MAVENCLAD (Cladribine)

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1 Les autorités de santé de l Union Européenne ont assorti la mise sur le marché du médicament MAVENCLAD. de certaines conditions. Le plan obligatoire de minimisation des risques en Belgique, dont cette information fait partie, est une mesure prise pour garantir une utilisation sûre et efficace du médicament MAVENCLAD (RMA version 10/2017). MAVENCLAD (Cladribine) Guide destiné aux professionnels de la santé NE PAS utiliser pendant la grossesse (voir RCP). PAS d allaitement pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière prise. Afin de prévenir une grossesse pendant le traitement: Utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et au moins 6 mois après la dernière dose de MAVENCLAD ; Utiliser une contraception hormonale systémique ainsi qu une méthode barrière de contraception pendant le traitement et au moins 4 semaines après la dernière dose de chaque année de traitement. Ce matériel ne contient pas toutes les informations. Pour une information complète, lisez attentivement le RCP avant de prescrire (et/ou d utiliser et/ou de délivrer) MAVENCLAD. Le texte complet et actualisé de ce RCP est disponible sur le site rubrique «NOTICE et RCP d un médicament».

2 But de ce matériel (RMA ou Risk Minimisation Activities) Cette information fait partie du programme de gestion de risque en Belgique, qui met du matériel d information à la disposition des patients et des professionnels de la santé. Ce programme de risque obligatoire a pour but une utilisation sûre et efficace du MAVENCLAD et doit comporter les parties importantes suivantes: La documentation d éducation pour le médecin Le matériel d éducation pour le patient Le Guide destiné aux neurologues doit contenir les éléments suivants: une présentation de MAVENCLAD, rappelant au prescripteur de prendre en compte le Guide destiné aux patients lorsqu il discute du traitement par MAVENCLAD avec le patient, qui soulignera l importance d une identification précoce des signes et symptômes des effets indésirables et de leur traitement rapide; les schémas thérapeutiques; un rappel soulignant l importance de la surveillance de la numération sanguine et du dépistage des infections latentes avant l instauration du traitement; des recommandations pour la surveillance du patient pendant le traitement; des informations sur la prévention des grossesses. Le Guide destiné aux patients doit inclure une présentation du traitement par MAVENCLAD, ses effets indésirables, les risques éventuels et des informations sur la prévention des grossesses. Risques importants potentiels: 1. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), infections opportunistes (autres que la LMP et la tuberculose) et infections graves, afin de sensibiliser aux signes et symptômes évocateurs de ces risques; 2. Tumeurs malignes, afin de sensibiliser à ce risque, car: a. les patients qui présentent des tumeurs malignes actives ne doivent pas recevoir de traitement par MAVENCLAD ; b. les patients doivent être avertis qu un dépistage standard du cancer doit être entrepris après un traitement par MAVENCLAD ; 3. Tératogénicité/issue défavorable d une grossesse, afin de s assurer que les femmes en âge de procréer / les partenaires féminines des patients masculins qui reçoivent MAVENCLAD : a. reçoivent des conseils avant de débuter un traitement (deux cycles de traitement administrés au début de deux années consécutives) pendant l année 1 et l année 2; b. utilisent une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. À l heure actuelle, nous ignorons si MAVENCLAD peut réduire l efficacité de contraceptions hormonaux à usage systémique. Les femmes en âge de procréer qui utilisent un contraceptif hormonal systémique doivent dès lors utiliser également une méthode barrière pendant le traitement par cladribine et pendant une durée maximale de 4 semaines après la dernière dose. Le Guide destiné aux neurologues/patients doit inclure des informations sur les questions de sécurité suivantes: Risques importants identifiés: 1. Lymphopénie sévère (grade 3), afin de garantir le respect des exigences en matière de tests et traitements hématologiques; 2. Infections par le zona, afin de s assurer que les signes et symptômes évocateurs de ces infections soient connus; 3. Tuberculose, afin de sensibiliser à ce risque. 2 3

3 SOMMAIRE Présentation de MAVENCLAD 5 Schémas thérapeutiques 5 Surveillance pendant le traitement 8 - Surveillance hématologique 8 - Infections sévères 8 - Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) 9 - Affections malignes 10 Contraception 10 - Informations pour les femmes 10 - Informations pour les hommes 11 - Allaitement 11 Déclaration des effets indésirables suspectés 11 Commander des matériaux RMA 12 Présentation de MAVENCLAD MAVENCLAD est indiqué chez les adultes dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente définie comme hautement active d après les caractéristiques cliniques ou l imagerie (IRM). Le présent guide contient des informations concernant les risques les plus importants associés à MAVENCLAD ainsi que les mesures requises pour minimiser ces risques. La brochure destinée aux patients fait partie intégrante des mesures de réduction du risque, et l utilisation de ce matériel lors de votre discussion avec le patient peut contribuer à l identification précoce des signes et symptômes des effets indésirables potentiels et à leur prise en charge. Ce support doit être lu en complément des informations fournies dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) approuvé de MAVENCLAD. Il convient d être particulièrement attentif aux informations fournies dans le RCP en ce qui concerne la surveillance hématologique et le dépistage des infections latentes avant l instauration du traitement. Schémas thérapeutiques Le traitement par MAVENCLAD est composé de deux cycles de traitements administrés au début de deux années consécutives. Chaque cycle de traitement est composé de 2 semaines de traitement, l une au début du premier mois (semaine de traitement 1) et l autre au début du deuxième mois de la même année de traitement (semaine de traitement 2). La dose administrée dépend du poids du patient (cf. figure 1). ANNÉE 1 ANNÉE 2 ANNÉE 3 ANNÉE 4 Mois 1 Mois 1 Mois 2 Mois 2 Pas de traitement actif par MAVENCLAD 2 semaines de traitement 2 semaines de traitement 4 5

4 Une fois les 2 cycles de traitement des deux années consécutives achevés, aucun autre traitement par MAVENCLAD n est requis lors des années 3 et 4. Les comprimés de MAVENCLAD sont conditionnés dans un emballage de sécurité enfant refermable. La notice comportera un guide détaillé expliquant comment manipuler l emballage et prendre les comprimés de MAVENCLAD. Le nombre de comprimés de MAVENCLAD est calculé en fonction du poids du patient. La dose cumulée recommandée de MAVENCLAD est de 3,5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, l administration se faisant sous la forme d un cycle de traitement de 1,75 mg/kg par an. Le tableau cidessous indique le nombre de comprimés de MAVENCLAD à prendre lors de chacune des deux semaines de traitement pour chacune des deux années. Afin de prévenir les erreurs de dose, il est recommandé de prescrire à votre patient le nombre exact de comprimés dont il/elle a besoin pour une seule semaine de traitement. Il est à noter que, selon le poids du patient, il peut lui être dispensé plusieurs boîtes, toutes les présentations pouvant ne pas être commercialisées dans tous les pays. Il est à noter également que pour les patients dont le poids est compris entre 80 kg et moins de 110 kg, le nombre de comprimés nécessaires est différent d une semaine de traitement à l autre. Le conditionnement unitaire peut être utilisé pour atteindre le nombre de comprimés nécessaires, mais aussi comme remplacement, si le patient perd un comprimé, par exemple. Le nombre de comprimés à prendre chaque jour pour atteindre la dose totale calculée en fonction du poids est indiqué dans le tableau ci-dessous. Tableau 1 Dose de MAVENCLAD par année et par semaine selon le poids du patient Tranche de poids Dose en mg (nombre de comprimés de 10 mg) par semaine de traitement Semaine de traitement 1 Semaine de traitement 2 40 à < 50 kg 40 mg (4 comprimés) 40 mg (4 comprimés) 50 à < 60 kg 50 mg (5 comprimés) 50 mg (5 comprimés) 60 à < 70 kg 60 mg (6 comprimés) 60 mg (6 comprimés) 70 à < 80 kg 70 mg (7 comprimés) 70 mg (7 comprimés) 80 à < 90 kg 80 mg (8 comprimés) 70 mg (7 comprimés) 90 à < 100 kg 90 mg (9 comprimés) 80 mg (8 comprimés) 100 à < 110 kg 100 mg (10 comprimés) 90 mg (9 comprimés) 110 kg et plus 100 mg (10 comprimés) 100 mg (10 comprimés) Lorsque la dose quotidienne comprend deux comprimés, les deux comprimés doivent être pris simultanément. Les doses quotidiennes doivent être prises à 24 heures d intervalle, à peu près à la même heure chaque jour. Tableau 2 Répartition des comprimés de 10 mg de MAVENCLAD sur les jours de la semaine Nombre total de comprimés par semaine Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour

5 Surveillance pendant le traitement Surveillance hématologique Le mécanisme d action de MAVENCLAD entraîne une réduction du nombre de lymphocytes. Le nombre de lymphocytes doit être mesuré: avant l instauration du traitement par MAVENCLAD lors de l année 1; avant l instauration du traitement par MAVENCLAD lors de l année 2; 2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm³, il convient de procéder à un suivi actif de la numération jusqu à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau. Avant l instauration du traitement initial, le nombre de lymphocytes du patient doit être dans les valeurs normales. Avant l instauration du cycle de traitement de l année 2, il doit être d au moins 800 cellules/mm3. Si nécessaire, le traitement par MAVENCLAD de l année 2 peut être différé d un maximum de 6 mois, le temps que le nombre de lymphocytes se normalise. Si cette normalisation prend plus de 6 mois, le traitement par MAVENCLAD doit être arrêté et aucun traitement ne doit être prescrit lors de l année 2. Si le nombre de lymphocytes d un patient chute en dessous de 200 cellules/ mm³, une prophylaxie anti-herpétique devra être envisagée jusqu à ce que le nombre de lymphocytes remonte à plus de 200 cellules/mm³. Infections sévères Cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l organisme et peut augmenter le risque d infection. Il convient d exclure la présence d une infection par le VIH, d une tuberculose active et d une hépatite active avant d instaurer le traitement par cladribine. Les infections latentes, notamment la tuberculose ou l hépatite, peuvent être activées. Par conséquent, un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant d instaurer le traitement lors de l année 1 et de l année 2. L instauration du traitement par MAVENCLAD doit être reportée jusqu à ce que l infection soit correctement traitée. Chez les patients présentant une infection aiguë, un report du traitement par cladribine doit également être envisagé jusqu à ce que l infection ait été totalement contrôlée. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients qui n ont jamais été exposés au virus varicelle-zona. En l absence d anticorps, il est recommandé de vacciner les patients avant d instaurer le traitement par cladribine. L instauration du traitement par MAVENCLAD doit être reportée de 4 à 6 semaines, le temps que la vaccination soit pleinement efficace. L incidence du zona a été accrue chez les patients sous cladribine. Si le nombre de lymphocytes chute en dessous de 200 cellules/mm³, une prophylaxie antiherpétique conforme aux pratiques locales habituelles devra être envisagée pendant la durée de la lymphopénie de grade 4. Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3 doivent être surveillés attentivement quant à la présence d éventuels signes et symptômes évocateurs d une infection, en particulier du zona. Si des signes et symptômes de ce type apparaissent, un traitement anti-infectieux doit être instauré selon les indications cliniques. L interruption ou le report du traitement par MAVENCLAD peuvent être envisagés jusqu à la résolution de l infection. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Aucun cas de LEMP n a été signalé dans les essais cliniques impliquant des patients atteints de sclérose en plaques (1 976 patients, patient-années). Chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes, des cas de LEMP ont été rapportés avec cladribine administrée par voie parentérale avec un schéma thérapeutique différent. Les patients doivent être informés du risque potentiel de LEMP associé à MAVENCLAD ainsi que des premiers signes et symptômes évocateurs d une LEMP. Il convient de procéder à un examen d imagerie par résonance magnétique (IRM) avant d instaurer le traitement par MAVENCLAD, en général dans les 3 mois précédant l initiation du traitement. Lors des IRM de routine suivantes, les médecins devront être particulièrement attentifs aux lésions évocatrices d une LEMP. La LEMP ne peut survenir que si le virus John Cunningham (virus JC) est présent dans l organisme. Lorsqu une sérologie JC est réalisée chez un patient traité par MAVENCLAD, l influence de la lymphopénie sur l exactitude du résultat n a pas été étudiée. Par ailleurs, une sérologie JC négative, en présence d un nombre de lymphocytes normal n exclut pas la possibilité d une infection actuelle ou ultérieure par le virus JC. 8 9

6 Affections malignes Dans les études cliniques, le nombre d affections malignes était plus élevé chez les patients traités par cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo. L utilisation de MAVENCLAD est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne évolutive. Une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l instauration d un traitement par MAVENCLAD chez des patients ayant des antécédents d affection maligne. Il convient de conseiller aux patients traités par MAVENCLAD de respecter les recommandations de dépistage des cancers. Contraception MAVENCLAD inhibe la synthèse de l ADN et est embryolétal chez les souris gravides et tératogène chez les souris et les lapins. Les patientes et les partenaires des patients de sexe masculin traités par MAVENCLAD doivent donc être informées, avant l instauration du traitement lors de l année 1 comme de l année 2, qu il pourrait exister un risque grave pour le fœtus et qu il est nécessaire d utiliser une contraception efficace pour éviter toute grossesse. Les femmes débutant une grossesse sous MAVENCLAD doivent arrêter le traitement. Si une grossesse survient pendant un traitement par MAVENCLAD, veuillez la signaler à l adresse GDS@merckgroup.com. Vous pourrez être contacté(e) par le département de pharmacovigilance de Merck afin de vérifier que les informations de suivi pertinentes ont bien été collectées. Informations pour les femmes Vous devez informer les patientes que l utilisation de MAVENCLAD est contre-indiquée chez la femme enceinte du fait du risque d effets graves pour le fœtus. Toute grossesse doit être exclue avant l instauration du traitement par MAVENCLAD lors de l année 1 et de l année 2. Vous devez informer les patientes en âge de procréer qu elles doivent éviter toute grossesse en utilisant une méthode de contraception efficace (c.-à-d. une méthode qui, si elle est appliquée d une manière régulière et adéquate, présente un taux d échec inférieur à 1 % par an) pendant le traitement par MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière prise de MAVENCLAD. Les femmes débutant une grossesse sous MAVENCLAD doivent arrêter le traitement. Les patientes qui débutent une grossesse pendant ces périodes doivent en informer le neurologue le plus rapidement possible afin de recevoir des conseils adaptés. Vous devez donner aux patientes des recommandations concernant les méthodes de contraception efficaces. Il convient de sensibiliser les patientes au fait qu une contraception hormonale n est pas pleinement efficace dès son instauration (voir les informations du produit concerné). À l heure actuelle, on ignore si MAVENCLAD réduit l efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise lors de chaque année de traitement. Informations pour les hommes Vous devez informer les patients de sexe masculin que MAVENCLAD peut être transféré à leur partenaire féminine via leur sperme et qu il risque de nuire au fœtus. La cladribine interférant avec la synthèse de l ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient se produire. Ils doivent donc prendre les précautions nécessaires pour éviter une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière prise de MAVENCLAD, en utilisant une méthode de contraception efficace (c.-à-d. une méthode qui, si elle est appliquée d une manière régulière et adéquate, présente un taux d échec inférieur à 1 % par an). Si malgré tout leur partenaire féminine débute une grossesse pendant ces périodes, elles doivent en informer leur médecin le plus rapidement possible afin de recevoir des conseils adaptés. Allaitement On ne sait pas si cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par MAVENCLAD et pendant 1 semaine après la dernière prise. Déclaration des effets indésirables suspectés BELGIQUE: Les professionnels de la santé sont invités à notifier les effets indésirables liés à l utilisation de MAVENCLAD à la division Vigilance de l agence 10 11

7 fédérale des médicaments et des produits de santé (afmps). La notification peut se faire en ligne via ou à l aide de la «fiche jaune papier» disponible via le Répertoire Commenté des Médicaments et via les Folia Pharmacotherapeutica. La fiche jaune peut être envoyée par la poste à l adresse AFMPS - division Vigilance - Eurostation II - Place Victor Horta 40/ Bruxelles, par fax au numéro 02/ , ou par à l adresse adversedrugreactions@afmps.be LUXEMBOURG: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments medicaments/formulaire-pharmacovigilance.pdf Centre Régional de Pharmacovigilance de Lorraine Les effets indésirables peuvent également être communiqués à Merck n.v./s.a. via: Tél.: Fax: Émail: drug.safety.benelux@merckgroup.com Pour les effets secondaires signalés, voir la rubrique RCP sous 4.8 Effets secondaires. Commander matériel RMA Le matériel RMA dans sa forme complète (Brochure destinée aux professionnels de santé, brochure destinée aux patients,) peut être trouvé sur la page Web de l AFMPS relative aux activités de minimisation des risques supplémentaires: Liens vers les pages et documents utiles pour les professionnels de la santé Matériel RMA approuvé (activités de minimisation des risques) M MAVENCLAD Le matériel RMA peut être commandé: Au numéro de téléphone Par EducationalMaterials-Belux@merckgroup.com Merck nv/sa Chaussée de Bruxelles Overijse