Validation des procédés de nettoyage. Résumons l aventure

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1 Résumons l aventure Valider une méthode de nettoyage, c est démontrer scientifiquement, de manière documentée, que les différentes étapes d un procédé de nettoyage, conduisent à obtenir une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée, et ceci de manière reproductible.

2 L approche de l atelier Après un bref rappel des textes importants il a été demandé aux participants, à partir d un principe de jeu par équipe, de «balayer» en une dizaine d épreuves, les points clés à aborder lors de la validation du nettoyage La validation du nettoyage Validation des procédés de nettoyage Une aventure dont vous êtes le héros!

3 Validation du nettoyage Rappels concernant les réglementations, guides et documents utiles

4 1. Les principaux acteurs PDA? FDA PIC/S BPF ICH GMP PIC

5 1. Les principaux acteurs Organisations réglementaires : U.S.A La FDA : Food and Drug Administration édite (liste non exhaustive) : Les GMP : Good Manufacturing Practices qui ont force de loi Les «Inspection Technical Guide» (ITG) Les «Guidance For Industry» Divers Programmes : Compliance Program, Compliance Policy Guide..

6 1. Les principaux acteurs Organisations réglementaires : Europe La Commission Européenne : vote les directives européennes édite (liste non exhaustive) : les BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication, guide EUDRALE Vol. 4, Direction Générale Entreprises - Unité F2 (Produits Pharmaceutiques et cosmétiques)

7 1. Les principaux acteurs Les organisations d origine institutionnelle PIC : Pharmaceutical Inspection Convention Fondée en 1971 par EFTA (European Free Trade Association) pour : Harmonisation des GMP Reconnaissance mutuelle des inspections Formation des Inspecteurs 18 pays membres à ce jour

8 1. Les principaux acteurs Les organisations d origine institutionnelle PIC/S : Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme créé en 1995 car depuis 1993, accords avec autres pays signés par CE Pas de statut légal Échange d information Focalisation sur formation des inspecteurs Travail sur Guides GMP pour Europe

9 1. Les principaux acteurs Les organisations d origine institutionnelle ICH : International Conference of Harmonisation, fondée en 1989 Groupes d experts composés de : Organisations réglementaires Associations Industrielles Japon, USA, Europe + Observateurs OMS, Canada, EFTA Travaille sur Qualité, Sécurité, Efficacité des nouveaux médicaments

10 1. Les principaux acteurs Les associations d origine Industrielle PDA : Parenteral Drug Association (1946) membres Leader dans le domaine parentéral But : faire avancer la technologie pharmaceutique en développant des informations scientifiques, techniques et de la formation pour l industrie et les autorités réglementaires.

11 2. Les Textes réglementaires Européens : fabrication Guide BPF (GMP) 5.19 : «l utilisation de procédures de nettoyage d efficacité connue» 5.20 : «Les mesures prises pour éviter la contamination croisée ainsi que leur efficacité doivent être contrôlées périodiquement selon des procédures prévues» Annexe 15 : section 6 - Validation du nettoyage

12 2. Les Textes réglementaires Américains : fabrication 21 CFR 211 : Good Manufacturing Practices : equipment cleaning and maintenance Rien de spécifique concernant la validation du nettoyage

13 3. Les Guides Les Guides de la FDA Cleaning Validation Inspection Guide 1993 FDA CDRH Guidance for Sterilants & Disinfectants, 1/3/00

14 3. Les Guides Les Guides des organisations institutionnelles PIC/S : Draft Annexe 15 du guide BPF

15 3. Les Guides Les Guides des organisations institutionnelles ICH Q3A : Impurities in New Drug Substances Q3B : Impurities in New Drug Product Q3C : Impurities, Residual Solvents

16 3. Les Guides Les Guides des organisations d origine industrielle PDA : Technical Report # 29 : «Points to consider for Cleaning Validation» ; 22 pages

17 4. Sites Internet utiles FDA : CE : dg3.eudra.org ICH : PIC/S : PDA : Agence Canada : (syntaxe à vérifier)

18 Liste des épreuves du jeu (1/2) Définir les étapes clés de la validation Vérifier les pré-requis Définir les paramètres de temps critiques Lister les traceurs potentiels Avantages et inconvénients des différentes méthodes de prélèvement Stratégie de prélèvement sur un train d équipements

19 Liste des épreuves du jeu (2/2) Sélection de composants d équipements facilitant le nettoyage et sa validation Détermination des limites d acceptation de contamination microbienne (produit non stérile) et chimique Approche matricielle de la validation Analyse de remarques d inspection FDA (FDA-483)

20 1. Validation des procédés de nettoyage, méthodologie générale: 1/ Détermination de la stratégie (pourquoi, quels gains quels moyens, quoi, délais, type d approche, constitution de l équipe de pilotage...) 2/ Définition des éléments concernés (équipements de production, produits fabriqués, méthodes de nettoyage) 3/ Sélection des contaminants à rechercher 4/ Détermination des critères d acceptation (y compris reproductibilité) 5/ Choix et validation des méthodes de prélèvement 6/ Choix et validation des méthodes d analyse 7/ Détermination du nombre d essais 8/ Rédaction du protocole de validation 9/ Expérimentations sur le terrain (peuvent entraîner des modifications- optimisations sur les protocoles) 10/ Rédaction du rapport de validation (protocole enrichi des résultats, des modifications réalisées et des conclusions) 11/ Suivi et maîtrise des changements...

21 2. Suis je prêt à valider? les pré-requis: (étapes indispensables avant la validation proprement dite) Environnement et locaux qualifiés? Procédé de fabrication stabilisé et nombre de lots suffisant? Équipements à nettoyer qualifiés? Connaissance et maîtrise des flux adjacents? Définition des niveaux de propreté à atteindre? Personnel formé et qualifié? Moyens de nettoyage qualifiés? Procédés de nettoyage optimisés, décrits, réalistes?

22 3. Limites de temps critiques Temps de contact produit, péremptions, temps critiques dans les procédés de nettoyage Entre l utilisation et le nettoyage Nombre maxi. de lots successifs Temps maxi. sans utilisation ou délai maxi. avant re-nettoyage Temps maxi. entre nettoyage et stérilisation Temps de transfert des échantillons Temps critiques sur les méthodes de prélèvement et les méthodes d analyse

23 4. Quels contaminants rechercher? Principes actifs (le + fréquent) Contamination micro biologique (fréquent) Traces de produits de nettoyage (fréquent) Produit de dégradation des p. a. Excipients (y compris arômes, colorants ) Particules, souillures solides, fibres Protéines, débris de cellules... (biotechnologies.)

24 5. Comparaison des méthodes de prélèvement: Avantages Inconvénients Prélèvem ents de surface Adapté à des équipem e n ts variés. Cartographie de la conta. Résiduelle. Vérif. Ciblée. M éthode préférée «F D A» Nécessité de valider la m é thode de prélèvt. Dépend du plan d échantil. R inçage Facile à m ettre en œuvre. Pas de cartographie de la Surfaces inaccessibles. conta. Résiduelle. M éthode acceptée Rendement du prélèvt.? «F D A» sous conditions Sécurité et coût si autre que eau. Placebo Bonne sim ulation. Facile à réaliser Homogénéité de la récup. Coût. Pas de cartographie de l a conta. D ilution im p o rtante. «Pas FDA»

25 30 L 6. Stratégie de prélèvement EVENT HUBLOT SOLUTION FILTREE FILTRE (0,22 µm) CLOISON FILTRE (0,22 µm) 30 L SONDE AZOTE SOLUTION A FILTRER

26 Validation des procédés de nettoyage Validation des procédés de nettoyage 7. Sélection de composants d équipements à boisseau sphérique Vanne papillon simple à membrane type NA-Valve à clapets à piston rotatif péristaltique temps/pression Recommandé Types de vannes Neutre A ne pas recommander Parties masquées Pas de rétention Pas de rétention Pompes de répartition Recommandé Neutre A ne pas recommander Justificatif Rétention de liquide Justificatif Beaucoup de pièces en contact avec le produit Facilement nettoyable (2 pièces) Aucun contact avec le produit Facilement nettoyable (1 pièces) Validation des procédés de nettoyage Validation des procédés de nettoyage type DIN, SMS filetés soudés clamps ferrules à tuyau communiquant à flotteur à pesons à antennes à capteur de pression à ultra-sons Types de raccords Recommandé Neutre A ne pas recommander Types de jauge de niveau Recommandé Neutre A ne pas recommander Justificatif Démontage et nettoyage aisé Rétention Pas de rétention si orbitale Démontable, stérilisable, rétention mini Justificatif Rétention Difficile à nettoyer Pas de contact avec le produit Facilement nettoyable Pas de contact avec le produit Pas de contact avec le produit

27 8. Calcul de critère d acceptation de contamination microbienne : produits non stériles Pas de critères normatifs. Définir ses propres critères internes cohérents et argumentés. Par exemple en partant des données de la pharmacopée: C = (L - l) T x s x R S x F C = critère d acceptation en germes /boite L = limite en germes/g, du produit donnée dans la pharmacopée l = charge microbienne en germes/g dans le produit semi ouvré ou les matières premières T = plus petite taille de lot en g s = surface d une boite de prélèvement en cm 2 S = surface totale des équipements en cm 2 R = rendement de recouvrement en % = n/100 (souvent < 40 %) F = facteur de sécurité (souvent = 1000) (dans la pratique de 10 à 100 ufc / 25 cm 2 )

28 8. Calcul de critère d acceptation de contamination chimique : (1/2) Formules (magiques) qui déterminent les limites d acceptation Elles sont basées sur la sécurité pour le patient; moins d une fraction de la dose pouvant entraîner un effet non désiré sur l organisme récepteur (infection; effets pharmacologique, toxicologique; allergie...); Soit par exemple: moins d un % donné -Fde la dose infectieuse, ou active et ou toxique d un produit «A» dans la dose journalière maximale prescrite du produit «B» suivant. F o r m e thérapeutique % d e d o s e a d m issible 1/F R. et D. 1/ / Injectables 1/ /5000 produits 1/5000 o p h t a lm iques Produit à usage 1/1000 oral Produits topiques 1/100-1/10

29 8. Calcul de critère d acceptation de contamination chimique : (2/2) On partira de l équivalence: Dt min = CCTM F x DP max T min D où la C.C.T.M. d un produit A suivi d un produit B C.C.T.M. = T min x Dt min (A) F x DP max (B) T min = la plus petite taille de lot dans les équipements communs aux produits étudiés Dt min = dose thérapeutique minimale de A DP max = dose maximale prescrite (de tous les prod. suivants) F = facteur de sécurité

30 9. Validation du nettoyage : exemple de matrice Procédure de nettoyage équipement Produit ou composé Sélection CP101 (nettoyage en place) Mixer Inox [I] A 2,3 A C E E 1,4 Cuve de mélange revêtue verre [II] B B Cuve Inox [III] A B 2,3 C B Table CP202 (Nettoyage Manuel) Pompe Inox [I] Ustensiles en plastique (spatules, Plateaux ) [II] D E 1,4 A 2,3 C E 1,4 A B 2,3 A E B Caractéristique Composé 1-Le moins soluble dans l eau 2- Le plus toxique 3- Le plus actif 4- Le plus difficile à éliminer Équipement C D E 1,4 E [I]- Le plus difficile à nettoyer [II]- Moyennement difficile [III]- Le plus facile à nettoyer Cuve Inox pour solution [III] A B 2,3 B C E 1,4 Récipient Inox [III] A B 2,3 C D E 1,4 N/A P. Faure, Sanofi Synthélabo P. Joly, Euro GMP F. Laban, gr. ONET

31 10. Analyse de remarques FDA-483 : (1/2) 1. Il n existe aucune donnée qui montre que le débit d eau, la vitesse de l agitateur et la durée d agitation ont été définis durant la validation du nettoyage 2. société n a aucune donnée pour définir les conditions les de worst case lors de la validation du nettoyage du sécheur à lit fluidisé. L écouvillonnage a été réalisé sans tenir compte des zones telles que les bords et les fissures des fenêtres et les vannes de prélèvement du sécheur. 3. Vous utilisez le test de recouvrement pour obtenir un facteur de correction de façon à compenser la récupération partielle d un résidu. Pour obtenir ce facteur, vous utilisez la moyenne issue de différentes quantités de solution contaminée au lieu de considérer le worst case. Utiliser la moyenne ne garantit pas que la contamination ne soit pas supérieure à ce qui est calculé

32 10. Analyse de remarques FDA-483 : (2/2) 4. En ce qui concerne les résultats des tests de recouvrement par écouvillonnage des surfaces documentés dans les rapports de validation analytique, il apparaît que chaque test n a été réalisé qu une seule fois. Il n y a donc par conséquent aucune donnée pour prouver la reproductibilité. 5. Les comprimés sont faits par campagne. Il n y a aucun rapport de nettoyage des locaux et équipements après chaque utilisation mais seulement avant utilisation. Le local peut rester jusqu à trois mois sans nettoyage. Comme seul le nettoyage avant utilisation est consigné, il est impossible de déterminer pendant combien de temps le local est resté sale et si la procédure de validation du nettoyage (juste après utilisation) est appliquée. 6. Le troisième essai de nettoyage de la machine rotative à comprimés montre un niveau de résidus élevé. La société a réalisé trois autres essais et considéré le procédé validé sans présenter de preuve permettant d invalider le mauvais résultat.

33 Conclusions Ne pas commencer un validation du nettoyage sans une idée précise de: - Pourquoi cette validation? - Quels sont nos objectifs? - Comment allons nous faire? - Quelle est notre «meilleure» stratégie? - Qui va superviser, qui va réaliser? - Quel est le calendrier possible? - Avons nous tous les moyens nécessaires? - Combien cela va-t-il coûter?