants (denominator) included in each analysis and whether the analysis was by original assigned groups For each primary and secondary outcome, results for each group, and the estimated effect size and its precision 17a Outcomes and estimation (such as 95% confidence interval) 17b For binary outcomes, presentation of both absolute and relative effect sizes is recommended Ancillary analyses 18 Results of any other analyses performed, including subgroup analyses and adjusted analyses, distinguishing prespecified from exploratory Harms 19 All important harms or unintended effects in each group (for specific guidance see CONSORT for harms) Discussion Limitations 20 Trial limitations, addressing sources of potential bias, imprecision, and, if relevant, multiplicity of analyses Generalisability 21 Generalisability (external validity, applicability) of the trial findings Interpretation 22 Interpretation consistent with results, balancing benefits and harms, and considering other relevant evidence Other information Registration 23 Registration number and name of trial registry Protocol 24 Where the full trial protocol can be accessed, if available Funding 25 Sources of funding and other support (such as supply of drugs), role of funders Reported on page No *We strongly recommend reading this statement in conjunction with the CONSORT 2010 Explanation and Elaboration for important clarifications on all the items. If relevant, we also recommend reading CONSORT extensions for cluster randomised trials, non-inferiority and equivalence trials, nonpharmacological treatments, herbal interventions, and pragmatic trials. Additional extensions are forthcoming: for those and for up to date references relevant to this checklist, see