Les Addictions : Concept, Facteurs de risque, Vulnérabilité et Neurobiologie. Pr#M.#Dema*eis#(MD,#PhD) ##

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1 Les Addictions : Concept, Facteurs de risque, Vulnérabilité et Neurobiologie Pr#M.#Dema*eis#(MD,#PhD) ## Unité#Fonc8onnelle#d'Addictologie,# INSERM#U1042,#UJF#EA3745,#CHU#de#Grenoble# TIS$%$Grenoble$%$2012%2013$

2 Addictions : Le concept Trouble#caractérisé#par#un#processus#récurrent#comprenant# # R#la#répé33on$d'un$acte$puis# # R#l'installa8on#progressive#d'une#dépendance$s'accompagnant# # R#d'une#tolérance$qui#se#traduit#par#des#signes$de$sevrage$ # R#d'un#besoin$compulsif$de#recommencer,#consommer# # R#caractère#chronique,#émaillé#de#rechutes$ ##=>#recouvre#les#comportements#d'u8lisa8on#pathologique#de#substances# ##########telles#que#drogues,#médicaments,#alcool...#mais#pas#uniquement#!# =>$$ce$qui$signe$l'addic3on,$ce$n'est$pas$le$produit$en$lui%même,$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$mais$l'u3lisa3on$qu'en$fait$le$sujet$+++$

3 Addictions : Définition opératoire R#impossibilité$de$contrôler$un#comportement# R#poursuite#du#comportement#en$dépit$des$risques$connus# =>#produire$un$plaisir$(au#début)#ou#écarter$un$malaise$(dépendance#installée)# $$du$contrôlable$à$l'incontrôlable...$ $$du$plaisir$à$la$souffrance...$ ######altéra8on#de#la#ges8on#des#émo8ons,#instabilité#émo8onnelle,# ######évolu8on#défavorable#dans#le#temps# Sensation DESIR# plaisir# craving + craving +++ APAISEMENT# DESIR# manque# Temps

4 Addictions : Abus et Dépendance Modalités$de$Consomma3on$:$ $ de$l'usage$simple$à$la$dépendance...$ Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002

5 Addictions : Abus et Dépendance Modalités$de$Consomma3on$:$ $ de$l'usage$simple$à$la$dépendance...$ Usage#simple# R#consomma8on#sans#complica8on# R#consomma8on#ponctuelle#par#curiosité,#par#entrainement# R#1#seul#épisode#ou#consomma8on#occasionnelle#en#pe8te#quan8té# Abus,#Usage#nocif#ou#abusif# R#consomma8on#répétée#avec#dommages#physiques,#psychoRaffec8fs# ###ou#sociaux,#pour#le#sujet#ou#son#environnement# Dépendance# R#incapacité#à#ne#pas#consommer,#sous#peine#d'une#souffrance# ##psychique#±#physique#en#pleine#conscience#des#conséquences#néfastes# R#vie#du#sujet#focalisée#autour#de#la#recherche#et#de#la#prise#du#produit# R#installa8on#rapide#ou#progressive#selon#les#produits#

6 Addictions : Abus et Dépendance (DSM-IV et CIM 10) Abus#(DSMRIV)#ou#Usage#nocif#(CIM#10)# R#u8lisa8on#inadéquate#=>#altéra8on#du#fonc8onnement#ou#souffrance#clinique,# ##avec$au$moins$une#manifesta8on#suivante#au#cours#d'une#période$de$12$mois$ R#incapacité#à#remplir#des#obliga8ons#majeures#(travail,#école,#maison...)# R#u8lisa8on#répétée#dans#des#situa8ons#physiquement#dangereuses#(voiture...)# R#problèmes#judiciaires#répétés#liés#à#l'u8lisa8on#d'une#substance# R#u8lisa8on#malgré#des#problèmes#interRpersonnels#ou#sociaux,#persistants# ###ou#récurrents,#liés#à#la#substance# R#sans#a*eindre#les#critères#de#la#Dépendance# Dépendance#:#au$moins$3$critères$dans#les#12$derniers$mois$ 1.#tolérance#:#augmenta8on#des#doses#pour#retrouver#un#effet#similaire# 2.#syndrome#de#sevrage#ou#prise#de#produit#pour#éviter#le#syndrome#de#sevrage# 3.#incapacité#à#gérer#la#consomma8on,#l'usager#consomme#plus#que#voulu# 4.#efforts#infructueux#pour#contrôler#la#consomma8on.# 5.#temps#consacré#à#la#recherche#du#produit#de#plus#en#plus#important# 6.#abandon#des#ac8vités#sociales,#culturelles#de#loisir# 7.#consomma8on#malgré#les#conséquences#néfastes# DSM-IV : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4 ème révision CIM-10 : Classification Internationale des Maladies, 10 ème révision

7 Facteurs de répétition : Les renforcements Renforcement#posi8f# R#le#s8mulus#induit#une#sensa3on$agréable$=>#induit#sa#répé88on#(impulsion)# R#impulsion$:#acte#spontanée,#irrésis8ble,#sans#lu*e#anxieuse,#sans#culpabilité## Renforcement#néga8f# R#le#s8mulus#soulage#une#sensa3on$désagréable$=>#répé88on#(compulsion)# R#compulsion$:#acte#réprouvé,#impéra8f,#lu*e#anxieuse,#culpabilité,#### Sensation DESIR# plaisir# craving + craving +++ APAISEMENT# DESIR# manque# Temps

8 Facteurs de répétition : Les renforcements Renforcement#posi8f# R#le#s8mulus#induit#une#sensa3on$agréable$=>#induit#sa#répé88on#(impulsion)# R#impulsion$:#acte#spontanée,#irrésis8ble,#sans#lu*e#anxieuse,#sans#culpabilité## Renforcement#néga8f# R#le#s8mulus#soulage#une#sensa3on$désagréable$=>#répé88on#(compulsion)# R#compulsion$:#acte#réprouvé,#impéra8f,#lu*e#anxieuse,#culpabilité,####

9 Les dépendances =>$L'impossibilité$de$s'abstenir$de$consommer$ Dépendance#psychique#+++# R#maintenir$ou$retrouver$le$plaisir#induit#par#un#produit#ou#une#situa8on# R#éviter$le$malaise$psychique$du#sevrage# R#moteur$des$addic3ons$ ##=>#CRAVING#=#recherche#compulsive,#contre#raison#et#volonté,# # #############besoin#impérieux#incontrôlable#+++# Dépendance#physique# R#besoin#qui#oblige#à#consommer#pour#éviter#le#syndrome$de$manque,#qui# ##s'exprime#sous#la#forme#de#symptômes$physiques,$soma3ques$spécifiques# ##au#produit#consommé# # R#lors#du#sevrage# # R#lors#de#l'appari8on#d'une#tolérance##

10 Addictions comportementales Addic8ons#sans#produit# ##similitudes#comportementales#avec#les#addic8ons#aux#produits# ##mécanismes#neurobiologiques#et#psychologiques#similaires#ou#proches# ##impliquent#les#fonc8ons#du#plaisir,#d'évitement,#de#souffrance,# #####de#dépendance,#de#ges8on#des#sensa8ons#et#des#émo8ons# Une$liste$qui$s'allonge$:$ R#Jeu#pathologique,#Addic8on#au#jeu#vidéo#(seul$le$jeu$persiste$dans$le$DSM%V)$ R#Cyberaddic8on#ou#cyberdépendance,#dépendance#à#internet# R#Addic8on#au#sport,#à#l'exercice#physique# R#Achats#compulsifs# R#Dépendance#affec8ve# R#Addic8on#au#sexe,#hypersexualité,#sexualité#compulsive# R#Travail#pathologique#(workaholics)## R#Troubles#du#comportement#alimentaire#:#anorexie,#boulimie# R#Conduites#à#risque...#suicide# R#Kleptomanie,#Pyromanie,#Trico8llomanie...##

11 Neuroanatomie et Neurotransmission! impliquées dans les Addictions!

12 Addiction is Brain Disease De$nombreux$arguments$en$faveur$d'un$dysfonc3onnement$ du$cerveau$des$personnes$souffrant$d'addic3on$ R#ce#n'est#pas#un#simple#problème#de#volonté#mais#...# R#une#altéra8on#des#systèmes#de#contrôle#des#comportements# R#une#réorganisa8on#pathologique#des#mécanismes#impliqués# ###dans#la#ges8on#du#plaisir,#de#la#souffrance,#des#émo8ons# L'étude$neurobiologique$des$Addic3ons$ pour#comprendre#la#vulnérabilité#aux#addic8ons,#les#rechutes# pour#trouver#de#nouvelles#cibles#thérapeu8ques#

13 Addictions : Rôle de la sensibilisation $$Perte$de$contrôle,$recherche$et$prise$compulsive$ne$sont$pas$ expliquées$par$les$mécanismes$de$tolérance,$de$dépendance$physique$ $La$recherche$de$drogue$peut$rester$latente$pendant$des$mois$ou$ années$et$récidiver$au$contact$d'un$s3mulus$associé$à$la$prise$de$drogue$ Ce*e#appétence#différée,#récidivante#présente# des#similitudes#avec#la#mémoire#à#long#terme# =>$Chronicité,$Rechutes$:# $ $ $Problèmes$majeurs$des$Addic3ons$!$

14 Addictions : Contribution des modèles animaux =>$pour$étudier$les$mécanismes$des$addic3ons$aux$drogues,$médicaments$ $$$$$(circuits$anatomiques,$neurotransme\eurs,$modifica3ons$histologiques,$ $$$$$$$moléculaires...)$ 1.#AutoRs8mula8on#électrique# R#étude#des#circuits,#des#produits#modulant#les#seuils#d'autoRs8mula8on# R#un#évènement#renforçant#augmente#les#réponses# ###=>#cartographies$des$aires$cérébrales$ac8vant#la#récompense# ###=>#neurocircuits#des#addic8ons#

15 Modèles animaux : Autostimulation électrique James#Olds# Olds#&#Milner# 1954#

16 Modèles animaux : Auto-administration R#inges8on#ou#autoRinjec8on#intraveineuse,#intracérébrale# R#si#augmente#le#taux#de#réponse#=#réponse#opérante,#drogue#renforçante# R#différentes#vitesses#d'appren8ssage#selon#les#molécules# R#les#animaux#s'administrent#les#produits#responsables#d'abus#sauf#le#LSD# R#avec#des#spécificités#d'autoRadministra8on#selon#les#produits# Auto%administra3on$ de$cocaine$ Caine SB, Lintz R and Koob GF. Behavioural Neuroscience: A Practical Approach, 1993!

17 Effets d'une lésion des neurones DA Lésion des neurones DA Témoins cocaïne remplacée par NaCl 0,9% Auto%s3mula3on$ Auto%administra3on$de$cocaine$ Lésion des neurones DA de l'atv! auto-administration! auto-stimulation

18 Auto-administration : libération de dopamine

19 Addictions : Neurochimie DA and 5-HT extracellulaire dans l'accumbens lors de l'auto-administration et en l'absence de cocaine Parsons et al,! J Pharmacol Exp Ther! 1995! Effets$hédoniques$posi3fs$ ###+#Dopamine# ###+#Pep8des#opioides# ###+#Sérotonine# ###+#GABA# Effets$hédoniques$néga3fs$ ###(R)#Dopamine#=>#dysphorie# ###(R)#Pep8des#opioides#=>#douleurs# ###(R)#Sérotonine#=>#dysphorie# ###(R)#GABA#=>#anxiété##

20 Etudes comportementales (M. Savasta GIN U équipe 10) La$lésion$du$système$DA$mésocor3colimbique$induit$un$syndrome$ dépression%like $ Ac7vité' Immobilité' 200' 150' 100' 50' 0' Immobility'7me'(s)'250' Sham' **! 6"OHDA' La$lésion$du$système$DA$mésocor3colimbique$induit$un$syndrome$ anxiété%like $ Time'in'open'arms'(%)' 40' 30' 20' 10' 0' Sham' **! 6"OHDA' n= 10-17; **p < 0.01 vs. Sham

21 Addictions : Neuroanatomie R#mise#en#jeu#du#circuit#du#plaisir,#de#ges8on#des#émo8ons# # =>#système#de#récompense#et#de#puni8on# ## #####ou#système#d'approche#et#d'évitement# # #####ou#système#de#plaisir#et#de#souffrance# $$=>$addic3on$:$remplacement$d'une$émo3on$par$une$sensa3on$ #######Système$dopaminergique$mésocor3cal$et$mésolimbique$ ######R#formaté#depuis#l'enfance#en#fonc8on#du#vécu#(plaisant#/#déplaisant)# ######R#apprend#à#reconnaître#très#tôt#le#bon#du#mauvais# ######R#évènements,#émo8ons,#stress#vont#condi8onner#la#sensibilité# ##########et#la#réac8vité#de#ce#système# $$$=>$créa3on$de$la$dépendance$via$ce$circuit$ ###########R#directement#(augmenta8on#de#l'ac8vité#dopaminergique)# ###########R#indirectement#(systèmes#GABA,#opioides,#cannabinoides,# ################...#hyperréac8vité#de#l'axe#hypothalamusrhypophysersurrénale)#

22 Addictions : Neuroanatomie Voies#dopaminergiques# Voies#de#la#récompense# L'Aire#Tegmentale#Ventrale#(ATV#ou#VTA)#con8ent#des#neurones$à$Dopamine$ qui#se#proje*ent#sur#le#noyau#accumbens#et#le#cortex#préfrontal,#l'amygdale,# et#le#septum,#via#le#faisceau#médian#du#telencéphale#(fmt#ou#mfb).###

23 Addictions : Neuroanatomie

24 Addictions : Neuroanatomie Cerveau#normal# R#équilibre#des#4#circuits#=>#ac8ons#adaptées#à#une#situa8on#émo8onnelle# Cerveau#"addict"# R#prise#répétée#=>#renforcement#de#la#valeur#du#produit,#de#la#mo8va8on# ##=>#envahissement#des#circuits#de#la#mémoire#et#déconnexion#par8elle#du# ##contrôle#inhibiteur#=>#besoin#obsédant#du#produit# Cerveau$normal$ contrôle cortical Cerveau$addict$ contrôle cortical récompense motivation action récompense motivation action mémoire mémoire

25 Neuroanatomie et Neurotransmission! impliquées dans les Addictions! ---! Neuroimagerie des Addictions!

26 Addictions : Apports de l'imagerie Modifica8ons#métaboliques# ###R#Hyperac8va8on#du#cortex#préfrontal#en#présence#de#drogue# ############R#corrélée#à#l'intensité#du#désir# $$$$$$$$=>$contribuerait$à$l'appari3on$+$main3en$de$la$quête$compulsive$ ###R#Hypoac8vité#en#l'absence#de#s8mulus# $$$$$$$$=>$réduc3on$des$intérêts$pour$les$s3muli$autres$que$le$produit$ TEP, 18 Fluorodeoxyglucose Volkow et al. Nature Reviews Neuroscience 2004

27 Addictions : Apports de l'imagerie Différentes#addic8ons...# ###mais#des# altéra8ons#similaires#!# baisse#des#récepteurs# ######D2#dans#le#striatum# ##(récompense#+#motricité)# #####$=$désensibilisa3on$ Cocaine Methamphétamine DA D2 Receptor Availability secondaire#à#une# hypers8mula8on#répétée# des#récepteurs#d2# =>$favorise$les$conduites$ $$$$$$$$$$$$compulsives$ Alcool Héroine Control Addicted

28 Addictions : Apports de l'imagerie Tomographie à émission de positons (TEP) Volkow et al. Nature Reviews Neuroscience 2004 La#diminu8on#des#récepteurs#D2#est#corrélée#à#la#diminu8on#du#métabolisme# des#régions#cérébrales#impliquées#dans#le#contrôle#des#impulsions#

29 Neuroanatomie et Neurotransmission! impliquées dans les Addictions! ---! Neurotransmetteurs des Addictions! Mécanismes moléculaires!

30 Addictions : Neurotransmetteurs Dopamine#(DA)# R#toutes#les#drogues#renforçantes#augmentent#la#DA#dans#l'Accumbens# R#l'ac8va8on#des#récepteurs#DA#(familles#D1,#D2)#:#effets#renforçants## R#TEP#au#raclopride#(ligand#D2/D3)# $$$$$=>$rela3on$entre$percep3on$de$la$récompense$ $$$$$$$$$$et$liaison$aux$récepteurs$dopaminergiques$$ R#les#antagonistes#DA#a*énuent#la#récompense# Activité dopaminergique en réponse à une récompense (Schultz. Nature Reviews Neurosci 2000)

31 Voies dopaminergiques Voies#dopaminergiques# Voies#de#la#récompense# L'Aire#Tegmentale#Ventrale#(ATV#ou#VTA)#con8ent#des#neurones$à$Dopamine$ qui#se#proje*ent#sur#le#noyau#accumbens#et#le#cortex#préfrontal,#l'amygdale,# et#le#septum,#via#le#faisceau#médian#du#telencéphale#(fmt#ou#mfb).###

32 Antiparkinsoniens et Addictions comportementales ACTU-MATCH VENDREDI 20 FÉVRIER 2009 PARKINSONIEN ACCRO AUX JEUX DEMANDE RÉPARATION - syndrome de dysrégulation dopaminergique - trouble du contrôle des impulsions (jeu pathologique, libido, hypersexualité, achat pathologique, cptt alimentaire, risque...) - Agonistes dopaminergiques : + fréquents et + graves / L-dopa => réversible à l'arrêt

33 Addictions : Neurotransmetteurs Dopamine#(DA)# R#toutes#les#drogues#renforçantes#augmentent#la#DA#dans#l'Accumbens# R#l'ac8va8on#des#récepteurs#DA#(familles#D1,#D2)#:#effets#renforçants# Glutamate#( #récepteurs#:#nmda,#amparkainate,#métabotropique)## R#antagonistes#NMDA#(PCP,#Angel#dust)#=>#récompense## R#rôle#dans#la#mémoire,#plas8cité#synap8que#=>#plas3cité$des$addic3ons$ GABA#(Acide#γRaminobutyrique)# R#OH,#barbiturique,#benzodiazépines...## Acétylcholine# R#récepteurs#nico8niques# R#sevrage#accéléré#par#les#antagonistes#opioides### Opioïdes## R#opioides#endogènes# R#récepteurs#μ#et#δ#ac8vent#la#récompense# R#antagonistes#opioides#réduisent#la#récompense#de#l'OH#(Naltrexone#:#Revia )#

34 Addictions : Neurotransmetteurs Cannabinoides# R#récepteurs#CB1# R#augmentent#la#libéra8on#de#dopamine#dans#l'accumbens## Glucocor8coïdes# R#une#adrénalectomie#abaisse#les#taux#de#dopamine#dans#l'accumbens# R#l'apport#de#cor8costérone#fait#l'inverse# R#différents#mécanismes#:# # R#augmente#la#tyrosine#hydroxylase,# # R#inhibe#la#MAO,# # R#réduit#la#recapture,# # R#réponse#accrue#des#récepteurs#à#dopamine# ##############=>#majora8on#des#effets#adrénergiques#

35 Addictions : Neurotransmetteurs Glucocor8coïdes#:#stress#=>#usage#compulsif#

36 Addictions : Neurotransmetteurs Sérotonine#(5HT)# R#majorité#des#récepteurs#métabotropiques#(prot#G),#et#5HT 3 #ionotropique# R#éléva8on#de#5HT#(régime#ou#ISRS)#=>#réduit#l'autoRadministra8on## R#effet$inhibiteur$global$sur#la#récompense#des#drogues# L'hypothèse$du$découplage$

37 Addictions : Neurotransmetteurs en résumé... +! Aire Tegmentale ventrale : VTA Accumbens Nestler. Nature Neurosci 2005

38 Mécanismes de la sensibilisation Pourquoi$et$comment$ une$consomma3on$ occasionnelle$ devient$compulsive$ avec$perte$de$contrôle$?$ Nestler. Nature Neurosci 2005 Nestler. Nature Reviews Neurosci 2001

39 Mécanismes de la sensibilisation Neurotransme*eurs# Couplage#des#récepteurs# Signalisa8on# Facteurs#de#transcrip8on# Adapta8ons#structurelles# Facteurs#géné8ques# Nestler. Nature Neurosci 2005 Nestler. Nature Reviews Neurosci 2001

40 Mécanismes de la tolérance désensibilisa8on#des#récepteurs#(internalisa8on)### réduc8on#du#couplage# réduc8on#de#la#cascade#d'ac8va8on# Nestler et al. Nature 2001

41 Facteurs de Risque,! de Vulnérabilité, de Gravité!

42 Facteurs de risque, vulnérabilité, gravité L'Addic3on$:$ R#une#interac8on#de#plusieurs#facteurs# R#une#variabilité#interindividuelle#dans#le#passage#de#l'usage#à#la#dépendance# $$$$$$$$$$=>$le$pouvoir$addictogène$de$certaines$substances$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ne$s'exprime$que$chez$certains$individus$!$ Repérage#des#éléments#individuels,#environnementaux# ######=>#éléments#diagnos8ques#et#pronos8ques#+++#

43 Facteurs de risque liés au produit 1.#Risque#de#dépendance#R#Tolérance# R#variable#selon#les#substances# Tabac#32%# Héroine#23%# Cocaine#17%# Dépendance# R#fréquence#de#survenue# R#rapidité#d'installa8on# R#syndrome#de#manque# ##### #rapidité#d'appari8on# ##### #sévérité# ##### #durée# Analgésiques# 9%# Anxioly8ques,# Hypno8ques#9%# Cannabis#9%# Antony. Neuropsychopharmacology 2002 Alcool#15%# S8mulants# autres#que#cocaine# 11%# Tolérance# R#fréquence#de#survenue# R#rapidité#d'installa8on# R#escalade#des#doses#=># ###"overdose"#

44 Facteurs liés au produit : voie d'administration Rapid'drug'delivery'changes' these'brain'regions,'altering' gene'expression'and'neural' circuitry'in'a'way'that'could' accelerate'the'transi7on'to' addic7on.' This'brain'region'is' affected'during'both' the'smoking'and' snor7ng'of'a'drug' Crack#et#cocaine#fumés# sont#plus#addictogènes# que#la#cocaine#sniffée# These'three'brain' regions'are'less' affected'during'the' snor7ng'of'a'drug'

45 Facteurs de risque liés au produit 1.#Risque#de#dépendance,#tolérance# R#variable#selon#les#substances# 2.#Risque#de#complica8ons#soma8ques,#psychologiques,#sociales# R#Tous#les#produits#psychoac8fs#peuvent#entrainer#des#complica8ons# ##soma8ques,#psychologiques,#sociales#à#court#et#à#long#terme# ####=>#exemple#le#tabac#:# # R#morbidité#cardiovasculaire#:#athérosclérose,#infarctus# # R#morbidité#respiratoire#:#BPCO,#cancer### 3.#Statut#du#produit# R#Tabac#et#OH#:#statut#facilitant#et#encourageant#leur#consomma8on# R#cocaïne#:#acceptée#socialement#dans#le#milieu#de#la#nuit# R#héroïne,#crack#:#marginalisa8on,#désocialisa8on,#délinquance...###

46 Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité 1.#Tempérament# $$$$$ensemble$d'aetudes,$de$comportements$prédic3fs$ $$$$$$de$l'u3lisa3on$d'oh,$de$drogues$à$l'adolescence$ #########R#niveau#élevé#de#recherche#de#sensa8ons,#de#nouveauté# #########R#faible#évitement#du#danger# #########R#niveau#élevé#d'ac8vités#comportementales#+#faibles# # capacités#a*en8onelles#=>#états#d'hyperac8vité# #########R#réac8ons#émo8onnelles#excessives# #########R#retour#lent#à#l'équilibre#après#un#stress# #########R#difficulté#à#faire#face#aux#évènements#et#à#établir#des#rela8ons# # stables#et#sa8sfaisantes# #########R#faible#es8me#de#soi,#autodéprécia8on,#8midité#

47 Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité 1.#Tempérament# $$$$$ensemble$d'aetudes,$de$comportements$prédic3fs$ $$$$$$de$l'u3lisa3on$d'oh,$de$drogues$à$l'adolescence$ #########R#niveau#élevé#de#recherche#de#sensa8ons,#de#nouveauté# #########R#faible#évitement#du#danger# #########R#niveau#élevé#d'ac8vités#comportementales#+#faibles# # capacités#a*en8onelles#=>#états#d'hyperac8vité# #########R#réac8ons#émo8onnelles#excessives# #########R#retour#lent#à#l'équilibre#après#un#stress# #########R#difficulté#à#faire#face#aux#évènements#et#à#établir#des#rela8ons# # stables#et#sa8sfaisantes# #########R#faible#es8me#de#soi,#autodéprécia8on,#8midité#

48 Impulsivité et récepteurs dopaminergiques Faible impulsivité Grande impulsivité Dalley et al. Science 2007

49 Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité 2.#Comorbidités#psychiatriques# R#troubles#psychopathologiques,#notamment#de#l'enfant,# ####de#l'adolescent# R#Troubles#de#la#personnalité#:#an8sociale,#abandonnique...# R#Troubles#de#l'humeur#:#dépressions...## Troubles$psychiatriques$ et$dépendance$aux$ produits$addictogènes$$

50 Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité 3.#Facteurs#neurobiologiques# R#perturba8on#des#différents#neurotransme*eurs# R#rôle#du#stress,#ac8va8on#cor8cotrope# Hypothalamus Hypophyse Axe$du$stress$ %$condi3onnement$géné3que$ $$et$environnemental$(vécu)$ %$facteur$favorisant$important$:$ $$$$$%$premier$usage$ $$$$$%$rechutes$+++$ Surrénale Kreek et al. Nature Neuroscience 2005

51 Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité 4.#Facteurs#géné8ques# Impulsivity, Risk taking, Environment, Stress responsivity, Addiction, H/O (heroin/opiate), Alc (alcohol), C/S (cocain/stimulants), CSA (continued substance abuse), D/A (dependence/addiction) Géné3que$=>$ confirma3on$du$ concept$élargi$ d'addic3ons$ avec$ou$sans$ produit$!$ Kreek et al. Nature Neuroscience 2005

52 Vulnérabilité : Bases génétiques Pour#les#addic8ons#aux#produits# ###R#sujets#abuseurs#ou#dépendants#à#une#substance# # =>#risque#x#7#de#dépendance#à#une#autre#substance# ###R#antécédent#familial#de#dépendance#à#OH# # =>#risque#x#3#de#dépendance#(oh,#cocaine,#opiacé,#cannabis...)# # =>#vulnérabilité#croisée## # =>#coagréga8on#familiale#des#différentes#dépendances# ###R#gènes#de#vulnérabilité,#pas#tous#communs#aux#différentes#dépendances# Pour#les#addic8ons#comportementales# ###R#risques#similaires#pour#les#addic8ons#sans#drogues# ###R#rela8on#bidirec8onnelle#:# # R#joueurs#pathologiques# # ##=>#consomma8on#d'oh#(75%),#tabac#(60%),#drogues#(38%)# # R#incidence#du#jeu#pathologique#x#8#chez#sujet#alcooloRdépendant## =>$Substratum$des$polyaddic3ons$

53 Vulnérabilité : Bases génétiques Héritabilité#Géné8que# $$$$$$=>$pourcentage$d'explica3on$de$la$maladie$ $$$$$$$$$$$par$les$différences$inter%individuelles$du$génome$ étude#de#jumeaux#mono#et#dizygotes# quan8fica8on#de#score#d'héritabilité#pour#chacun#des#troubles# rôle#important#dans#les#consomma8ons#d'oh,#de#tabac,# #######cannabis,#psychos8mulants,#opiacés,#séda8fs# Etudes#épidémiologiques#sur#famille,#jumeaux,#adop8on# R#40%60%$du#risque#d'addic8on#!!!# R#surtout#une#hérédité$mul3génique$ #####=>#déclara8on#de#la#maladie#par#combinaison#d'allèles#spécifiques# ###########interagissant#avec#les#facteurs#environnementaux# R#différences#subjec8ves#(enzymes,#métabolisme,#transporteurs,#récepteurs)#

54 La génétique : Un facteur important des Addictions mais...$ Suscep8bilité#ne#veut#pas#dire#inévitabilité#!# Ce*e#suscep8bilité#résulte#d'une#interac8on#mul8génique# Addic8on#=#interac8on#individu#/#environnement# Intérêt#dans#la#prise#en#charge#:# # R#marqueurs#prédic8fs#=>#préven8on,#pronos8c# # R#traitement#=>#Pharmacogénomique# On$ne$nait$pas$"Addict"$

55 Vulnérabilité : Bases génétiques Déterminisme$géné3que$de$l'appétence$pour$l'alcool$ chez$les$rongeurs$

56 Facteurs de risque liés à l'environnement Facteurs#socioculturels,#familiaux,#les#pairs# # # R#la#consomma8on#et#l'exposi8on#au#produit# # # R#le#mode#de#consomma8on# influencent# ## # R#les#a*entes#des#individus# # # R#l'expression#des#conduites,#leur#pérennisa8on...# Il$existe$une$rela3on$inverse$entre$exposi3on$élevée$et$vulnérabilité$ ##=>#nécessité#d'une#vulnérabilité#plus#forte#pour#l'héroïne#que#pour#l'oh## Risques de l'individu - génétiques, biologiques - psychologiques - psychiatriques addiction Risques du produit - dépendance - complications somatiques, psychologiques, sociales - statut social Risques de l'environnement - familiaux : fonctionnement, liens - sociaux : amis, groupes, marginalité délinquance

57 Addictions : Une triple interaction variable Kreek et al. Nature Neuroscience 2005

58 Facteurs de Gravité : Modalités de consommation 1.#Précocité#de#la#consomma8on# # R#vulnérabilité#géné8que# # R#incita8on#environnementale# # R#durée#d'exposi8on#plus#longue# # R#conséquences#délétères# # ##sur#un#cerveau#en#forma8on# $ Plus$la$consomma3on$ $ de$substances$psychoac3ves$ $ est$précoce,$plus$le$risque$ $ d'abus$et$de$dépendance$ $ est$élevé$!$ 12#ans# 16#ans# 20#ans#

59 Facteurs de Gravité : Modalités de consommation 2.#Consomma8on#autoRthérapeu8que# # R#vulnérabilité#psychologique# # R#recherche#d'un#effet#anxioly8que,#an8dépresseur...# # R#l'horaire#de#consomma8on# # #####R#en#soirée#(visée#anxioly8que),#ma8nale#(dépendance)# # #####R#régulière#con8nues#et#massives#(contre#l'ennui)# # #=>#consomma8on#devient#régulière#et#solitaire# 3.#Recherche#d'ivresse# =>#recherche#de#sensa8on#avec#excès,#d'anesthésie# ######R#ivresses#OH#et#cannabique# ######R#défonces#à#la#cocaine#et#à#d'autres#psychotropes# ######R#excès#dangereux#(binge#drinking)# 4.#Polyconsomma8on# R#vulnérabilité#+#recherche#de#sensa8on# 5.#Répé88on,#persistance,#cumul##

60 L'Addiction : Une maladie chronique McLellan et al. JAMA 2000 Pourcentage#des#pa8ents#qui#présentent#des#rechutes# ###R#Addic8on#aux#produits# :#40R60#%# ###R#Diabète#de#type#1# :#30R50#%# ###R#Hypertension# # :#50R70#%# ###R#Asthme# # :#50R70#%#### Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002

61 L'Abstinence : Sa durée est déterminante Plus$l'abs3nence$est$prolongée,$ $$$$plus$le$nombre$de$pa3ents$restant$abs3nents$est$grand$!$ R#501#pa8ents# # #######=>$réversibilité$par3elle$des$altéra3ons$ R#suivi#jusqu'à#8#ans# #####...$mais$terrain$à$risque,$rechutes$possibles$$!$ Dennis et al. J. Eval Rev 2007

62 L'Abstinence : Réversibilité des atteintes cérébrales Addic3on$à$la$Méthamphétamine$ ##Restaura8on#des#transporteurs# ##de#la#dopamine#après#abs8nence# ##prolongée# Volkow et al. J. Neuroscience 2001

63 Perspectives thérapeutiques! des Addictions!

64 Pharmacologie des Addictions De$la$Neurobiologie$au$traitement$des$Addic3ons# Nestler. Nature Neurosci 2002

65 Pharmacologie des Addictions

66 Cocaine : De nombreux essais thérapeutiques!

67 Science 2009!

68 Addictions : de la psychochirurgie... à la stimulation Nestler. Nature Neurosci 2005

69 Modulation des circuits cortico-sous-corticaux Deep#brain#s8mula8on:#from#neurology#to#psychiatry# Krack et al. Trends Neurosci 2010

70 Les addictions : une réorganisation des circuits Modalités$de$Consomma3on$:$ $ de$l'usage$simple$ à$la$dépendance...$ Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002!

71 En conclusion de$nombreuses$addic3ons$ des$concepts$communs...$ mais$une$physiopathologie$complexe$ de$nombreux$essais$thérapeu3ques$ $$ %$préven3on$des$rechutes$+++$$$$$$$$$$ $ %$peu$de$nouveaux$traitements$validés$ $ %$physiopathologie$avec$plusieurs$composantes$ $ $$$=>$hétérogénéité$clinique,$pharmacologique$ $ $$$=>$traitement$à$la$carte,$prise$en$charge$globale$ $ $$$$$$$$$$$$$$$médicamenteuse$+$psychothérapique$+$sociale$