Genentech, Inc. / Novartis AG / Tanoz, Inc.

Transcription

1 N O 49 SEPTEMBRE 2003 Dénomination générique (commerciale) : Fabricant : Indication : État actuel : Description : Traitements existants : Coût : Omalizumab (Xolair MC ) Genentech, Inc. / Novartis AG / Tanoz, Inc. Le traitement de l'asthme d'origine allergique chez les personnes âgées d'au moins 12 ans (asthme allergique de l'adulte) représente l'indication dont l'approbation est demandée au Canada et aux États-Unis. En juin 2000, une demande d'homologation de produit biologique a été présentée à la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis 1. En juin 2001, la FDA a demandé qu'on lui communique les résultats d'autres analyses. En décembre 2002, Genentech et Novartis ont étoffé le dossier du produit en réponse à la demande de la FDA. Le 16 mai 2003, le Comité consultatif de la FDA sur les médicaments employés dans les troubles respiratoires et allergiques a recommandé l'approbation de l'emploi de l'omalizumab 2. La première autorisation de commercialisation du médicament est celle accordée par l'australie. Une demande d'autorisation de mise sur le marché a également été présentée à l'agence européenne d'évaluation médicale, et Novartis AG prévoit transmettre des renseignements supplémentaires sur le médicament au premier semestre de Santé Canada étudie le dossier de l'omalizumab actuellement, et la date de commercialisation au Canada n'a pas encore été fixée (entretien personnel du 16 mai 2003 avec Elizabeth Bosquet, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., Dorval (Québec)). L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé doté d'une affinité spécifique pour la zone de liaison des récepteurs des immunoglobulines E (IgE) circulantes (libres). Le médicament entrave la liaison des IgE aux mastocytes. C'est ainsi, croit-on, qu'il inhiberait la libération subséquente des médiateurs provoquant les symptômes types de la réaction allergique. L'omalizumab a été évalué dans le traitement symptomatique de l'asthme allergique de l'adulte et de la rhinite allergique 3,4. Des médicaments de diverses classes pharmacologiques sont utilisés dans le traitement de l'asthme, notamment les stabilisateurs de membrane cellulaire des mastocytes (cromoglycate, nédocromil), les corticostéroïdes en inhalation (beclométhasone, budésonide, fluticasone), les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (montelukast, zafirlukast), les bronchodilatateurs en inhalation (salbutamol, fénotérol, orciprénaline, formotérol, terbutaline, ipratropium), les dérivés de la xanthine (aminophylline, oxtriphylline, théophylline) et le kétotifène. Aux États-Unis, le prix de gros moyen du flacon d'omalizumab 150 mg en poudre lyophilisée est d'environ 430 $US 5.

2 Données probantes : L'omalizumab a été évalué dans le traitement de l'asthme «allergique» (asthme déclenché par une allergie d'origine environnementale) chez l'adulte et l'enfant. Onze essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR) sur l'usage du médicament dans le traitement de l'asthme ont été recensés. L'omalizumab comparativement au traitement courant : Le dossier d'examen de la FDA renferme le compte rendu de deux essais cliniques ouverts, multicentriques et à répartition aléatoire (voir le tableau 1). Tableau 1 : Caractéristiques des ECR comparant l omalizumab au traitement courant Essai Q2143g (ALTO) IA04 n n=1 899 n=312 Structure Étude randomisée, Étude randomisée, multicentrique et ouverte multicentrique et ouverte Type de participants Personnes souffrant d asthme grave et persistant Personnes souffrant d asthme modéré (6 %) ou grave (94 %) persistant et d allergie causée par des facteurs environnementaux Âge moyen (gamme) 41 (6 à 76) 39 (12 à 73) Proportion (%) des patients hospitalisés auparavant pour cause d asthme Interventions Omalizumab à raison de 0,016 mg/kg/ui/ml IgE en injection sous-cutanée par période de 4 semaines (aux 2 semaines si la dose est supérieure à 300 mg) en plus du traitement habituel en comparaison avec le seul traitement habituel Durée 24 semaines 52 semaines Principal paramètre Les effets indésirables graves d intérêt Paramètres d intérêt secondaire Exacerbation de l asthme (définie comme une poussée nécessitant un traitement médical et l ajout de stéroïdes), les symptômes nocturnes (mesurés par l instrument Modified Inner City Asthma Morbidity Assessment scale) Omalizumab à raison de 0,016 mg/kg/ui/ml IgE en injection sous-cutanée par période de 4 semaines (aux 2 semaines si la dose est supérieure à 300 mg) en plus du traitement habituel en comparaison avec le seul traitement habituel Paramètre composite formé de l un ou l autre des éléments suivants (ou de plusieurs de ceuxci) : cure d antibiotique (au moins 2 jours), cure de corticostéroïde oral (au moins 2 jours), absence d un jour de l école ou du travail, consultation médicale imprévue, séjour aux urgences ou hospitalisation. Neuf paramètres dont le nombre d épisodes d exacerbation de l asthme pendant un an, le nombre de jours d utilisation de corticostéroïdes oraux pour maîtriser les symptômes de l asthme, le nombre de jours d absentéisme au travail ou à l école (ou diminution notable du rendement chez les personnes sans emploi, selon l évaluation de la personne en question) pour cause d asthme, le nombre de jours où a eu lieu une consultation médicale imprévue en raison de l asthme, le nombre de jour où a eu lieu une consultation aux urgences pour motif d asthme et le nombre de jours d hospitalisation provoquée par l asthme.

3 L'omalizumab comparativement au placebo : neuf ECR, huit axés sur l'asthme de l'adulte et un sur l'asthme de l'enfant, ont été répertoriés. Quatre des essais cliniques contrôlés par placebo 6 démontrent l'effet de l'omalizumab aux doses recommandées actuellement pendant une période variant de 16 semaines à 32 semaines dans le traitement de l'asthme persistant de l'adulte présentant des manifestations allergiques. Auteur tructure de essai Boulet RA, DI Busse ahy RA, DI ahy Holgate Milgrom Milgrom oler nédit RA, DI Tableau 2 : Caractéristiques des ECR comparant l omalizumab et le placebo Caractéristiques des patients randomisés, n allergie, n=20 Asthme modéré ou grave et allergie, n=525 allergie, n=19 allergie, n=33 Asthme grave et allergie, n=341 Enfants (âgés de 6 à 12 ans) souffrant d asthme et d allergie, n=334 Asthme et allergie, n=317 Asthme modéré ou grave et allergie, n=546 allergie, n=45 Intervention Durée (suivi) Paramètres pertinents (outre l innocuité) rhumab E25 IV (2,0 mg/kg), puis 1 mg/kg x 9 semaines si dose >300 mg rhumab E25 IV (0,5 mg/kg) x 9 rhumab E25 en inhalation (1 mg ou 10 mg) semaines si dose 300 mg semaines si dose 300 mg olz IV 0,006 ou 0,014 mg/kg/ui/ml IgE semaines si dose 300 mg semaines si dose 300 mg? 10 semaines Fonction respiratoire et 28 semaines Nombre d épisodes d exacerbation, aérosoldoseur en usage ponctuel, 9 semaines? Fonction respiratoire et 8 semaines Fonction respiratoire et (4 semaines) 32 semaines Emploi d un corticostéroïde, épisodes d exacerbation, fonction respiratoire et aspects économiques 28 semaines Emploi et abandon d un corticostéroïde, épisodes d exacerbation 30 semaines Fonction respiratoire, qualité de vie, épisodes d exacerbation, score des symptômes 28 semaines Nombre d épisodes d exacerbation, aérosoldoseur en usage ponctuel, 16 semaines (12 semaines) Bronchoscopie, fonction respiratoire et paramètres biochimiques = nombre de personnes réparties de façon aléatoire dans les divers groupes; RA = répartition aléatoire; DI = double insu; MC = multicentrique; SC = injection sous-cutanée; IV = injection intraveineuse; olz = omalizumab; rhumab E25 = anticorps monoclonal recombinant humanisé E25, appellation de l omalizumab à l étape de la recherche. *Le compte rendu concernant un sousroupe de participants de cet essai a été publié (Chung et collab. 2002).

4 Effets indésirables : Le rash (urticaire légère ou modérée, rash érythémateux, érythème facial) est survenu plus fréquemment dans les groupes de l'omalizumab que dans les autres groupes. Les réactions au site d'injection sont aussi fréquentes dans les groupes de l'omalizumab que dans les groupes du placebo. Les effets indésirables plus fréquents dans le groupe de l'omalizumab que dans le groupe du placebo de l'étude centrée sur l'asthme de l'enfant sont la céphalée, la fièvre, l'otite moyenne, la blessure, la dyspepsie et l'urticaire. Dans l'ensemble, les personnes âgées sont celles ayant éprouvé le plus d'effets indésirables. Les effets indésirables graves, reliés à divers facteurs, sont plus nombreux chez les personnes traitées par l'omalizumab que chez les autres. Dans son examen, la FDA a relevé deux incidents d'intérêt 7. La survenue d'un néoplasme malin chez 20 personnes (0,5 %) parmi les traitées par l'omalizumab, mais chez seulement cinq personnes (0,2 %) des des groupes témoins. Enfin, trois personnes (<0,1 %) ont manifesté une réaction anaphylactique liée temporairement à l'omalizumab, en l'absence d'autres déclencheurs. Commentaire : Les données probantes issues d'ecr démontrent que l'omalizumab peut réduire l'incidence de l'hospitalisation pour cause d'asthme; toutefois, l'effet bénéfique global net du médicament n'est pas encore établi (voir le tableau 3). En outre, l'analyse des études comparant le médicament au traitement habituel et des études contrôlées par placebo met en évidence une hausse de la morbidité globale (comme l'illustre la fréquence accrue d'incidents graves ou mettant la vie en péril pendant les essais) (voir le tableau 3). L'écart entre la morbidité reliée à l'asthme et la morbidité globale peut s'expliquer notamment par le taux accru d'incidents indésirables graves particuliers, comme les tumeurs malignes 7. L'omalizumab a également pour effet de réduire le nombre d'épisodes d'exacerbation de l'asthme nécessitant un traitement médical. Par contre, il entraîne des effets indésirables intolérables nécessitant un traitement médical ou l'interruption du traitement médicamenteux. La volonté croissante de s'en remettre à de nouveaux traitements pourrait l'emporter sur la prise en compte des conséquences néfastes potentielles. Les fabricants du médicament estiment que personnes aux États-Unis pourraient bénéficier du médicament en vertu des critères de l'indication. Un analyste évalue que les ventes du médicament grimperont en flèche pour générer au bout du compte des recettes annuelles allant de 500 millions $US à 750 millions $US 8.

5 Objet de l essai Différence de taux* (IC de 95 %) Omalizumab par rapport au traitement habituel a Omalizumab par rapport au placebo b Risque relatif global c (IC de 95 %) Tableau 3 : Certains paramètres étudiés dans les ECR axés sur l asthme de l adulte Morbidité globale (y compris la morbidité liée à l asthme) Morbidité liée à l asthme Abandons pour cause d effets indésirables Incidence des épisodes d exacerbation 1 +0,5 % (-2 à 3) -0,8 % (-2 à 1) +2,8 % (1 à 4) -7 % (-11 à -3) +0,8 % (-2 à 3) -1,0 % (-2 à 0) -0,4 % (-2 à 1) -9 % (-13 à -5) 1,14 (0,84 à 1,53) 0,68 (0,44 à 1,05) 1,90 (1,16 à 3,11) 0,73 (0,64 à 0,82) Estimée d après l incidence des incidents graves non mortels ou des incidents mettant la vie en péril nécessitant l hospitalisation pendant le traitement; estimée d après l incidence de l hospitalisation pour motif d asthme pendant le traitement; *calculée à partir des taux d incidence combinés, lorsque les renseignements sur un essai en particulier n étaient pas disponibles; a essais ouverts Q2143g et IA04; b essais contrôlés par placebo 6 ; c application d un modèle à effets fixes; risque relatif >1 favorise l omalizumab en ce qui a trait à ce paramètre précis; IC = intervalle de confiance. Références : 1. Genentech, Inc. Xolair (Omalizumab) for subcutaneous use. San Francisco: The Corporation; Available: (accessed 2003 May 13). 2. Novartis Pharmaceuticals Corporation. FDA advisory committee unanimously recommends approval of Xolair [press release]. East Hanover (NJ): The Corporation; 2003 May 15. Available: (accessed 2003 May 26). 3. Easthope S, Jarvis B. Omalizumab. Drugs 2001;61(2): Piascik P. Omalizumab: a novel monoclonal antibody for treatment of allergic disease. J Am Pharm Assoc 2002;42(2):356, Xolair: first biologic approved for the treatment of allergic asthma. Formulary 2003;8(7):392, 395, 398. Available: 6. Medical Officer's efficacy review: BLA STN /0. Applicant: Genentech. Product: recombinant antihuman IgE. Proposed indication: maintenance and prophylaxis of asthma exacerbations and symptoms in adolescents and adults with allergic asthma. Rockville (MD): U.S. Food and Drug Administration; Available: (accessed 2003 Aug 28). 7. BLA STN /0: review of clinical safety data. Original BLA submitted on June 2, 2000 and response to complete review letter submitted on December 18, 2002: Genentech, Inc.: Omalizumab (Xolair ) (recombinant humanized monoclonal antibody to IgE) for treatment of allergic asthma. Rockville (MD): U.S. Food and Drug Administration; Available: (accessed 2003 Aug 28).

6 8. FDA panel backs asthma drug Xolair. Reuters Health [serial online] Available: (accessed 2003 Aug 28). Cette publication met en relief des technologies médicales qui ne sont pas encore répandues au Canada, susceptibles d'exercer une incidence de taille sur le système de santé. Le contenu reflète l'expérience préliminaire concernant la technologie en question; toutefois d'autres faits démontrés à son sujet viendront probablement s'ajouter à l'avenir. Ces sommaires ne sont pas conçus pour tenir lieu d'expertise médicale professionnelle. Les renseignements techniques sont rassemblés à titre de service d'information offert aux personnes participant à la planification et à la prestation des soins au Canada. Ces résumés n'ont pas été critiqués à l'externe par des pairs. ISSN (enligne seulement)