Durée: 9-10h30. ~xercice 1 (25 mn): On dispose de tous réactifs minéraux et organiques nécessaires. Proposer une synthèse de B à partir de A.

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Léon Cartier
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1 UNIVERSITE DE BOURGOGNE U.F.R. Sciences et Techniques Filière: Master 2 CPM91 CE Session: 1 Année: Date: 24 janvier 2013 EPREUVE: Hétérochimie Durée: 910h30 ~ans document) Les temps sont donnés à titre indicatif ~xercice 1 (25 mn): On dispose de tous réactifs minéraux et organiques nécessaires. Proposer une synthèse de B à partir de A A OSMe Br B TMS /1,5 6ß...:::::: h h PhS02Na PhS(O)CH3 ALS Ac5 Cl Cl N/. SiMe3 N/. C0 2 Me i. CS2 ~C02Et (~.~ Exercice 2 (IS mn): d'après T.,P. Loh et coll. Chern. Sci. 2010,1, _J/ La réaction de pent3ynoate d'éthyle 1 avec le fumarate d'éthyle 2 en présence de 20% de trinbutylphosphine, conduit à la formation du dérivé cyclopentène 3 avec 75 % de rendement (Schéma 1). En présence de triéthylamine le pent3ynoate d'éthyle 1 conduit seulement à l'allènoate 4. En revanche, 4 réagit avec 2 en présence de trinbutylphosphine pour donner le dérivé cyclopentène 3. Expliquer cette réactivité et proposer un mécanisme pour la formation du dérivé cyclopentène 3 en mettant en évidence le rôle de la phosphine. S'agitil d'une organocatalyse? (La stéréochimie n'est pas demandée). C0 2 Et H 3 C ==,J! + Schéma 1 20 mol% O CH 3 Et02CÇ.C02Et C0 2 Et 3 I 2 nbu3p 20 mol% ';;~xercice 3 (40 mn): d'après A.S. Ivanov et coll. Tetrahedron 2009,65, ~ Le Bortézomib (initialement PS341) 1 est le premier inhibiteur de protéasomes, commercialisé par la société Millennium Pharmaceuticals sous le nom Velcade. Il est approuvé aux ÉtatsUnis pour le traitement des rechutes multiples du myélome et du lymphome des cellules du manteau. Le Bortézomib 1 agit comme un inhibiteur réversible du protéasome 26S. Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques que l'on trouvent dans le noyau des cellules eucaryotes, dont la fonction principale est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière ciblée. En bloquant la protéolyse, normalement effectuée par le protéasome, le Bortézomib 1 perturbe diverses cascades de signalisation cellulaire, conduisant à la mort cellulaire. Le Bortézomib 1 présente la particularité d'être porteur d'un aminoacide boronoleucine non protéogénique. 1

2 HOl (8) 3 1) HOJ _.. 2) CH2CI2/LDAI 60 C 4 1) LiHMDS 2)TFA 3) ZnCI 2..~: '" O (t) I H 3 i\j,)3,0 8; TFA y5 (62%) PhH2CJ 01H 2 O \ 1) TFA N{NH N...",B'OH 12 8 _' rí... H 2) BOPCI 91 HOBt 10 PhH2C y C02H \!..N" y... J~ ( N ~P02H 7 NHBoc 1 CiV l!.n.j 11 ' NEt 3 B'O 5 13 BOP 61 NEt 3 Schéma 2 cc ~' e,n BFa N I ŒNMe2 o ' ~~NMe2 BOP 6 NMe2 Figure 1 HOBt 10 O{ I'N~N/j O I 'yo O CI O BOPCI14 La synthèse du Bortézomib 1 est réalisée à partir d'acide ibutylboronique 2 (Schéma 2). J 1) Proposez une synthèse de l'acide boronique 2 à partir de 2isopropoxy4,4,5,5tetramethyll,3,2 /1 dioxaborolane 9. ) 2) L'acide ibutyl boronique 2 réagit avec le pinane diol 3 pour donner un composé X qui est utilisé pour la suite de la synthèse. Ecrire la réaction et donner la structure du composé X formé. 3) La réaction de LDA avec le dichlorométhane donne un réactify qui réagit avec X, pour donner un ( irqfj addu it Z qui se réarrange en un composé 4 en présence de chlorure de zinc (Schéma 2). Ecrire les I (.réactions et donner la structure des intermédiaires Y, Z et du composé 4 formé. )~. l., 4) Le composé 4 est soumis à l'action de LiHMDS, puis de l'acide trifluoroacétique (TF A) pour donner A > le composé 5 (Schéma 2). Donner la structure du LiHMDS. Ecrire les réactions, justifier l'emploi d'acide I TFA au cours du traitement, et retrouver la stéréochimie de 4. fa~t) Le composé 5 est traité par la triéthylamine, puis mis à réagir avec le dérivé NHBoc de la { phénylalanine 7 en présence de BOP 6 pour donner le composé 8 (Schéma 2). Ecrire la réaction et /l.1}jíì ((Çionnerle mécanisme de réaction. 6) Le composé 8 est traité par l'acide trifluoroacétique (TF A) pour donner un dérivé W qui réagit avec (.[l'~ide pyrazine carboxylique 11 en présence de BOPCI14, d'hydroxybenzotriazole HOBt lo et de It I~Oí~éthylamine, pour donner finalement le dérivé 12. Ecrire les réactions et donner la structure de l'intermédiaire W ainsi que celle du composé 12. Justifier l'emploi d'acide TF A en début de réaction. A,~~{C\ Donner les mécanismes. 7) Le Bortézomib 1 est obtenu par traitement de 12 dans le méthanol avec l'acide ibutylboronique 2. Expliquer cette réaction. 2

j 11 ' NEt 3 B'O 5 13 BOP 61 NEt 3 Schéma 2 cc ~' e,n BFa N I ŒNMe2 o ' ~~NMe2 BOP 6 NMe2 Figure 1 HOBt 10 O{ I'N~N/j O I 'yo O CI O BOPCI14 La synthèse du Bortézomib 1 est réalisée à partir d'acide

3 HQi~ H 2 He~oJ} ()1t(tJ Ri'~ civ Z4 ~~ 13 couter" (lou/3 0J " 13"L. 7 "0')(. ~ ctl> Hf.) 3y,o... ) (j) ;> o ce _~ al ~ /1,5 Gt\ 3 Ci1::;(_ CHCOr _Er L,

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