Consommation des antibiotiques dans les hôpitaux suisses : investigation d un système de surveillance

Transcription

1 Diplôme d études supérieures spécialisées (DESS) en pharmacie hospitalière Travail de diplôme Consommation des antibiotiques dans les hôpitaux suisses : investigation d un système de surveillance présenté à la Faculté des Sciences de l Université de Genève par Catherine Suard Pharmacienne diplômée de la Confédération helvétique Superviseur Prof. Giorgio Zanetti Service de Médecine Préventive Hospitalière, CHUV, Lausanne Formateur responsable FPH Prof. André Pannatier Service de Pharmacie, CHUV, Lausanne CHUV, LAUSANNE 2007

2 J appelle révolution, non pas ces événements bruyants, violents Qui souvent ne produisent rien, mais un changement réel, efficace, durable. Fustel de Coulanges, Leçons à l Impératrice

3 Remerciements Ce travail de diplôme a été réalisé sous la direction du Professeur Giorgio Zanetti à qui j exprime ma profonde gratitude pour son soutien sans faille. Je lui suis reconnaissante pour l atmosphère à la fois critique et amicale qui a prévalu pendant cette année. Je tiens vivement à remercier le Professeur André Pannatier pour sa rigueur, son soutien et ses suggestions qui m ont été très utiles lors de la rédaction de ce manuscrit. Lors de mon travail, j ai bénéficié de la collaboration de plusieurs personnes; qu ils en soient vivement remerciés: Les pharmaciens qui ont participé à l étude. Merci pour leur précieuse collaboration et leur intérêt à mettre en place un tel système de surveillance ; Dr A. Kronenberg, à l Institut des Maladies Infectieuses à Berne, qui gère la base de données SEARCH ; Mme Brigit Klein, Key Account Manager, à IMS Health GmbH; PD Dr G. Zelger, président de la GSASA, qui a su trouver les mots pour motiver les pharmaciens à participer au réseau ; Dr Ch. Ruffieux et ses collègues du CEPIC, qui ont mis à ma disposition toute leur expérience des statistiques ; Yannick Vallet, qui m a aidé à créer la base de données ACCESS, nécessaire à la récolte des données des pharmaciens. Enfin, j aimerais exprimer ma reconnaissance à tous ceux qui, par leur présence et leur amitié, ont joué un rôle important durant cette année. Je tiens à remercier ma famille, Thomas-Thi et l ensemble de mes proches pour leurs chaleureux encouragements. Merci à Roseline, Anne-Laure, Grégory, Valia, Stéphanie, Géraldine, Anne pour leur soutien techniqueet sportif

4 Résumé Introduction. Un suivi de l utilisation des antibiotiques permet de comprendre les déterminants principaux de la résistance antimicrobienne, de prédire l évolution de cette résistance, de planifier des interventions pour un usage approprié des antibiotiques et de mesurer l impact de ces interventions. En Suisse, la consommation hospitalière des antibiotiques n'est actuellement pas suivie à l'échelle nationale. Des données de consommation peuvent être achetées à un institut privé d étude de marché. La collaboration des pharmaciens hospitaliers pourrait être une alternative pour la mise en place d'un Réseau Sentinelle de Surveillance. Objectif. Evaluer la mise en place d un réseau sentinelle pour le suivi de l utilisation des antibiotiques dans les hôpitaux publics de soins aigus. Méthodes. Les données de la consommation des antibiotiques pour les années 2004 et 2005, récoltées par l intermédiaire d un réseau de pharmaciens hospitaliers ont été comparées aux données de ventes des fabricants, disponibles par un institut privé d études de marché. Les données agrégées ont été converties en defined daily doses (DDD). Résultats. Les données du réseau sentinelle ont montré des caractéristiques et des tendances par région linguistique semblables à celles du suivi des fabricants. Cependant, les données des pharmaciens hospitaliers ont permis des analyses plus approfondies : ajustement de la consommation des antibiotiques à l activité hospitalière (DDD par 100 journées d hospitalisation ou DDD par 100 admissions), stratification par taille d hôpital, mesure de la consommation des antibiotiques dans des départements spécifiques (e.g. unités de soins intensifs). Conclusion. Les données des pharmaciens hospitaliers assurent une meilleure qualité d information, plus de flexibilité et sont proches de la pratique clinique. Le réseau sentinelle permet des analyses de type benchmarking entre les hôpitaux participants. Ainsi, le développement d un suivi continu de la consommation des antibiotiques semble être un objectif réalisable dans le futur.

5 Abréviations ADN AMS ANOVA ARIMA marn tarn ARPAC ATC CDC DDD EARSS EphMRA ESAC ESCMID ESGAP GSASA ICARE IMS LPD MABUSE MRSA OFS OMS SARI SEARCH acide désoxyribonucléique assemblée mondiale de la santé analysis of variance auto-regressive integrated moving average acide ribonucléique messager acide ribonucléique de transfert Antibiotic Reistance : Prevention and Control [classification] anatomique, thérapeutique et chimique Centers of Control Disease and Prevention defined daily dose European Antimicrobial Resistance Surveillance System European pharmaceutical Marketing Research Association European Surveillance of Antimicrobial Consumption European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ESCMID Study Group on Antibiotic Policies Société suisse des Pharmaciens d Hôpitaux et de l Administration Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology Intercontinental Medical Statistics Loi sur la protection des données Medical Antibiotic Use Surveillance and Evaluation methicillin-resistant Staphylococcus aureus Office fédéral des Statistiques Organisation mondiale de la Santé Surveillance of Antibiotic Use and Resistance in intensive Care Surveillance of Antibiotic Resistance in Switzerland

6 Table des matières Chapitre 1 : Introduction De la découverte des antibiotiques Classification des antibiotiques et leurs modes d action A l émergence des résistances Causes des résistances Conséquences des résistances Relation entre l utilisation des antibiotiques et les résistances Stratégies contre les résistances Surveillance des résistances : exemple des MRSA Surveillance de l utilisation des antibiotiques Prévention de la transmission Développement de nouveaux agents antimicrobiens Les résistances : une préoccupation de santé publique Situation internationale Situation en Suisse 24 Chapitre 2 : Objectifs 26 Chapitre 3 : Méthodes Description de l échantillonnage Recrutement des pharmaciens hospitaliers pour la mise en place du réseau sentinelle 27

7 3.1.2 Suivi des fabricants par IMS Health GmbH Identification des variables principales Le système ATC / DDD Densité d utilisation en DDD par 100 journées d hospitalisation Densité d utilisation en DDD par 100 admissions Description de la récolte de données Récolte de données auprès des pharmaciens Récolte de données auprès d IMS Description de la méthode d analyse Analyse descriptive Analyse statistique 36 Chapitre 4 : Résultats Caractéristiques des hôpitaux participants Comparaison entre le réseau sentinelle et le suivi des ventes par les fabricants Consommation globale Consommation des familles d antibiotiques Classement des antibiotiques les plus prescrits Autres caractéristiques de la consommation Exemples de plus-values obtenues par le réseau sentinelle Consommation en DDD par 100 journées d hospitalisation Consommation en DDD par 100 admissions 58 Chapitre 5 : Discussion Principaux résultats Limites de l étude Difficultés méthodologiques Limites du réseau sentinelle Limites du suivi des fabricants par IMS 65

8 5.3 Comparaison avec des études précédentes Consommation dans les hôpitaux Consommation dans les unités de soins intensifs Exploitation des résultats Perspectives Avenir du réseau sentinelle de surveillance Corrélation de l utilisation des antibiotiques avec les résistances Analyse des déterminants de la consommation Participation à des études internationales Programme pour une utilisation rationnelle Conclusions 77 Annexes 61 Annexe I Annexe II Annexe III Annexe IV Annexe V Annexe VI Annexe VII Campagne «12 step» des Centers of Disease Control and Prevention (CDC) Recrutement des pharmaciens chefs Fabricants, importateurs participant à la base de données d IMS Différences entre les classifications ATC (OMS) et AT (EphMRA) Liste des doses définies journalières (DDD), selon l OMS ABC Calc, fichier d introduction pour les données du réseau sentinelle Mémento pour l introduction des données Annexe VIII Check-list de validation des données

9 Introduction Un miracle médical. C est ainsi que les scientifiques avaient perçu la découverte de la pénicilline dans les années 30. Elle devint disponible pendant la deuxième guerre mondiale et souleva de grands espoirs pour vaincre les blessures infectées des soldats, mais aussi les infections difficilement guérissables jusqu alors, telles que la méningite bactérienne, la gonorrhée, la gangrène, la diphtérie. 1.1 DE LA DÉCOUVERTE DES ANTIBIOTIQUES La recherche sur les agents anti-infectieux avait débuté à la fin du dix-neuvième siècle depuis que la théorie des germes largement soutenue en 1861 par Louis Pasteur postulait que les bactéries étaient la cause principale des infections. Il existait une compétition entre les bactéries, puisque la présence de certaines bactéries empêchait la croissance d autres espèces bactériennes. En 1898, Ernest Duchesne terminait sa thèse sur la «concurrence vitale» entre une bactérie Escherichia coli et une moisissure Penicillium glaucum, démontrant que cette dernière pouvait éliminer complètement la première dans une culture ne contenant que ces deux organismes [1]. Ses travaux restèrent inappliqués. Vingt ans plus tard, Alexander Fleming fut le premier à émettre l hypothèse que les moisissures Penicillium devaient libérer une substance qui causait la lyse des bactéries. C était en 1928 et Fleming venait de découvrir le premier antibiotique qui serait mis sur le marché, la pénicilline. Il a présumé que la pénicilline avait des propriétés antibactériennes. Fleming avait prouvé qu elle n était pas nocive pour l homme et avait essayé d injecter chez des malades atteints d infections à staphylocoques la substance sécrétée de la moisissure Penicillium notatum. La molécule très instable ne connut pas le succès escompté et son développement a sommeillé ensuite jusqu à la fin des années 30. 1

10 Introduction Pendant ce temps, furent découverts le sulfanilamide, la streptomycine, la tyrothricine, cette dernière étant issue d une recherche systématique de substances produites par des microorganismes. En 1938, Florey et Chain parvinrent à purifier un sel sodique concentré et stable en quantité suffisante pour réaliser des essais de tolérance chez l animal, puis chez l homme [2, 3]. Les contraintes financières causées par la guerre n étant pas propices à une fabrication en Grande-Bretagne, Florey et Chain persuadèrent des industries américaines de produire la pénicilline à grande échelle. Elle fut réservée dans un premier temps aux soldats blessés, puis vers 1944 devint disponible au public comme médicament «over-the-counter» (Figure 1). Son introduction dans l arsenal thérapeutique révolutionna la prise en charge des maladies infectieuses. Elle était très efficace, présentait peu d effets secondaires et sa fabrication engendrait de faibles coûts. En 1945, Fleming, Florey et Chain Figure 1 : Annonce publicitaire pour la pénicilline, un médicament «over-thecounter», reçurent le prix Nobel pour leurs travaux. Dès lors, la recherche d autres antibiotiques à partir de microorganismes s intensifia et plusieurs molécules furent progressivement introduites sur le marché. 2

11 Introduction Classification des antibiotiques et leurs modes d action Les antibiotiques sont classés en fonction de leur structure chimique et de leur mode d action. Les bactéries sont entourées d une paroi de peptidoglycane, polymère de chaînes glucidiques reliées par des ponts peptidiques. Plusieurs classes d antibiotiques prennent pour cibles des enzymes intervenant dans la synthèse de cette paroi. Les bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monobactames) inhibent la transpeptidase qui catalyse la liaison entre le sucre et le peptide pour former le peptidoglycane. Les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) inhibent également la synthèse du peptidoglycane, mais par un mécanisme différent. Ils se lient aux acides aminés D-alanine et empêchent ainsi les étapes de transglycosylation et de transpeptidation, nécessaires à la bonne synthèse du peptidoglycane. La sous-unité ribosomale 30S lit le code du marn dont les signaux indiquent aux ARN de transfert (tarn), portant les acides aminés, de se lier aux sous-unités ribosomales 30S et 50S, permettant la liaison des acides aminés et ainsi la synthèse des protéines [4]. Des antibiotiques peuvent interférer avec ce processus. Les aminoglycosides, les tétracyclines se lient à la sous-unité 30S du ribosome. Les macrolides et clindamycines se lient à la sous-unité 50S et interfèrent avec la liaison des acides aminés. Les quinolones interfèrent dans la synthèse de l ADN en inhibant les ADN gyrases. La rifampicine intervient également dans cette étape, puisqu elle inhibe les ARN polymérases dépendantes de l ADN. Les sulfamidés agissent sur la synthèse de l acide folinique, un cofacteur de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques à incorporer dans les acides nucléiques. Le tableau 1 résume les mécanismes d action des antibiotiques. Tableau 1. Classification des antibiotiques selon le mécanisme d action Mécanisme d action Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire Inhibition de la synthèse des protéines par liaison aux ribosomes Interférence dans la synthèse de l acide nucléique Interférence dans le métabolisme de l acide folinique Bêtalactamines Glycopeptides Aminoglycosides Tétracyclines Macrolides Clindamycine Quinolones Rifampicine Sulfamidés Antibiotiques 3

12 Introduction 1.2 À L ÉMERGENCE DES RÉSISTANCES Dès 1945, Fleming observa néanmoins que les bactéries, auparavant sensibles à l antibiotique, parvenaient à se multiplier en présence de concentrations croissantes de l antibiotique. Dans une interview accordée au New York Times, Fleming mettait en garde: «the greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses, so that, instead of clearing up the infection, the microbes are educated to resist penicillin and a host of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed on to other individuals and from there to others until they reach someone who gets a septicaemia or a pneumonia which penicillin cannot save.» [5] Causes des résistances A. Mécanismes des résistances 1) Mécanismes génétiques Un microorganisme peut avoir une résistance intrinsèque ou acquise envers une bactérie. La résistance intrinsèque est celle que développe un agent infectieux contre un médicament donné sans jamais avoir été en contact avec celui-ci. La résistance acquise survient lorsqu il y a un changement dans l ADN de la bactérie, si bien qu un nouveau phénotype est exprimé. Les bactéries peuvent développer des résistances par une mutation dans l ADN chromosomal ou par l acquisition d un nouveau matériel génétique, porteur des gènes de résistance. Ces gènes de résistance peuvent être transférés dans les bactéries par conjugaison, transduction et transformation, intégrés dans le chromosome et transmis de génération en génération, ou ils peuvent rester hors du chromosome sous forme de plasmide. [6]. Dans la conjugaison, mécanisme le plus important pour la dispersion des résistances, les plasmides sont transférés par les pili sexuels par contact direct entre des bactéries. Le donneur et le receveur ont à la fin du processus une copie du plasmide. Dans la transduction, des gènes de résistance du plasmide ou du chromosome sont transférés d une 4

13 Introduction bactérie à l autre à l aide de bactériophages. Les bactéries peuvent acquérir des gènes de résistance par le procédé de transformation. Quand les bactéries meurent, elles libèrent leur ADN dans l environnement. D autres bactéries viables peuvent récupérer cet ADN et l incorporer dans leur génome. Le phénomène de transposition peut être cumulé aux mécanismes déjà mentionnés. Les transposons ont la particularité de pouvoir se déplacer d un endroit à l autre dans l ADN chromosomal ou d un plasmide à un autre ou du chromosome au plasmide. 2) Mécanismes biochimiques Les mécanismes biochimiques peuvent être divisés en 4 catégories [6]: inactivation du médicament, diminution de l accès de l antibiotique dans la bactérie, augmentation de l efflux d antibiotique hors de la cellule, altération de la cible. Dans l inactivation de l antibiotique, le génome de la bactérie code pour une production d enzymes capables d inactiver ou détruire certains antibiotiques (bêtalactamines, aminoglycosides et chloramphénicol) [7]. Les bêtalactamases sont capables d hydrolyser le cycle bêtalactame des pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monobactames. Les bactéries à Gram négatif ont la capacité de diminuer la perméabilité des membranes en altérant soit le nombre, soit la nature de leurs porines, qui sont des canaux hydrophiles laissant diffuser à l intérieur de la cellule des molécules de masse moléculaire faible. Les bactéries à Gram négatif recourent également à des systèmes d efflux. Une pompe, ancrée dans la membrane interne de la bactérie est capable d éjecter par transport actif l antibiotique hors de la bactérie grâce à des protéines périplasmiques et des canaux présents dans la membrane externe [8, 9]. Les bactéries peuvent altérer la séquence des acides aminés des penicillin-binding proteins, ce qui conduit à un changement de conformation de ces protéines et l affinité des antibiotiques pour leur cible s en trouve diminuée. Certains mécanismes de résistance sont spécifiques, et concernent un antibiotique ou une famille d'antibiotiques (par exemple, les bêtalactamases) ; d'autres sont non spécifiques et peuvent toucher différentes classes d'antibiotiques (fréquents avec les phénomènes d'efflux ou de diminution de la perméabilité des porines). 5

14 Introduction B. Facteurs contribuant à la résistance des antibiotiques 1) Utilisation des antibiotiques chez l homme : contexte socioculturel et socio-économique Fleming craignait qu une utilisation de la pénicilline à grande échelle ne sélectionnât des bactéries résistantes et plaidait pour une administration intraveineuse uniquement sous surveillance médicale. Une commercialisation de pénicilline orale entraînerait selon lui une mauvaise utilisation. Malgré tout, des spécialités orales «over-the-counter» de pénicilline et d autres antibiotiques apparurent sur le marché et comme l avait prédit Fleming, ces médicaments furent rapidement utilisés à mauvais escient à des doses suboptimales ou pour des maladies qui ne répondaient pas aux antibiotiques [10]. L utilisation d un antibiotique force en effet les bactéries à s adapter ou à disparaître sous l effet du phénomène appelé pression sélective [11]. Celles qui s adaptent et survivent sont porteuses de gènes de résistance qu elles peuvent ensuite transmettre à d autres. Les problèmes identifiés lors d une utilisation inadéquate des antibiotiques sont par exemple des tests microbiologiques insuffisants au début de traitement et la difficulté de sélectionner un traitement dès lors empirique, où des antibiotiques à large spectre sont souvent prescrits [12]. Les antibiotiques ont été administrés lors d infections respiratoires d origine virale, de bronchiolites ou de refroidissement, alors qu ils n ont pourtant pas d effet dans ces pathologies [13, 14]. Dès la disparition des symptômes, le traitement a été souvent interrompu, favorisant la rechute et le renouvellement d une prescription. Les antibiotiques se sont généralisés comme traitement efficace de lutte contre les infections jusqu à devenir des médicaments pratiquement banalisés. Ainsi, toute mauvaise utilisation renforce considérablement la pression sélective des bactéries qui s adaptent et se multiplient. L épidémiologie des résistances varie entre les régions. En Europe, des taux élevés de Streptococcus pneumoniae ont été enregistrés en France et en Espagne, alors que des pays comme l Allemagne ou la Suisse sont encore peu concernés. Harbarth et al ont émis des hypothèses sur les différences des taux de résistances entre l Allemagne et la France, où les isolats des pneumocoques résistant à l érythromycine étaient de 4% et 47%, resp. en

15 Introduction [15]. Les raisons étaient multifactorielles et incluaient des facteurs socioculturels et économiques. Si l on considère l utilisation des antibiotiques, l Allemagne figurait dans les pays les moins consommateurs, tandis que la France avait la densité d utilisation la plus élevée, parmi 18 pays industrialisés [16]. La proportion des pénicillines à spectre étroit, les céphalosporines et les fluoroquinolones en Allemagne était plus élevée qu en France. La prescription d antibiotiques pour ces infections variait entre l Allemagne et la France, dont les taux de prescription pour un rhume et une pharyngite virale étaient de 7.7 et 69.6 vs et 94.6 pour 100 consultations ambulatoires. En France, le mythe des antibiotiques a encouragé les patients à en exiger lors des consultations, tout comme les parents à croire en une solution incontournable pour les symptômes de leurs enfants [17]; en revanche, la plupart des allemands considéraient un tel traitement comme une surmédication inutile. Ils étaient plus enclins à recourir à des médecines complémentaires, lors d infections bénignes. Des facteurs socio-économiques peuvent jouer un rôle important dans l émergence de résistance [18, 19]. Dans la comparaison entre la France et l Allemagne, Harbarth et al illustre l influence de ces facteurs en s appuyant sur l exemple de l otite moyenne [15]. En France, tous les enfants entre 3 et 5 ans fréquentent les écoles maternelles, tandis que les enfants allemands sont inscrits à l école plus tard. Chez ces derniers, en sont alors différées l incidence des otites moyennes, l utilisation des antibiotiques et finalement la transmission des pneumocoques résistant aux antibiotiques. En France, les femmes, favorisées également par ce type de système éducatif, accèdent cependant en plus grande proportion au marché du travail qu en Allemagne. Un facteur de risque supplémentaire pour les otites moyennes et les infections aux pneumocoques est en France la faible prévalence d allaitement dans premières semaines de vie. En France, le niveau des prix des médicaments, tout comme la part de marché des génériques sont inférieurs à ceux observés en Allemagne. Pour compenser les prix bas des médicaments, les industries pharmaceutiques y ont développé un marketing agressif. Dans de nombreux pays, comme en Amérique du Sud ou en Asie du Sud-Est, de nombreux antibiotiques sont encore actuellement vendus sans prescription médicale, ce qui conduit à une proportion d automédication plus élevée dans ces pays [20]. Des médicaments qui ne correspondent pas aux spécifications minimales sont en théorie interdits. Cependant, dans certains pays en voie de développement, leur qualité est fréquemment inférieure à ces standards d où le risque d administrer des doses infra thérapeutiques ; de plus, les génériques utilisés ne sont bien souvent pas soumis à des études de bioéquivalence. 7

16 Introduction Ainsi, l environnement culturel et économique contribue de façon considérable aux différences observées dans l utilisation des antibiotiques et les taux de résistance entre les régions. 2) Les antibiotiques dans l agriculture Peu après leur introduction en médecine humaine, les antibiotiques ont été utilisés chez les animaux pour traiter différentes maladies infectieuses. Des antibiotiques, notamment la streptomycine, ont été vaporisés sur des arbres fruitiers et des légumes pour prévenir les dégâts du feu bactérien. Au début des années 50, Stokstad et Jukes ont décrit que les antibiotiques avaient des propriétés de stimulateur de croissance chez les animaux. De faibles quantités de chlortétracycline dans la nourriture de poulets pouvaient conduire à une amélioration des taux de croissance et à un gain de poids. Le mécanisme d action est encore mal connu; les antibiotiques à faible dose inhiberaient le catabolisme de l urée et des acides aminés par les bactéries de la flore intestinale [21]. Les bactéries résistantes chez l animal peuvent ensuite être transférées à l homme [22, 23]. L avoparcine, un autre stimulateur de croissance fut incriminée dans l émergence, chez les humains, de résistance à la vancomycine, une molécule apparentée à l avoparcine [24, 25]. Cette utilisation a augmenté la pression sélective exercée sur les bactéries et a favorisé l apparition de résistance aux antibiotiques. Quand les quinolones ont été introduites comme traitement de prévention des infections pour les volailles, des souches de Campylobacter jejuni resistantes aux quinolones sont apparues non seulement chez l animal, mais également chez l homme [26]. Ainsi, ces produits ont été transmis à l homme par la viande et le lait crus ou insuffisamment cuits, les fruits ou l eau potable et ont ainsi aggravé le problème des résistances (Figure 2) [23]. L interdiction d utiliser les antibiotiques comme activateurs de croissance chez les animaux a été effective dès 1999 dans les pays membres de l Europe et en Suisse. 8

17 Introduction Excréments Eau Plantes Alimentation Selles Communauté Nourriture Animaux Viandes Admission à l hôpital Utilisation d antibiotiques comme activateur de croissance, en traitement préventif ou curatif Patients hospitalisés Utilisation d antibiotiques en traitement préventif ou curatif Figure 2. Principaux réservoirs des bactéries résistantes : population dans la communauté, patients hospitalisés, animaux, les pressions de sélection qu ils subissent (flèches grises) et les principales voies de transmission des gènes de résistances (adapté de Witte [23]) Conséquences des résistances Les patients infectés par une bactérie résistante ne répondent plus au traitement, ce qui rend les choix thérapeutiques plus délicats et plus complexes. Ces infections nécessitent le passage à des antibiotiques de deuxième intention, souvent moins bien tolérés et plus chers. L hospitalisation en est fréquemment prolongée et la morbidité, voire la mortalité s en trouvent augmentées, en particulier dans les populations de patients plus fragiles [27]. Pour éviter des infections croisées, ces patients sont parfois installés dans des chambres individuelles. L isolement est une source d inconfort pour le patient et pourrait même 9

18 Introduction favoriser une anxiété dans certains cas [28]. L hôpital est un lieu privilégié pour le développement et la propagation des résistances. Les coûts en sont augmentés, engendrés par les analyses supplémentaires, les traitements et l hospitalisation prolongée [29]. Lorsque les patients sont résistants à des antibiotiques par voie orale, un médicament par voie parentérale (ou une association de médicaments) est souvent prescrit. Le traitement est fréquemment plus cher et exige pour la voie parentérale la présence d un personnel qualifié pour l administration. Les coûts de consultation, de surveillance sont également plus élevés pour ce type de patient. Le programme de lutte contre les infections nosocomiales, en grande partie dues à des bactéries résistantes, demande un investissement important aux hôpitaux pour la mise en place et l application des mesures de contrôle de l infection. L impact des résistances sur la société est mal connu. Certaines études suggèrent que les coûts dus aux résistances se répercutent notamment sur les primes d assurance [29, 30]. Ce constat n est sans doute pas dénué de bon sens, mais reste toutefois difficilement chiffrable dans notre pays. 10

19 Introduction 1.3 RELATION ENTRE L UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES ET LES RÉSISTANCES Bien que de nombreux facteurs influencent les résistances aux antibiotiques (transferts de gènes de résistance, facteurs socio-économiques par exemple), la consommation des antibiotiques contribue largement à leur émergence [31, 32]. Les modèles mathématiques et les études épidémiologiques montrent une relation claire entre les variations de l utilisation des antibiotiques et les résistances [33-35]: une augmentation dans le volume des antibiotiques conduit à l émergence de résistances en exerçant une pression de sélection. Lopez-lozano et al ont ainsi précisé que la relation entre l utilisation des antibiotiques et la résistance est décalée dans le temps et réversible, ce qui justifiait des interventions au niveau de l utilisation des antibiotiques, puisqu on pouvait alors en mesurer l impact sur les résistances. Ils ont modélisé par des analyses de séries temporelles l utilisation des antibiotiques et les résistances antimicrobiennes, par exemple l utilisation hospitalière de la ceftazidime et les pourcentages de bactéries à Gram négatif intermédiaires / résistant à la ceftazidime [36]. Ils ont utilisé des modèles mathématiques, les modèles ARIMA (auto-regressive integrated moving average) qui déterminent chaque valeur de la série en fonction des valeurs qui la précèdent pour prédire l évolution de ces valeurs dans le temps [37]. Une extension de cette méthode, les modèles ARIMA à fonction de transfert, permet l évaluation de la relation entre une ou plusieurs séries temporelles. Le lissage des séries mensuelles au moyen d une moyenne mobile d ordre 5 (substitution de chaque valeur par la moyenne arithmétique de la valeur du mois donné, des 2 mois précédents et des 2 mois suivants) permet une représentation graphique entre la consommation des antibiotiques et la résistance, et semble indiquer que la consommation des antibiotiques précède la résistance (Figure 3). 11

20 Introduction Figure 3. Lissage des séries mensuelles (au moyen d une moyenne mobile d ordre 5) de l utilisation de ceftazidime et du pourcentage de bactéries à Gram négatif intermédiaires / résistant à la ceftazidime [36]. Les modèles ARIMA à fonction de transfert permettent en effet de quantifier la fraction de la résistance, expliquée par les séries temporelles antérieures de la résistance et de l utilisation. Le modèle présenté par Lopez-Lozano et al donnait l équation suivante : %R(t) %R(t 3) %R(t 5) U (t 1) = (1) où %R est le pourcentage de bactéries à Gram négatif résistant à la ceftazidime ; t est le temps en mois ; U est l utilisation hospitalière de ceftazidime. Le coefficient de détermination R 2 valait Cela signifiait que 44% de la variance de cette série pouvait être expliqués par le pourcentage de résistance et l utilisation de ceftazidime observés par le passé. Les 56% restants étaient dus à d autres facteurs, comme l utilisation d autres antibiotiques, la présence de transmissions croisées à l hôpital, les mesures de contrôle de l infection, etc. 12

21 Introduction Ces modèles ont intégré les variations antérieures de la résistance et de l utilisation des antibiotiques pour prédire les résistances [37]. De plus, les modèles ARIMA à fonction de transfert permettent d estimer le décalage qui existe entre une augmentation dans l utilisation des antibiotiques et une augmentation consécutive dans la résistance. Finalement, ils permettent de quantifier l effet d une augmentation (ou d une diminution) de l utilisation des antibiotiques sur le pourcentage des résistances [36]. Monnet et al ont montré la corrélation entre le pourcentage de microorganismes résistants et l utilisation des antibiotiques, en prenant l exemple de cette corrélation dans les unités de soins intensifs de 8 hôpitaux américains [38]. Un scatter plot représentait le pourcentage des isolats de E. cloacae résistant à la ceftazidime et l utilisation de cet antibiotique dans les unités de soins intensifs (Figure 4). Ils ont montré qu il existait dans ce cas une forte corrélation entre les deux paramètres (coefficient de Pearson = 0.85, p = 0.005). 60 % E. cloacae résistant à la céftazidime Densité d'utilisation de la ceftazidime (DDD / 1000 jours patients) Figure 4. Scatter plot du pourcentage de E. cloacae et la densité d utilisation de la ceftazidime dans les unités de soins intensifs, et la droite de régression correspondante. 13

22 Introduction La même étude a montré que le lien entre l utilisation des antibiotiques et la résistance permettait de guider les interventions pour le contrôle des résistances à l hôpital. Un scatter plot représentait la densité d utilisation des agents actifs contre les S. aureus vs. le pourcentage de MRSA (Figure 5). Le diagramme pouvait se partager en 4 quadrants : Quadrant A : Quadrant B : Quadrant C : Quadrant D : Les hôpitaux avec une résistance relativement élevée et une utilisation faible des agents actifs contre les S. aureus pourraient concentrer leurs efforts sur l amélioration du contrôle de l infection ou sur l utilisation d autres antibiotiques que ceux actifs contre les S. aureus ; Les hôpitaux avec des niveaux élevés de résistance et d utilisation pourraient améliorer les mesures de contrôle de l infection et l utilisation des agents actifs contre les S. aureus ; Des interventions au niveau du contrôle de l infection et de l utilisation des antibiotiques ne semblent pas prioritaires dans les hôpitaux avec des niveaux faibles de résistance et d utilisation ; Les hôpitaux avec une faible résistance et une utilisation élevée pourraient évaluer leurs recommandations en anticipant l arrivée de souches résistantes, mais pourraient également reconsidérer la qualité de leurs tests microbiologiques A B % MRSA C Densité d'utilisation (DDD / 1000 jours patients) D Figure 5. Scatter plot de l utilisation des antibiotiques actifs contre les S. aureus vs. le pourcentage de MRSA. Les lignes orange à la hauteur des médianes divisent le diagramme en 4 quadrants : (A) utilisation faible, résistance élevée ; (B) utilisation élevée, résistance élevée ; (C) utilisation faible, résistance faible ; (D) utilisation élevée, résistance faible. 14

23 Introduction Ainsi, les changements de consommation d antibiotiques, suivis de changements de résistance dans la même direction amènent une preuve de la relation cause à effet entre ces deux paramètres. L analyse des données locales, régionales ou nationales de l utilisation des antibiotiques et des résistances peut permettre d aider à mettre en place des interventions et d en mesurer l impact sur les résistances. 1.4 STRATÉGIES CONTRE LES RÉSISTANCES Surveillance des résistances: exemple des MRSA Dès 1955, la plupart des pays ont restreint l utilisation des pénicillines en imposant une prescription médicale pour ces médicaments. Mais l usage incontrôlé avait déjà amplifié l émergence de la résistance à la pénicilline, spécialement parmi les staphylocoques. Les industries pharmaceutiques ont alors concentré leurs efforts sur le développement d une molécule qui ne serait pas hydrolysée par les bêtalactamases [39]. La méticilline a été introduite en Cependant, peu après, sont apparues des souches de S. aureus résistant à la méticilline (d où le terme meticillin-resistant S. aureus, MRSA) et à l ensemble des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames). Pendant quelques années, les infections à MRSA ont été traitées avec succès par les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) jusqu à ce que des isolats de S. aureus résistant à la vancomycine aient été identifiés [40]. Une surveillance épidémiologique (déclaration des cas et enquêtes prospectives d incidence et de prévalence) est nécessaire pour déterminer les niveaux de résistance et permet le suivi de la situation épidémiologique locale, régionale et cantonale et l'adaptation des mesures de prévention en fonction de l évolution de l épidémiologie. En Europe, European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) a comme objectif de récolter des données de résistance comparables et fiables dans les pays d Europe. Son rapport annuel décrit que la proportion de MRSA parmi les S. aureus était en moyenne de 25% en 2005 (Figure 6). Les pays du Nord de l Europe, le Danemark, la Hollande, la Suède et la Finlande ont une proportion de MRSA parmi les S. aureus d environ 1%. En Europe centrale, les proportions variaient entre 2% (Estonie) et 31% (Belgique). La proportion la plus élevée de MRSA (61%) 15

24 Introduction a été rapportée par la Roumanie. En Europe du Sud, l Espagne et la France ont montré des taux entre 20 et 30%. Dans les autres pays méditerranéens, en Grande-Bretagne et en Irlande, ils se situaient au-dessus de 30% [41]. La Suisse ne participe pas à cette surveillance européenne pour l instant, mais a toutefois démontré par son système sentinelle que la prévalence des MRSA était en moyenne un peu plus élevée que dans les pays nordiques ; elle peut cependant se montrer bien supérieure dans certaines régions (Genève, Tessin) (Figure 6). 16

25 Introduction A. Situation en Europe (2005) [42] B. Situation en Suisse (2002) BS, 7% ZH, 6% SG, 2% NE, 12% FR, 6% BE, 3% VD, 11% GE, 28% VS, 7% TI, 18% Figure 6. Situation de la proportion de MRSA parmi les S. aureus en Europe et en Suisse. 17

26 Introduction Les taux de MRSA ont augmenté partout dans le monde ces dernières années. Même dans les pays scandinaves et la Hollande où le taux était faible et stable, il tend maintenant également à l augmentation [43]. Ainsi, une surveillance des souches résistantes est importante pour déceler les tendances Surveillance de l utilisation des antibiotiques Dès lors que le lien entre la résistance et l utilisation des antibiotiques est établi, il est justifié d axer les stratégies sur l amélioration de l utilisation des antibiotiques. La pression sélective exercée par l'utilisation répandue des antibiotiques est en effet considérée comme un facteur primordial dans l'émergence de la résistance. Plusieurs systèmes sentinelles de surveillance de la consommation des antibiotiques ont été mis en place à un niveau européen, national ou local. Au niveau européen, l étude European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) a analysé les données de 15 pays [44]. Un représentant de chaque pays était responsable de contacter les fournisseurs potentiels de données (e.g. suivi des industries pharmaceutiques, organe responsable du remboursement des médicaments ou pharmaciens hospitaliers), les membres coordonnant la politique nationale pour les antibiotiques (si elle existait) et les autorités sanitaires. L objectif était de former un réseau de récolte nationale de données dans chaque pays. Le projet Antibiotic Resistance : Prevention and Control (ARPAC), coordonné par l European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) a établi un réseau sentinelle d hôpitaux européens et a récolté des données sur la consommation des antibiotiques, sur la prévalence des résistances, sur les recommandations de prescription et les politiques du contrôle de l infection. En Allemagne, deux réseaux sentinelles sont soutenus par des fonds du gouvernement. Il s agit du projet Surveillance of Antibiotic Use and Resistance in Intensive Care (SARI), un programme de surveillance orienté sur les unités de soins intensifs et du projet Medical Antibiotic Use Surveillance and Evaluation (MABUSE) qui coordonne une surveillance de l utilisation des antibiotiques et des résistances en milieu ambulatoire et hospitalier [45, 46]. 18

27 Introduction Aux Etats-Unis, le projet Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE), mené par la Rollins School of Public Health of Emory University (Atlanta, Georgia) et la Division of Healthcare Quality Promotion at Centers for Disease Control and Prevention étudie la problématique des résistances dans les hôpitaux, en particulier dans les unités de soins intensifs. Les données du projet ICARE ont été utilisées pour quantifier la relation entre l utilisation des antibiotiques et la résistance pour plusieurs microorganismes et pour développer des données comparatives sur l utilisation des antibiotiques et des résistances dans les hôpitaux participants pour des comparaisons intra- et inter-hospitalières Prévention de la transmission Les mesures de prévention visent à maîtriser la diffusion des souches résistantes et à limiter le risque de transmission croisée. Elles résident sur l application de mesures, telles que le lavage et la désinfection des mains, l entretien des équipements et de l environnement, le respect strict de l asepsie et des techniques de soin lors de gestes invasifs. Les infections nosocomiales sont en effet une complication courante lors de l hospitalisation des patients. En 2003, des épidémiologistes ont estimé que 5 à 10% des patients admis à l hôpital ont acquis une infection durant leur séjour. Ce chiffre varie en fonction du service dans lequel le patient est hospitalisé (soins intensifs, centre des brûlés, chirurgie cardiovasculaire et orthopédique). Un quart des infections nosocomiales implique les patients hospitalisés dans les unités de soins intensifs et 70% de ces infections sont résistantes à un ou plusieurs antibiotiques d après Eggimann et al [47] Développement de nouveaux agents antimicrobiens Le développement de nouvelles classes par les industries pharmaceutiques est allé décroissant depuis 1983 [48] (Figure 7). Les industries ont introduit des molécules avec une structure légèrement différente des antibiotiques déjà sujets aux résistances, pensant pouvoir endiguer le phénomène de résistance. Ont été ainsi mis sur le marché des céphalosporines et des quinolones de plusieurs générations [49]. Face au vieillissement de la population, les industries investissent dans des domaines médicaux plus lucratifs, comme les maladies chroniques, l hypertension, l hypercholestérolémie, la démence, les 19

28 Introduction antibiotiques étant administrés plutôt dans des traitements à court terme. Depuis quelques années cependant, quelques firmes pharmaceutiques ont dirigé leur recherche sur des peptides antimicrobiens dont la résistance semblerait moins probable qu avec les antibiotiques conventionnels [50, 51]. 18 Nombre de nouveaux agents antimicrobiens Figure 7. Nouveaux agents antibactériens approuvés par la FDA, , par période de 5 ans [48] Période 20

29 Introduction 1.5 LES RÉSISTANCES : UNE PRÉOCCUPATION DE SANTÉ PUBLIQUE Dans certaines maladies, la résistance s est développée avec presque tous les antibiotiques disponibles. Dès la fin des années 90, le problème de la résistance antimicrobienne a reçu une attention grandissante de la part de la communauté scientifique et les experts ont même commencé à imaginer une ère post-antibiotique dans laquelle certaines infections communes seraient à nouveau difficiles à traiter [52]. En réponse à cette problématique, des organisations de santé (OMS, CDC) et des systèmes politiques (Union Européenne) ont établi des recommandations pour prévenir la dispersion des résistances aux antibiotiques Situation internationale A. Position de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) Lors de l Assemblée mondiale de la santé (AMS) en 1998, l OMS a dit toute sa préoccupation concernant l émergence et la propagation de germes pathogènes résistant aux antibiotiques. Dans une résolution WHA 51.17, l OMS recommande aux Etats Membres de prendre une série de mesures [53] : Mise en place de systèmes viables de détection des germes résistants aux antimicrobiens ; Elaboration de programmes éducatifs à l intention des professionnels de la santé et du grand public concernant l utilisation judicieuse des antimicrobiens ; Amélioration des pratiques pour éviter la propagation des infections ; Mise au point de mesures destinées à protéger les agents de santé ; Interdiction de distribuer des antimicrobiens sans ordonnance ; Lutte contre la fabrication, la vente et la distribution d antimicrobiens de contrefaçon ; Diminution de l usage des antimicrobiens pour l élevage des animaux destinés à la consommation. 21

30 Introduction L OMS a ensuite suggéré des interventions et une action globale en 2001 pour la limitation et la surveillance de la résistance aux antimicrobiens [54]. Elle a demandé aux gouvernements nationaux de renforcer leurs stratégies de surveillance, de faire appliquer les réglementations en matière d homologation des antibiotiques, de prôner une utilisation adéquate des antibiotiques et de promouvoir le développement de nouveaux médicaments. Elle vise également les patients, les médecins, les vétérinaires, les administrateurs d établissements hospitaliers, l industrie pharmaceutique. B. Position des Centres of Disease Control and Prevention américains (CDC) Dès 1994, le CDC Division of Healthcare Quality Promotion (Atlanta, US) a exprimé la nécessité de promouvoir la surveillance, la prévention, la recherche et le développement, pour lutter contre les résistances aux antibiotiques [55]. En 2000, il a lancé la campagne «12 step». Il s agit d un programme de prévention des résistances aux antibiotiques dans les établissements de santé qui cible sur 4 stratégies : prévenir les infections, diagnostiquer et traiter les infections efficacement, utiliser les antibiotiques de façon rationnelle, et prévenir la transmission (Annexe I) [56]. La campagne avait pour objectif de faire prendre conscience aux patients, cliniciens et établissements de soin de l importance des résistances antimicrobiennes. C. Position de l Union Européenne En 1998, le ministère de la santé du Danemark organisa à Copenhague une conférence sur le thème «The Microbial Threat» [57]. Ont participé à cette conférence des représentants des Etats Membres de l Union Européenne, de l OMS, des autorités de santé, des industries pharmaceutiques, des organisations vétérinaires, agricoles, des universités. Les Etats Membres ont reconnu que la résistance aux antibiotiques devenait une préoccupation de santé publique et que la stratégie devait être commune à l échelle européenne. Le système politique devait être impliqué pour faciliter l entrée en vigueur de réglementations sur la distribution et les prescriptions des antibiotiques, car il était évident que la principale cause 22

31 Introduction de l émergence des résistances était l augmentation parallèle de l utilisation des antibiotiques, pas seulement chez les humains, mais également dans d autres secteurs, en particulier en usage vétérinaire, comme activateur de croissance par exemple. Des recommandations furent émises à la suite de cette conférence qui portaient sur les quatre nécessités suivantes [58] : mener une surveillance des microorganismes résistant aux antibiotiques ; recueillir des données sur la consommation des antibiotiques ; encourager les bonnes pratiques d utilisation ; mener une recherche pour combattre le problème de la résistance aux antimicrobiens. A ce moment-là, peu de données étaient disponibles pour estimer le niveau d utilisation des antibiotiques et sa relation avec le développement des résistances. La Conférence de Copenhague justifiait la récolte d informations sur la consommation des antibiotiques de la manière suivante [58] : Les antibiotiques sont reconnus comme ayant des effets bénéfiques sur les humains et les animaux, mais leur efficacité est compromise par l émergence de résistances ; Il y a une relation établie entre l utilisation des antibiotiques et la prévalence des résistances microbiennes ; La récolte d information au niveau national révèle les changements au cours du temps et les différences entre les pays. Ce sont des indicateurs importants pour les investigations ; L évaluation des bénéfices et des risques liés à l utilisation des antibiotiques dépend des informations recueillies sur la consommation chez les animaux ou les humains, leur utilisation dans l aquaculture et l horticulture ; Le benchmarking par comparaison de groupes similaires est un important stimulus pour l amélioration de la qualité ; Le développement et l implémentation de guidelines requièrent des informations sur la pratique clinique à l intérieur d un pays donné et entre les pays ; 23

32 Introduction La récolte de données pour comparer les pratiques ne pourra se faire sans une stratégie claire et une compatibilité entre les données ; Un programme de contrôle de l infection doit être capable d identifier les cibles pour les formations continues ; Le problème de la résistance aux antibiotiques traverse les frontières et doit être géré par des actions communes aux membres de Etats Membres. Un comité de scientifiques indépendants de la Commission Européenne a préconisé une réduction de l utilisation des antibiotiques en médecine humaine, vétérinaire, dans la production animale et l horticulture. Il s ensuivit notamment une directive de la Commission Européenne en 1999 pour supprimer les antibiotiques comme activateurs de croissance chez les animaux [59]. En 2001, la Commission Européenne proposa une stratégie contre la résistance antimicrobienne au Conseil de l Union Européenne qui l approuva quelques mois plus tard [60]. Le Conseil recommandait aux Etats Membres d implémenter des stratégies nationales pour contenir la résistance antimicrobienne. Il a recommandé de développer des réseaux dédiés à la surveillance des résistances et l utilisation des antibiotiques. Par exemple, le European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) suit les variations de résistance de certains pathogènes. Le projet European Surveillance of Antimicrobial Consumption in humans (ESAC), débuté en 2001, récolte quant à lui les données sur les coûts et le volume des consommations des antibiotiques en milieu ambulatoire et hospitalier. EARSS et ESAC lient leurs données respectives pour suivre le lien entre les données de résistance et de consommation des antibiotiques. Ensuite, le Conseil a axé sa stratégie sur la prévention en donnant un soutien aux campagnes d informations pour éviter une mauvaise utilisation des antibiotiques, en renforçant les principes que les antibiotiques devraient être disponibles uniquement sur ordonnance médicale. De plus, il a promu le développement des nouveaux antibiotiques par identification de nouvelles cibles thérapeutiques et des tests diagnostiques rapides et fiables. Finalement, il a encouragé la coopération internationale, également avec les Etats non Membres, comme les pays en voie de développement. En 2001, une enquête menée auprès des 17 pays européens (Autriche, Belgique, Danemark, Grande-Bretagne, Finlande, France, Allemagne, Grèce, Irlande, Italie, 24