La NASH. Lawrence Serfaty Service d Hépatologie, UMR_S 938 Hôpital Saint-Antoine, Paris

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1 La NASH Lawrence Serfaty Service d Hépatologie, UMR_S 938 Hôpital Saint-Antoine, Paris

2 Stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) Définition Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécroticoinflammatoires (10 à 20 % des cas) 1ère cause : obésité Elément du syndrome métabolique Marchesini Hepatology 2003

3 Stéatose non alcoolique Un large spectre d atteinte hépatique Stéatose Stéato-hépatite Cirrhose CHC

4 Stéatose non alcoolique Etiologies Causes métaboliques et nutritionnelles Principales Obésité 70 à Diabète 40 à 50 % 75 % Hypertriglycéridémie 40 à 50 % Autres Dénutrition prolongée Gastroplastie pour obésité morbide Alimentation parentérale Résection étendue du grêle Courts circuits digestifs Causes non métaboliques Médicaments Corticoïdes, méthotrexate Amiodarone, perhexiline, nifédipine Tamoxifène Diltiazem, chloroquine, hycanthone Agents toxiques Huiles toxiques Diméthylformamide Divers Lipodystrophie Maladie de Wilson VHC Diverticulose avec pullulation microbienne A-betalipoprotéinémie

5 La TASH (Toxicant-Associated Steato-Hepatitis) PBH chez 25 ouvriers US non obèses exposés au chlorure de vinyl NASH chez 80% Fibrose extensive chez 55% 4 hémangiosarcome Voies métaboliques du chlorure de vinyl = alcool Cave M et al, Hepatology 2010

6 Epidémiologie de la stéatose métabolique en Inde Habitants d un village du Bengale VHB,VHC,alcool 1911 age>18 ans Echo±scanner 167 stéatose (8,7%) (54% avec BMI normal) PBH si ALAT>N NASH 2,3% Cirrhose 0,2% Das K et al, Hepatology 2010

7 Stéatose métabolique: impact clinique Diabète Maladies cardiovasculaires Stéatose métabolique (NAFLD) Stéatose pure Virus C Alcool NASH Cirrhose CHC

8 Acétyl-CoA hépatocyte insuline SREBP-1 Lipogénèse Acyl-CoA mitochondrie ChREBP TG glucose β-oxydation PPARα AG VLDL Alimentation Chylomicrons AG G-3P Lipogénèse, AG TG lipolyse adipocyte

9 Acétyl-CoA hépatocyte insuline SREBP-1 Lipogénèse Acyl-CoA mitochondrie ChREBP TG glucose β-oxydation PPARα AG VLDL Insuline Insulino-résistance Alimentation Chylomicrons AG G-3P Lipogénèse, AG TG lipolyse adipocyte Insulino-résistance

10 Sources des acides gras stockés dans le foie et secrétés via les lipoprotéines chez les patients NAFLD : contribution majeure des AGL et de la lipogénèse de novo Etude de 5 hommes et 4 femmes NAFLD obèses, hypertg, hyperinsulinémiques perfusés avec des isotopes stables avant d avoir une biopsie hépatique 15+/-7% 26+/-7% 59+/-10% Donnelly JCI 2005

11 AG Mito Microsome Peroxysome C.P450 Fer Microbiote perméabilité intestinale ERO peroxydation lipidique:hne,mda Cytokines PPARα PPARγ Tissu adipeux Adiponectine Leptine IL-6, TNF-a TNFα TNFα TGFβ IL-8 FasL HNE Inflammation HH Apoptose Fibrose HH NASH ERO: Espèces réactives de l oxygène HNE: 4-hydroxynonenal MDA: Malondialdehyde

12 1st Hit McClain et al, Hepatology 2007

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16 Contribution de la lipogenèse au développement de la stéatose hépatique et de la résistance à l insuline? Effets Protecteurs des TG ALIMENTATION HYPERGLYCEMIE HYPERINSULINEMIE Lipogenèse AG Esterification TG TG TG TG TG TG STEATOSE Malonyl-CoA Intermédiaires lipidiques β-oxydation FOIE? Résistance À l insuline Acyl-coA Céramides Composition en AG Benhamed F et al. J Clin Invest 2013

17 Dissociation entre stéatose hépatique et résistance à l insuline Effet Protecteur? ChREBP Lipogenèse FA Esterification TG TG TG TG TG TG STEATOSE Intermédiaires lipidiques? FOIE Résistance à l insuline Benhamed F et al. J Clin Invest 2013

18 Augmentation des concentrations en acides gras mono-insaturés (MUFA) Analyse par LIPIDOMIQUE (nmol/mg) ** 400 Ad.GFP Ad.ChREBB * C16:0 (palmitate) C18:0 (stearate) Acides gras saturés C16:1 (palmitoléate) C18:1 (oléate) MUFA? Résistance à l insuline Effets protecteurs des MUFA Benhamed F et al. J Clin Invest 2013

19 Expression de CHREBP, stéatose et insulinorésistance Benhamed F et al. J Clin Invest 2013

20 GWAS et risque de NAFLD: gène adiponutrine PNPLA3 rs /rs

21 Polymorphisme adiponutrine et sévérité NAFLD 529 histologically diagnosed NAFLD patients and 932 population controls Kawagushi et al.plos one 2012

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23 L insulinorésistance favorise la carcinogenèse hépatique Insulinorésistance Insuline TGF-ß TNF-α IL6 Peroxydation lipidique Radicaux libres NASH Cirrhose + Carcinome hépatocellulaire

24 NAFLD et carcinogénèse hépatique Syndrome métabolique

25 Objectif des marqueurs non invasifs Patients NAFLD Patients VHC Marqueurs de fibrose Marqueurs NASH/Fibrose PBH Non traitement Traitement Traitement

26 NAFLD: un diagnostic pas à pas Patients à risque obèse, diabète, cytolyse inexpliquée Marqueurs stéatose Pas de stéatose Marqueurs de fibrose Stéatose Marqueurs NASH Stéatose pure NASH Marqueurs fibrose F0/F1 F2

27 Screening de la fibrose chez les diabètiques 1131 diabétiques (absence hépatopathie) Fibrotest 5,6% 63 F3/F4 PBH (n=45) 2,8% 32 F3/F4 5 Cirrhose 4 CHC Jacqueminet S. Clin Gastroenterol Hepatol 2008

28 Take-home message NAFLD fréquente, y compris dans les pays émergents (BMI normal) L insulinorésistance joue un rôle central dans la stéatogénèse hépatique Lésions de NASH Lipotoxicité des AGL (stéatose protectrice?) Polymorphisme du gène de l adiponutrine Microbiote La carcinogénèse hépatique favorisée par intermédiaires associés au syndrome métabolique les Utilisation des marqueurs de fibrose pour screener les populations à risque