Pharmacocinétique. Jean-Marie Poirier

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1 Pharmacocinétique 3 ème partie Jean-Marie Poirier Service de Pharmacologie - Université Pierre et Marie Curie, Paris Unité Fonctionnelle de Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Saint-Antoine, Paris Paris, le 24 février 2014

2 Pharmacocinétique L élimination

3 Elimination des médicaments Elimination = étape clef du devenir d un médicament dans l organisme Si élimination déficiente accumulation du médicament toxicité Les voies principales d élimination des médicaments : élimination hépatique (métabolisation) élimination rénale élimination biliaire Autres voies d élimination (voies accessoires) pulmonaire (principalement pour les produits volatils) salivaire lactée larmes

4 1. Elimination hépatique Le foie participe à l excrétion des médicaments par métabolisation : métabolite plus hydrosoluble que le produit parent qui sera ensuite éliminé par le rein par le biais du système biliaire : après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale Dans ce cas 2 possibilités : élimination fécale réabsorption et cycle entéro-hépatique réabsorption élimination fécale

5 Le cycle entéro-hépatique Après administration orale certains médicaments sont immédiatement conjugués lors du passage au foie puis éliminés par voie biliaire cycle entéro-hépatique parfois ces produits conjugués peuvent être dé-conjugués par des enzymes ( -glucuronidases notamment) libération de la molécule libre réabsorption intestinale

6 2. Elimination rénale Elimination rénale = principale voie d élimination des médicaments soit sous forme inchangée soit sous forme de produits de dégradation après métabolisme Le rein élimine les médicaments par filtration glomérulaire et/ou par sécrétion tubulaire Ces processus sont souvent régulés par la réabsorption tubulaire Elimination urinaire = filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire réabsorption tubulaire

7 2. Elimination rénale La filtration glomérulaire est de l'ordre de 120 ml / minute (rein sain), soit environ 180 litres / 24h = urine primitive La presque totalité de l'urine primitive est réabsorbée puisque l'urine définitive n'est que d'environ 1,5 litre / 24 h La composition de l'urine définitive est donc très différente de l'urine primitive Il y a un phénomène de réabsorption tubulaire mais aussi un phénomène de sécrétion tubulaire Toutes les substances excrétées (excrétion = présence de la substance dans l urine définitive) ne subissent pas forcément les 3 processus (filtration glomérulaire, réabsorption et sécrétion tubulaire)

8 Elimination rénale : la filtration glomérulaire 1. La filtration glomérulaire Processus d élimination obligatoire pour les molécules de faible poids moléculaire (PM<65000 DA, la plupart des médicaments) Concerne la fraction non liée aux protéines plasmatiques Phénomène passif qui ne dépend que des différences de pression de part et d autre de la paroi glomérulaire Débit de filtration maximal = 120 ml/min = clairance à la créatinine chez un sujet adulte sain (créatinine = substance endogène éliminée très majoritairement par filtration glomérulaire) Insuffisance rénale sévère = clairance à la créatinine < 30 ml/min chez l'adulte

9 Elimination rénale : la sécrétion tubulaire 2. La sécrétion tubulaire Processus d élimination non obligatoire pour un médicament Concerne les molécules qui n ont pas été filtrées ou qui ont été réabsorbées Permet le passage direct de substances au niveau du tube contourné proximal Apparition dans l urine de substances qui n ont pas été filtrées Ex : le phénobarbital C est un phénomène actif via des transporteurs spécifique saturable compétitif Possibilité d interactions médicamenteuses

10 Elimination rénale : la réabsorption tubulaire 3. La réabsorption tubulaire Processus par lequel des constituants filtrés ou sécrétés au préalable disparaissent de l urine définitive La réabsorption se fait pour les médicaments essentiellement par diffusion passive est conditionnée par la liposolubilité des molécules est sensible au ph urinaire car seule la fraction non ionisée peut être réabsorbée cette propriété est utilisée pour accélérer l élimination du médicament en cas de surdosage

11 La réabsorption tubulaire En cas d intoxication ou de surdosage : Médicaments acides : alcalinisation des urines (bicarbonates), empêche le produit d être réabsorbé car il est ionisé augmente son élimination urinaire (Phénobarbital par ex.) acide HA + H 2 0 A - + H milieu basique

12 Facteurs modifiants l élimination rénale Les principaux facteurs pouvant modifier l élimination rénale sont : l insuffisance rénale (IR) l âge (IR fonctionnelle chez le sujet âgé) certains médicaments associés (qui peuvent modifier les étapes de sécrétion et de réabsorption tubulaire) Pour les médicaments hydrosolubles totalement éliminés par le rein, leur clairance rénale est proche de la clairance à la créatinine la clairance à la créatinine est le marqueur le plus usuel de la fonction rénale

13 La clairance de la créatinine Chez le sujet âgé l excrétion urinaire est abaissée (Cl à la créatinine diminuée = créatinine augmentée car moins éliminée) Cela est la conséquence de l IR fonctionnelle Clairance à la créatinine : interprétation des résultats de 80 à 120 ml/min : valeurs normales entre 60 et 80 ml/min : insuffisance rénale légère entre 30 et 60 ml/min : insuffisance rénale modérée < 30 ml/min : insuffisance rénale sévère

14 La clairance de la créatinine Plusieurs formules pour l estimer Clairance de la créatinine selon Cockroft et Gault - Chez l'homme = 1,25 x Poids (kg) x (140-âge) / créatinine (µmol/l) - Chez la femme = 1,04 x Poids (kg) x (140-âge) / créatinine (µmol/l) Clairance de la créatinine selon MDRD MDRD = Modification of Diet in Renal Disease - Chez l'homme = 186 x (créatinine (µmol/l) x 0,0113) -1,154 x âge - 0,203 x 1,21 pour les sujets d'origine africaine x pour les femmes La formule du MDRD : mieux dans la plupart des situations cliniques, notamment chez le sujet âgé (> 65 ans) ou obèse (indice de masse corporelle >30)

15 Pharmacocinétique chez l insuffisant rénal Pour des médicaments éliminés totalement par le rein les concentrations à dose identique, sont plus élevées chez des patients atteints d IR que chez des sujets à fonction rénale normale risque de toxicité pour les médicaments à faible marge thérapeutique adaptation de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine selon différentes formules

16 Pharmacocinétique chez l insuffisant rénal Influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ceftazidime

17 Modalités de l élimination des médicaments Au total l élimination d un médicament peut se faire selon différents processus : élimination rénale métabolisme intestinal et hépatique sécrétion biliaire voie fécale - fraction de médicament non absorbée - fraction éliminée par voie biliaire et non réabsorbée

18 Modalités de l élimination des médicaments L élimination d un médicament peut dépendre : de certains états physiopathologiques : âge, insuffisance cardique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, d interactions médicamenteuses, d un polymorphisme génétique, modification de : leur profil pharmacocinétique leur profil d efficacité / toxicité

19 Paramètres pharmacocinétiques de l élimination des médicaments Les deux paramètres cinétiques permettant de décrire l élimination des médicaments de l organisme sont : la clairance totale : paramètre évaluant la capacité de l organisme à éliminer le médicament la demi-vie d élimination : paramètre évaluant la vitesse d élimination d un médicament

20 La clairance (plasmatique) totale Clairance totale = capacité de l organisme à éliminer un médicament de l organisme Clairance totale = volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps Elle s'exprime en : ml.min -1 ou en L.h -1 D une manière générale : Cl plasmatique totale = Cl hépatique (métabolique) + Cl rénale peut être modifiée par toute cause affectant l élimination rénale ou hépatique du médicament Ex. insuffisance rénale ou hépatique moindre capacité d élimination des médicaments clairance totale abaissée risque de surdosage

21 Facteurs de variation de la clairance totale Cl plasmatique totale = Cl hépatique + Cl rénale Facteurs de variation de la clairance hépatique états physiologiques : âge, génétique (métaboliseurs lents/rapides) états pathologiques : insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque (diminution du débit sanguin hépatique) interactions médicamenteuses - inducteurs enzymatiques : augmentation de la Cl hépatique - inhibiteurs enzymatiques : diminution de la Cl hépatique Facteurs de variation de la clairance rénale état physiologique : âge états pathologiques : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque

22 Quantification de la clairance totale (Cl) Cl = Dose/ASC Dose (en mg) ASC (mg/l x h) Cl = L/h L ASC est proportionnelle à la dose : si la dose est doublée, l ASC est doublée la Cl est indépendante de la dose administrée

23 La demi-vie d élimination (T1/2) La demi-vie d élimination (T1/2) correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique (ou sanguine) d un médicament diminue de moitié dans la phase d élimination La demi-vie est exprimée en unité de temps (généralement en heures) D une manière très générale la T1/2 est indépendante +++ de la concentration plasmatique de la dose administrée T1/2 T1/2 La T1/2 dépend du médicament et de l organisme qui le reçoit +++

24 La demi-vie d élimination (T1/2) La T1/2 et la concentration minimale efficace d un médicament sont les deux principaux déterminants du rythme des administrations La demi-vie d un médicament peut varier considérablement sous l influence des facteurs modifiant le métabolisme ou l élimination comme une insuffisance hépatique ou rénale La T1/2 est très variable, même au sein d une même famille de médicaments

25 Calcul de la demi-vie d élimination (T1/2) La T1/2 est calculée à partir des concentrations plasmatiques mesurées durant la phase d élimination du médicament T1/2 = 0,693/Ke et Ke = Log (C1/C2)/t2-t1 Dans un modèle mathématique à un compartiment on a: Cl = Ke x Vd T1/2 = 0,693 x Vd/Cl La T1/2 est un paramètre pharmacocinétique composite qui dépend de la clairance totale et du volume de distribution du médicament

26 Demi vie d élimination et clairance totale Si Vd T 1/2 Si Cl T 1/2 A processus d élimination constant (Cl identique) la T1/2 si le Vd A Vd constant la T1/2 si les capacités d élimination (Cl)

27 La demi vie d élimination (T 1/2 ) La demi-vie d élimination (T1/2) Temps Concentration Concentration restante éliminée T = T = 1 T1/ T = 2 T1/ T = 3 T1/2 12,5 87,5 T = 4 T1/2 6,25 93,75 T = 5 T1/2 3,12 96,88 97% Au bout de 5 t1/2 on considère que le médicament est totalement éliminé donnée importante à connaître en cas d intoxication

28 La demi-vie d élimination (T1/2) En administrations répétées le temps nécessaire à l obtention de la concentration à l état d équilibre Css ne dépend que de la demi-vie d élimination du médicament La fraction de la concentration à l état d équilibre Fss = 1-(0,5) t/t1/2 t Fss t = 1 T1/2 0,50 t = 2 T1/2 0,75 t = 3 T1/2 0,875 t = 4 T1/2 0,938 t = 5 T1/2 0,969 97% En administrations répétées l état d équilibre des concentrations est obtenu au bout de 5 T1/2

29 Administrations répétées : temps d obtention de l état d équilibre Cmax Cmin Administrations répétées augmentation des concentrations jusqu à l obtention d un état d équilibre Etat d équilibre : quantité de médicament administrée (dose) = quantité de médicament éliminée Cet état d équilibre est obtenu au bout de 5 T1/2

30 Administrations répétées : concentration à l état d équilibre Pour un rythme d administration identique la hauteur du plateau d équilibre (Css) est directement proportionnelle à la dose administrée

31 Administrations orales répétées : concentration à l état d équilibre Css = Fx Dose x Cl F = biodisponibilité = intervalle entre les prises Cl = clairance totale Chez un individu donné (Cl et F inchangés) la concentration à l état d équilibre (Css) augmente : lorsque la dose unitaire augmente sans modification de l intervalle lorsque l intervalle diminue sans modification de la dose unitaire lorsque la dose unitaire augmente et l intervalle diminue Après modification de la dose ou de l intervalle le temps nécessaire pour atteindre Cours le nouveau IFSI Css est = 5 T1/2

32 T1/2 et état d équilibre En situation d urgence : administration par voie IV mais si T1/2 long temps nécessaire pour obtenir le plateau d équilibre important (5 T1/2) administration d une dose de charge de charge permet d atteindre plus rapidement une concentration efficace EX. de dose de charge par voie IV : bolus IV (injection rapide) suivie d une perfusion lente à débit constant

33 T1/2 en pratique La demi-vie d élimination est caractéristique : d un médicament de l organisme qui la reçoit La demi-vie d élimination est indépendante : de la voie d administration (sauf si forme à libération prolongée) des concentrations de la dose (sauf exception : pharmacocinétique non linéaire) 5 T1/2 temps nécessaire à l obtention de l état d équilibre en traitement prolongé temps nécessaire à l élimination totale du médicament

34 T1/2 en pratique Mais la connaissance de la t1/2 ne permet pas de savoir : au bout de combien de temps une concentration efficace sera atteinte durant quel laps de temps une concentration efficace sera conservée Car il faut tenir compte de la concentration minimale efficace du médicament et de la dose administrée La T1/2 n est pas le temps pour que l effet soit diminué de moitié!

35 Pharmacocinétique Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP)

36 Variabilité des paramètres pharmacocinétiques Il existe de nombreuses sources de variabilité de la pharmacocinétique des médicaments difficultés de prédire le niveau de concentration que l on pourrait obtenir après administration de posologies standard Mais pour certains médicaments les effets sont directement reliés à leur concentration études cliniques permettent de définir l'intervalle des concentrations permettant d'optimiser : l efficacité d un médicament d en minimiser ses effets indésirables Cet intervalle de concentrations est appelé zone thérapeutique

37 Zone thérapeutique Zone thérapeutique d'un médicament : notion statistique = intervalle des concentrations dans lequel la majorité des patients sont bien équilibrés risque d'effets indésirables plus important si la concentration excède la borne supérieure de l'intervalle risque accru d'inefficacité si la concentration est plus basse que la borne inférieure de l'intervalle Une zone thérapeutique est dite "étroite" si les valeurs de concentrations à chacune des bornes sont proches dans ce cas, une faible différence de concentration peut provoquer des effets très différents

38 Zone thérapeutique

39 Zone thérapeutique Cmin Grande majorité des cas : zone thérapeutique basée sur la mesure de la concentration résiduelle (Cmin) du médicament c est la concentration la plus basse dans l organisme : mesurée juste avant l administration suivante

40 Ex. zone thérapeutique de l efavirenz chez le patient HIV Efficacité Toxicité Zone thérapeutique de l efavirenz : ng/ml (Marzolini, AIDS 2001)

41 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) repose sur : la mesure de la concentration plasmatique (ou sanguine) d un médicament dans le but : d adapter individuellement la posologie Le STP : pré-requis Pour que la mesure des concentrations d un médicament soit utile il faut : qu une zone thérapeutique ait été établie qu elle soit étroite qu il existe une importante variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique : pour une même dose administrée les concentrations mesurées chez les patients sont très différentes que l optimisation du traitement ne puisse se faire sur la seule observation clinique

42 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Le STP ne concerne pas tous les médicaments Pour certains médicament (par ex : anticoagulants oraux, hypoglycémiants, anti-hypertenseurs, ) l effet peut être évalué directement : mesure de l INR, de la glycémie, de la pression artérielle Les doses à administrer peuvent alors être adaptées en fonction de la réponse clinique Le STP est utile lorsque l optimisation du traitement ne peut pas se faire directement par l observation clinique

43 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Les indications premières du dosage des médicaments sont : les risques toxiques associés à un surdosage les cas d'inefficacité thérapeutique Ex. Zone thérapeutiques des antiépileptiques Acide Valproïque (Dépakine ) µg/ml Carbamazépine (Tégrétol ) 4-12 µg/ml Phénobarbital (Gardénal ) µg/ml Phénytoïne (Dihydan ) µg/ml

44 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) : pré-requis à son interprétation Pour qu un résultat de dosage soit interprétable il faut connaître : La date et l heure exacte de la dernière administration La date et l heure exacte du prélèvement La date de début de traitement La dose unitaire et le nombre de prises quotidiennes ex : indiquer mg 2 fois/jour ou 1200 mg 1 fois/jour - et non pas 1200 mg/jour et encore moins 2 Cps/jour! Les médicaments associés (si interférents) La créatinine si administration d un médicament totalement éliminé dans les urines Bien remplir les feuilles de demande de dosage +++