Faculté de Médecine de Marseille

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1 Troubles de l hémostase et de la coagulation (339) I. Juhan-Vague, M.C. Alessi, M.F. Aillaud, G. Michel, D Chambost Janvier 2006 (Mise à jour : année universitaire ) Pré-requis indispensable : Polycopié DCEM1 1. Interrogatoire et examen clinique devant un syndrome hémorragique Tout sujet suspect ou porteur d'un syndrome hémorragique doit faire rechercher une anomalie de l'hémostase. L'interrogatoire, l'examen clinique et le bilan biologique d'hémostase sont tous les trois fondamentaux pour dépister, prouver et caractériser cette anomalie qui peut être congénitale ou acquise Circonstances de découverte d'une anomalie de l'hémostase Il existe un syndrome hémorragique Celui-ci peut être très évocateur d'un trouble de l'hémostase ou trompeur Cinq caractères, associés ou non, objectivent la tendance anormale aux saignements Le mode d'apparition : saignements spontanés et répétés, sans cause traumatique déclenchante objective, ou saignements provoqués par un traumatisme minime (choc léger, piqûre intramusculaire). La localisation : soit diffuse, généralisée ou provenant de plusieurs territoires, associant souvent une topographie cutanée et muqueuse à des hémorragies externes, soit localisée, unique mais caractéristique par la topographie, par exemple : hémarthrose ou hémorragie ombilicale à la chute du cordon chez le nouveau-né. L'aspect clinique : par exemple purpura, lésions cutanées ou muqueuses caractéristiques imposant la recherche d'une anomalie hémostatique. Le caractère récidivant chez le malade. La découverte d'anomalies identiques dans la famille Dans certains cas, le syndrome hémorragique est trompeur car provoqué et unique Par exemple épistaxis post-traumatique ou hémorragie viscérale sous traitement anticoagulant. L'enquête étiologique locale à la recherche d'une lésion traitable, un bilan d'hémostase sont indispensables. 1

2 Il n'existe pas de syndrome hémorragique mais il est nécessaire de le dépister Certaines circonstances nécessiteront néanmoins, en plus de l'interrogatoire et de l'examen clinique, un bilan biologique systématique à la recherche d'une anomalie de l'hémostase. Il s'agit: du bilan d'hémostase pré-opératoire : il est systématique pour certains, orienté pour d'autres, selon le résultat de l'interrogatoire et le risque hémorragique de l'intervention ; du bilan familial d'une maladie hémorragique congénitale; de certaines pathologies où la recherche d'une anomalie sera systématique, même en l'absence de tout saignement : hémopathie, pathologie obstétricale (rétention d'oeuf mort par exemple). Le syndrome hémorragique étant découvert ou suspecté, un interrogatoire et un examen clinique sont nécessaires avant le diagnostic biologique Interrogatoire Essentiel, conduit selon un protocole rigoureux, il constitue le premier temps obligatoire de la demande diagnostique. On doit faire préciser les points suivants : Antécédents hémorragiques personnels et familiaux Notion d une consanguinité Caractères des saignements : Survenue dès la petite enfance (par ex: hémorragie ombilicale) ou plus tardivement Provenant de plusieurs territoires corporels; Type de saignement : cutané, muqueux, viscéral en l'absence ou non de lésions organiques décelables. Spontané ou provoqué pour quelle intensité de traumatisme (minime, acte chirurgical courant ou plus important..) Gravité du saignement: saignement prolongé de plus de 15 minutes après une ponction veineuse, ayant nécessité une hospitalisation, des transfusions, responsable d une anémie 1.3. Examen clinique Il recherche des saignements externes, cutanéomuqueux et internes. Il est complété par un examen général. Il recherche des signes de gravité Les saignements externes Ils sont décrits par le malade ou l'entourage, qui les majorent souvent, ou constatés par le médecin qui juge plus objectivement leurs caractères et leur abondance Les saignements des plaies, les gingivorragies, les saignements des alvéoles dentaires Ils posent le problème de leur disproportion par rapport à leur cause, de leur retard éventuel de survenue par rapport au traumatisme, de leur abondance, de leur durée, de leur répétition, tous caractères évoquant l'existence d'une coagulopathie (hémophilie et Willebrand en particulier). 2

3 Les saignements aux points de piqûres Leur survenue soudaine dans une salle d'opération, de travail ou de réanimation est hautement évocatrice d'un syndrome grave de défibrination (d'une C.I.V.D., par exemple) Les épistaxis Il faut éliminer une cause locale (par exemple un angiome, une télangiectasie, une ulcération, une perforation) responsable d'un saignement ponctuel qu'il sera facile d'arrêter Les hémoptysies Les saignements digestifs Hématémèses, mélaenas, rectorragies, hémorragies occultes Les hématuries En dehors du contexte particulier de l'hémophilie, elles traduisent toujours une lésion de l'appareil urinaire. Les tumeurs de la vessie en sont la cause la plus fréquente : l'enquête étiologique doit donc être systématique (notamment au cours des hématuries survenant lors de traitements anticoagulants) Les hémorragies génitales Ménorragies, métrorragies, méno-métrorragies. Les défauts de l'hémostase, notamment les défauts plaquettaires, majorent les saignements utérins. L'abondance des premières règles est souvent révélatrice à cet égard. Un bilan d'hémostase est donc toujours nécessaire. Devant tout saignement utérin anormal, un examen général et gynécologique minutieux s'impose à la recherche d'une cause organique (cancer, fibrome, etc.), fonctionnelle, ou d'une grossesse compliquée. Ces causes étant exclues, le diagnostic d'anomalie de l'hémostase devient probable Autres Dans certains cas, ces saignements sont si discrets qu'ils ne s'extériorisent que par une anémie microcytaire sidéropénique d'installation progressive Les saignements tégumentaires et/ou muqueux Purpura Syndrome clinique fait d'une éruption spontanée de taches hémorragiques ne s'effaçant pas à la pression. Il correspond à une extravasation de sang au niveau des vaisseaux cutanés à type de pétéchies et d ecchymoses. (Cf. Question thrombopénie) Les télangiectasies Ce sont des malformations du chorion des petits vaisseaux réalisant des macules, cutanées ou muqueuses, de couleur lie de vin ou rubis, s'effaçant à la vitropression et se remplissant très rapidement dès qu'elles cessent. Elles sont particulièrement évocatrices de la maladie de Rendu- Olser. 3

4 Les saignements internes Les hémarthroses Elles réalisent une douleur articulaire aiguë associée à une augmentation de la chaleur locale et une immobilisation antalgique en flexion. Le gonflement articulaire apparaît dans un second temps. Elles évoquent, en premier lieu, l'hémophilie Les hématomes Ils sont très douloureux, entraînent une anémie et une fièvre de résorption lorsqu'ils sont volumineux. Ils peuvent être superficiels ou profonds (hématome du psoas par exemple) et entraîner d'éventuelles compressions nerveuses L'examen général Systématique, il recherche en particulier : Des signes en faveur d'une pathologie pouvant être à l'origine du syndrome hémorragique : signes d'hémopathie (adénopathie, splénomégalie), hépatomégalie, hypertension portale ; Des signes de gravité : anémie, choc (hémorragie digestive), céphalées (hémorragie cérébroméningée), cause favorisante d'un saignement (H.T.A., ulcère gastroduodénal) Orientations cliniques Au terme de cet examen, on pourra parfois individualiser : une anomalie de l hémostase primaire d'une anomalie de la coagulation Hémostase primaire Atteinte préférentielle des petits vaisseaux. Symptomatologie hémorragique : riche, disséminée, visible. Purpura. Apparition des hémorragies : spontanée. Hémarthrose exceptionnelle (maladie de Willebrand sévère). Coagulation Atteinte préférentielle des gros vaisseaux. Symptomatologie hémorragique latente. Pas de purpura. Apparition des hémorragies : provoquées par un traumatisme minime. Hémarthroses fréquentes (hémophilie) une anomalie congénitale d une anomalie acquise Les anomalies congénitales sont relativement rares (1 cas pour naissances), leur révélation clinique est d'autant plus précoce qu'elles sont graves. Elles sont remarquables par la spécificité et l'unicité du défaut de l'hémostase responsable. On dressera systématiquement un arbre généalogique. Il peut s'agir d'une anomalie liée à un gène récessif situé sur le chromosome X (seuls les sujets masculins seront touchés : hémophilie) ; liée à un gène récessif autosomique : rechercher une consanguinité ; liée à un gène dominant, autosomique. Les syndromes hémorragiques acquis sont beaucoup plus fréquents ; leur expression clinique est variée. Ils s accompagnent le plus souvent d une atteinte de l'hémostase à plusieurs niveaux; ils résultent d'une étiologie à rechercher et à traiter. 4

5 1.5. L'exploration biologique de l'hémostase les éléments du premier bilan d'hémostase Le dépistage d'une altération de l'hémostase comporte, en première approche, les 4 tests suivants: temps de saignement (T.S.), numération des plaquettes, temps de Quick (T.Q.), temps de céphaline plus activateur (T.C.A.) Interprétation des résultats d'un premier bilan d'hémostase 1er cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes diminué temps de Quick normal temps de céphaline+ activateur normal Il existe une thrombopénie responsable de l'allongement du temps de saignement. Cf. chapitre "Thrombopénies". 2ème cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes normal temps de Quick normal temps de céphaline + activateur : normal Il existe un trouble de l'hémostase primaire non lié au nombre des plaquettes. On doit rechercher avant tout une thrombopathie acquise ou congénitale. Les tests d'explorations fonctionnelles plaquettaires sont alors nécessaires. Cf. chapitre "thrombopathies ". 3 ème cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes normal temps de Quick normal temps de céphaline + activateur allongé Il faut tout d'abord discuter la maladie de Willebrand : défaut de l'hémostase primaire (absence de la protéine de Willebrand nécessaire à l'adhésion des plaquettes au sousendothélium) qui s accompagne d'un déficit en facteur VIII. Cf. chapitre «Maladie de Willebrand» 4ème cas temps de saignement normal nombre de plaquettes normal temps de quick normal temps de céphaline + activateur allongé La coagulation sanguine est atteinte de façon dissociée. Il s'agit d'un trouble siégeant au niveau des facteurs de la coagulation explorés par le T.C.A. et non par le T.Q., c'est-à-dire au niveau de l'un des facteurs suivants : XII, XI, IX, VIII. L'abaissement de l'un d'eux peut provenir d'un déficit congénital ; d'un déficit acquis par défaut de synthèse ou par inhibition (anticoagulant circulant). 5

6 Le cas le plus fréquent est le déficit congénital quantitatif des facteurs VIII ou IX, caractérisant les hémophilies A ou B. C'est donc le bilan type de dépistage des hémophiles. (Cf chapitre spécifique). temps de saignement nombre de plaquettes temps de Quick temps de céphaline +activateur Il s'agit d'un déficit en facteur VII. temps de saignement nombre de plaquettes temps de Quick temps de céphaline +activateur 5ème cas 6ème cas normal normal allongé normal normal normal allongé allongé Il faut étudier la fibrinoformation par un dosage du fibrinogène, du temps de thrombine, du temps de reptilase. Les principaux diagnostics seront l hypofibrinogènémie, la dysfibrinogènémie, l existence d une activité antithrombine (traitement par l'héparine par ex.) ou d un inhibiteur de la polymérisation (P.D.F., dysglobulinémies). Il faut faire un dosage spécifique des facteurs du complexe prothrombinique de la coagulation. (II, V, VII+X). 1 ère éventualité : Si tous les facteurs sont diminués on évoquera une lésion hépatique.. 2 ème éventualité : Si le taux de Facteur V est normal alors que les autres sont diminués on évoquera un déficit en vitamine K. 7ème cas temps de saignement allongé nombre de plaquettes diminu é temps de Quick allongé temps de céphaline + activateur allongé Un bilan complet d'hémostase doit être rapidement demandé, en particulier à la recherche d'un syndrome de défibrination de type coagulation intravasculaire disséminée (C.I.V.D., (Cf chapitre spécifique). 2. Syndrome hémorragique lié à un trouble de l'hémostase primaire 2.1. Les thrombopénies (cf. question spécifique) Les thrombopathies Elles se caractérisent par un nombre normal de plaquettes, un allongement du temps de saignement. Le TCA et le TQ sont normaux. Affections très rares, elles correspondent à une anomalie des plaquettes entraînant une modification de fonction : adhésion, agrégation ou 6

7 libération des constituants plaquettaires. On distingue les thrombopathies constitutionnelles et acquises Les thrombopathies constitutionnelles On identifie des anomalies des récepteurs, des anomalies des granules et des anomalies de signalisation Anomalies des récepteurs effecteurs la dystrophie thrombocytaire hémorragique de Bernard-Soulier Cette pathologie résulte d un déficit ou d une anomalie qualitative du complexe GPIb IX V. La transmission se fait dans la majorité des cas sur le mode autosomique récessif. Il existe une absence d'adhésion des plaquettes au facteur von Willebrand. Le diagnostic est évoqué devant une symptomatologie hémorragique cutanéo-muqueuse ou postopératoire associée à une thrombopénie, des plaquettes géantes, un défaut d agglutination à la ristocétine alors que l agrégation plaquettaire induite par les autres agonistes est normale pseudo maladie de Willebrand Cette atteinte correspond à une anomalie de la GPIb qui présente une affinité accrue pour le facteur von Willebrand. De ce fait la concentration de vwf est déficiente dans le plasma car il se fixe sur les plaquettes. Ces plaquettes ayant fixé le vwf sont éliminées plus rapidement ce qui explique l existence d une thrombopénie. Le syndrome hémorragique peut être important. Le diagnostic sera évoqué devant une diminution du taux de willebrand plasmatique, une agrégation plaquettaire aux faibles doses de ristocétine. Des épreuves croisées entre les plaquettes et le plasma du patient et d un témoin permettront de différencier cette affection de la maladie de willebrand de type 2B. La cytométrie en flux et l étude moléculaire du gène de la GPIb viendront affirmer le diagnostic la thrombasthénie de Glanzmann Elle correspond à des anomalies quantitatives ou qualitatives de la glycoprotéine IIbIIIa (ou αιιβ3). Elle est de transmission autosomique récessive. En France, elle est plus fréquemment observée chez les gitans. Le diagnostic est évoqué devant une symptomatologie hémorragique cutanéomuqueuse ou postopératoire associée à une absence d agrégation plaquettaire quel que soit l agoniste utilisé excepté à la ristocétine. L exploration plaquettaire par cytométrie en flux viendra conforter le diagnostic. La caractérisation plus fine de l anomalie et l identification de la mutation relèvent de laboratoires spécialisés Anomalies de récepteurs d agonistes Anomalie du récepteur au collagène, à l ADP, au TXA Anomalies de signalisation Trouble de la réponse a l acide arachidonique Il résulte d un déficit en cyclooxygénase ou en thromboxane synthétase. Le syndrome hémorragique est en général modéré. Il reproduit la thrombopathie induite par l'aspirine. 7

8 Anomalie des protéines G, déficit de phosphorylation Anomalies des granules anomalie des granules alpha Syndrome des plaquettes grises. Le diagnostic est évoqué devant une thrombopénie associée à des plaquettes de grande taille et de coloration grise avec les colorants classiques de cytologie. Il sera confirmé par la mise en évidence d un déficit profond en protéines contenues dans les granules alpha plaquettaires ( fibrinogène, vwf, PAI-1, P sélectine ). La microscopie électronique évaluera la présence de granules résiduels Syndrome de Paris Trousseau. Il s associe à des anomalies du squelette et un retard mental. Les granules alpha sont géants Anomalie Québec. Présence au sein des granules alpha d une activité protéasique de type urokinase responsable d une dégradation des protéines intragranulaires. Le syndrome hémorragique est important. Les transfusions plaquettaires sont inefficaces. Ces patients doivent être traités par antifibrinolytiques anomalie des granules denses ou maladie du pool vide Le diagnostic se pose devant un syndrome hémorragique modéré ou un allongement du temps de saignement. Le profil d agrégation plaquettaire montre une agrégation réversible même aux fortes doses d ADP, très réduite au collagène et normale à l acide arachidonique. Le test à la mépacrine permet de visualiser les granules denses en microscopie à fluorescence ou en CMF. Une plaquette normale contient 6 à 8 granules denses. Parfois le nombre de granules est normal mais leur contenu est diminué. Le dosage du contenu en ADP ou en sérotonine permet d orienter le diagnostic. Ce syndrome est soit isolé soit intégré au sein d un tableau clinique plus complexe qui témoigne d un défaut de granulation cellulaire plus généralisé. Le syndrome d Hermansky Pudlack associe un albinisme. Le syndrome de Wiskott Aldrich associe un tableau clinique d infections importantes, d eczéma et de déficit immunitaire. Certaines anomalies moléculaires à l origine de ces tableaux ont été identifiées. NB : l association d anomalies des deux types de granules est relativement fréquente Les thrombopathies acquises Une anomalie qualitative des plaquettes se traduisant par des modifications variables des tests de fonction plaquettaire (agrégation en particulier) peut s'observer au cours de différentes affections ou après certains traitements. Une liste non exhaustive de ces affections est indiquée ci après. Toutefois, une prise médicamenteuse est, sans contexte, l'étiologie la plus fréquente des thrombopathies acquises. Syndromes myéloprolifératifs. Syndromes myélodysplasiques. Maladie de Biermer. Dysglobulinémies. Cardiopathies congénitales. Insuffisance rénale.intoxication alcoolique aïgue. 8

9 Traitements par aspirine, thiénopyridines, anti-inflammatoires, antibiotiques (pénicilline fortes doses) 2.3. la maladie de Willebrand Introduction La maladie de Willebrand est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l'hémostase. Elle est liée à une anomalie soit quantitative, soit qualitative du facteur Willebrand (vwf). La maladie de Willebrand est très hétérogène dans son expression clinique, phénotypique et génotypique. Il est important lors du diagnostic de typer la maladie de Willebrand, ce qui guidera le choix thérapeutique Génétique La transmission génétique est autosomale, le plus souvent dominante. Chez ceux qui ont une forme grave (type 3), la transmission est récessive et les sujets atteints sont homozygotes ou hétérozygotes composites. La prévalence de la forme grave récessive a été estimée entre 0,5 et 5,3 par million, et celle des hétérozygotes entre 0,57 et 1,15 %. Cependant, certains de ces hétérozygotes sont asymptomatiques Synthèse Le vwf est une glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes, présente dans le plasma, les plaquettes, l'endothélium et le sous-endothélium vasculaire. Il est composé de multimères de masse moléculaire 0,5 à plus de 15x 10 6 Da formés de sous-unités identiques de Da Fonctions Le vwf a deux fonctions essentielles dans l'hémostase. La première est d assurer le transport du facteur VIII dans le sang circulant et d'assurer la stabilité de son activité coagulante, très labile. La seconde est, grâce à des sites de liaisons spécifiques, de former un pont moléculaire d'une part entre les plaquettes et la paroi vasculaire lésée, permettant l'adhésion plaquettaire, et d'autre part entre les plaquettes elles mêmes, permettant l'agrégation plaquettaire et la formation de thrombus. Il est parfaitement admis que le vwf joue ce rôle à fortes forces de cisaillement (microcirculation ou artères sténosées). La séquence des événements apparaît être la suivante : liaison du vwf à des constituants du sous-endothélium (collagènes types I,III, VI) ; changement de conformation du vwf lié ; liaison de ce vwf à la glycoprotéine plaquettaire GPlb, permettant l'adhésion initiale des plaquettes ; activation plaquettaire et activation de la GPllb/Illa sur la membrane plaquettaire liaison du vwf à la GPllb/Illa permettant l'étalement des plaquettes, leur adhésion irréversible et leur agrégation. A taux de cisaillement élevé, le vwf serait la principale protéine responsable de l adhésion plaquettaire Diagnostic clinique Hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, hémorragies gastro-intestinales, ménorragies... ) et cutanées (ecchymoses) spontanées ou provoquées (avulsion dentaire, un acte chirurgical 9

10 ou un traumatisme). Chez l enfant, les saignements de la cavité buccale et les hémorragies amygdaliennes spontanées, parfois profuses, sont caractéristiques. À l'inverse de l'hémophilie, les hématomes sous-cutanés profonds ou intramusculaires sont rares et les hémarthroses, les hémorragies rétropéritonéales ou intra-abdominales, ne s'observent que dans la forme grave où il existe un déficit important en facteur VIII. (type 3) La tendance hémorragique s'atténue avec l'âge. Dans une même famille, l'intensité de la maladie peut différer d'un sujet à l'autre. Le vwf est une protéine de l'inflammation, son taux va donc augmenter durant l infection, la période postopératoire. Il augmente en situation de stress. Il dépend du statut hormonal, il augmente lors d un traitement oestroprogestatif et durant la grossesse. Il diminue après l'accouchement, ce qui explique les hémorragies différées de 7 à 10 jours après l'accouchement. L'association à la maladie de Willebrand d'angiodysplasies digestives a été observée Diagnostic biologique Dépistage Le temps de saignement (et le temps d'occlusion du PFA 100) est allongé chez presque tous les patients qui ont une histoire clinique, mais il peut être normal dans les formes frustes et de façon constante lors d'un variant moléculaire particulier, le type 2N. Le temps de céphaline plus activateur peut être allongé dans la maladie de Willebrand et son allongement est parallèle au déficit en facteur VIII. Dans les variants moléculaires avec anomalie qualitative du vwf touchant uniquement la fonction de liaison à la GPIb, il est le plus souvent normal ou peu allongé. Dans le variant moléculaire touchant la fonction de transport du facteur VIII (type 2N), il est constamment allongé. Dosage du facteur VIII Un des rôles du vwf est d'assurer le transport du facteur VIII dans le plasma. Le taux de facteur VIII peut donc refléter indirectement une anomalie du vwf. Cependant, les patients porteurs d'une anomalie quantitative fruste ou d'une anomalie qualitative (ne touchant pas la fonction de transport du facteur VIII) peuvent avoir un taux de facteur VIII normal ou subnormal. La numération des plaquettes est habituellement normale à l'exception des patients présentant un variant particulier de maladie de Willebrand (type 2B) Le diagnostic sera porté grâce au dosage spécifique du facteur vwf. Dosage de l'activité cofacteur de la Ristocétine du facteur Willebrand (vwfrco). Elle est mesurée en présence de l'antibiotique ristocétine qui induit la liaison du facteur Willebrand à la GPlb plaquettaire (vwfrco =activité cofacteur de la ristocétine. Le taux de vwfrco est diminué dans tous les types de maladie de Willebrand (excepté le type 2N) et c'est donc le dosage de choix pour le diagnostic. Cette activité est indétectable dans les formes graves, parallèle au déficit en vwfag dans les anomalies quantitatives, et notablement plus abaissé que le taux de vwfag dans les anomalies qualitatives. Le dosage immunologique du vwf (vwfag) est réalisé grâce à l'utilisation d'anticorps spécifiques, le plus souvent par technique immunoenzymatique (ELISA) ou agglutination de microlatex. La distribution des taux de vwf chez les sujets normaux est large, environ 50 à 200% : le taux augmente avec l'âge et est plus faible chez les sujets de groupe sanguin 0. Il doit être interprété en fonction du groupe sanguin. 10

11 Autres tests permettant de typer le déficit (en laboratoire spécialisé) Agrégation plaquettaire en présence de faibles doses de ristocétine utile au Diagnostic du sous-type IIb. Étude de la distribution des multimères du facteur Willebrand par électrophorèse. Étude de la liaison du facteur Willebrand aux plaquettes, au collagène et au facteur VIII Analyse de l ADN En résumé Tests permettant d'établir le diagnostic o Temps de saignement (ou temps d'occlusion du PFA 100). o Temps de céphaline plus activateur. o Dosage du vwfag et du vwfrco (dans le plasma). o Dosage du facteur VIII. Tests permettant de définir le type et le sous-type o Numération des plaquettes (taux bas dans le type IIb) o Étude de l'agrégation plaquettaire en présence de faibles doses de ristocétine. o Etude de la répartition des multimères (dans le plasma et les plaquettes). o Dosage du vwfag et du vwfrco (dans les plaquettes). o Étude de la liaison du vwf au facteur VIII. o Étude de la liaison du vwf aux plaquettes o Etude de la liaison du vwf au collagène o Analyse de l'adn Classification et anomalies moléculaires Trois grands types de maladie de Willebrand sont reconnus Le type 1 correspond à un déficit quantitatif en vwf de transmission autosomale dominante. C'est le type le plus fréquent, regroupant 70 à 80% des patients atteints de la maladie de Willebrand. Il est caractérisé par une réduction parallèle dans le plasma des taux de vwfag et du vwfrco (et du facteur VIII) et par une répartition normale des multimères mais en concentration diminuée Le type 2 regroupe les anomalies qualitatives du vwf, la plupart étant associées à un défaut de sa structure multimérique ; la transmission est autosomale dominante sauf pour certains sous-types où elle est autosomale récessive. Ces variants sont le plus souvent caractérisés par des taux de vwfrco notablement plus abaissés que ceux de vwfag et de facteur VIII, et une distribution anormale des multimères avec absence des formes de haut poids moléculaire. De nombreux sous-types ont été décrits, les plus communs étant 2A, 2B et 2N. Type 2A: diminution de l'affinité du vwf pour la GPlb. 10 à 12% de tous les types de maladie de Willebrand. Type 2B: augmentation de l'affinité du vwf pour la GPlb; Ce variant est rare, 3 à 5% de toutes les formes de maladie de Willebrand. Souvent associé à une thrombopénie. Type 2N: Diminution de l'affinité du vwf pour le facteur VIII. Individualisé sous le nom de variant «Normandie», les patients n'ont aucune anomalie du temps de saignement, des taux de vwfag et vwfrco, de la répartition des multiméres du vwf, mais présentent un 11

12 allongement du temps de céphaline plus activateur et un déficit modéré en facteur VIII. La transmission est autosomale récessive. L'étude de la liaison du facteur VIII au vwf est le seul moyen d identifier l anomalie. Le type 2M regroupe les variants moléculaires dont l'anomalie de fonction n'est pas liée à une absence des multimères de haut poids moléculaire.. Le type 3 est caractérisé par une absence quasi-complète de vwf dans le plasma et les compartiments cellulaires et est de transmission autosomale récessive. Ces patients sont rares (1 à 3% de toutes les formes de maladie de Willebrand). Des délétions totales ou partielles du gène du vwf ou des mutations non-sens en sont la cause Diagnostic différentiel Sujet normal L'une des plus grandes difficultés du diagnostic est la distinction entre un sujet normal et un sujet atteint d'une forme modérée (surtout chez les sujets de groupe sanguin 0), sans perturbation des temps de saignement et de céphaline plus activateur. L'attention peut être attirée par l'existence de cas familiaux ou la survenue d'hémorragies excessives par rapport à leur cause. La solution est parfois apportée par les tests spécifiques ou par la répétition des examens à distance d'une situation de stress, de grossesse ou d'un syndrome inflammatoire Maladie de Willebrand acquise Elle est observée dans des contextes cliniques particuliers : maladies auto-immunes comme les collagénoses, à un myélome ou d'autres désordres lymphoprolifératif, à un syndrome myéloprolifératif, hypothyroïdie, rétrécissement aortique. Elle résulte d'un défaut de synthèse ou de libération du vwf par les cellules endothéliales, d'une protéolyse anormale du vwf, de son adsorption sur des cellules tumorales, d'une clairance accélérée des multimères de haut poids moléculaire au niveau des valves ou d'artères sténosées, ou de la présence d'un autoanticorps. L'évolution du syndrome est en règle générale liée à celle de l'affection causale Hémophilie A La distinction entre déficit constitutionnel en facteur VIII et maladie de Willebrand est généralement facile sauf pour les variants de type 2N qui comme dans l'hémophilie A mineure ont un taux de facteur VIII compris entre 5 et 30% Le diagnostic se basera sur la transmission de l atteinte génétique liée au sexe dans l'hémophilie A, et autosomique récessive pour le type IIN et sur l étude de la liaison du facteur VIII au vwf. Le diagnostic exact est d une importance toute particulière pour le conseil génétique et la thérapeutique Pseudo-maladie de Willebrand La pseudo-maladie de Willebrand, de transmission autosomale dominante, est une thrombopathie par anomalie de la GPIb qui présente une affinité augmentée pour le vwf. Les multimères de haut poids moléculaire se lient à la GPlb anormale, ce qui induit leur disparition du plasma et une thrombopénie modérée comme dans le type 2B de maladie de Willebrand. Cf question spécifique Thrombopénie auto-immune ou constitutionnelle 12

13 Principes du traitement Les injections intramusculaires, l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être proscrits. Il existe actuellement deux possibilités thérapeutiques majeures: la DDAVP d'une part, les concentrés plasmatiques d'autre part. Le choix dépend du type de maladie de Willebrand, de la réponse à la DDAVP évaluée par un test thérapeutique préalable et de la situation clinique. Différentes méthodes peuvent être utilisées et sont souvent suffisantes : compression locale, méchage résorbable d'un épistaxis, utilisation d'une colle biologique après avulsion dentaire, administration d'oestroprogestatifs en cas de ménorragies abondantes... Les inhibiteurs de la fibrinolyse comme l'acide tranexamique sont conseillés dans le traitement des hémorragies de la sphère ORL, lors d'avulsions dentaires ou de ménorragies DDAVP La DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine) ou desmopressine, analogue synthétique de la vasopressine, commercialisée sous le nom de Minirin, ou d octim spray induit la libération du vwf à partir des cellules endothéliales et augmente ainsi le taux de vwf et de facteur VIII dans la circulation Concentrés de facteur Willebrand Les concentrés plasmatiques de vwf sont efficaces dans tous les types de maladie de Willebrand mais doivent être réservés aux patients qui ne peuvent pas bénéficier d'un traitement par la DDAVP en raison d'une inefficacité, d'une contre-indication ou d'une tachyphylaxie. Avant une intervention chirurgicale le taux doit être voisin de 80 à100% et maintenu à 50% jusqu'à la cicatrisation. 3. Syndrome hémorragique lié a une anomalie vasculaire (cf question purpura) 4. Syndrome hémorragique lié a une anomalie constitutionnelle de la coagulation 4.1. L'hémophilie Définition - épidémiologie L'hémophilie est une affection hémorragique constitutionnelle caractérisée : - sur le plan biologique par un taux plasmatique diminué pour un facteur anti-hémophilique : facteur VIII (hémophilie A) ou facteur IX (hémophilie B), - sur le plan clinique par un syndrome hémorragique, - sur le plan génétique par une hérédité récessive liée au chromosome X. Fréquence : L hémophilie A (80 à 85 % des cas) représente 1/ naissances et l hémophilie B (15 à 20 %) représente 1/ naissances. Il s agit d une pathologie ubiquitaire sans prédisposition ethnique particulière Diagnostic Circonstances du diagnostic Le diagnostic d hémophilie peut être effectué dans 3 types de circonstances : 13

14 Bilan motivé par un antécédent familial Exploration d un syndrome hémorragique Découverte «fortuite» lors d un bilan biologique, le plus souvent dans un contexte préopératoire. Le diagnostic est porté plus ou moins tôt dans la vie, la sévérité de l affection et la connaissance d antécédents familiaux s accompagnant d un diagnostic plus précoce, alors qu à l opposé pour des formes atténuées sans antécédent familial connu, le diagnostic peut être tardif, jusqu à un âge avancé chez l adulte Diagnostic positif d hémophilie Interrogatoire Antécédents familiaux : le plus souvent, il existe un arbre généalogique en faveur d une transmission récessive liée au chromosome X. L absence d antécédent familial ne doit pas faire récuser le diagnostic en raison de la grande fréquence des formes «de novo» liées aux néomutations. Antécédents personnels : la symptomatologie hémorragique doit être recherchée et décrite le cas échéant, en axant plus particulièrement l interrogatoire sur certaines situations à risque (période néonatale, période d apprentissage de la marche, expérience de gestes invasifs ou interventions chirurgicales) Signes cliniques Les manifestations hémorragiques sont identiques pour l hémophilie A et B. La localisation du saignement en fait la gravité. Il s agit avant tout d hémorragies internes par saignement prolongé dont les manifestations caractéristiques sont les hémarthroses et les hématomes Hémarthrose survient le plus souvent à partir de l âge de la marche au niveau des articulations des genoux, chevilles et coudes. Initialement évoquée devant une impotence fonctionnelle douloureuse, elle provoque rapidement un gonflement articulaire hyperalgique. Elle correspond à un saignement au niveau de la membrane synoviale. La récidive au même endroit fait parler d articulation cible. Ces articulations sont soumises à une synovite inflammatoire, puis la destruction cartilagineuse et osseuse évolue progressivement vers l arthropathie hémophilique, arthrose précoce avec impotence fonctionnelle invalidante. Les lésions articulaires sont associées à une amyotrophie sus et sous-jacente qui aggrave le processus d arthropathie en fragilisant l articulation Hématomes superficiels ou profonds, ils peuvent être dangereux selon leur localisation, en raison des risques de compression sous-jacentes (voies aériennes, trajets vasculo-nerveux : psoas, orbite, plancher de la bouche, avant-bras ) Autres saignements Tout type de saignement peut être rencontré, mais le purpura, apanage des anomalies de l hémostase primaire est inhabituel. Les saignements muqueux ne sont pas non plus typiques, bien que des épistaxis soient possibles. Parmi les autre types d hémorragie, on citera les hémorragies cérébro-méningées et hématomes médullaires qui sont rarement spontanés, mais présentent une gravité particulière, les hématuries, les hémorragies digestives... 14

15 Tableaux cliniques Formes en fonction de la sévérité : La fréquence et l'intensité des saignements dépendent de la sévérité du déficit Formes sévères ou hémophilie majeure : Les hémorragies peuvent être spontanées, exposant à terme aux complications orthopédiques. Ces patients sont candidats à un traitement substitutif au long cours pour prévenir l arthropathie (prophylaxie) Formes modérées Les saignements sont plus volontiers provoqués par des traumatismes lors d activités physiques à risque, mais leur gravité est identique à celle des saignements des formes sévères Formes atténuées ou frustes ou hémophilie mineure Les saignements sont liés à des traumatismes violents ou à des gestes chirurgicaux ou invasifs, effectués sans la prévention nécessaire, le plus souvent par méconnaissance du diagnostic (exemple de la circoncision effectuée sans bilan préopératoire) Manifestations selon l âge : Nouveau-né : Les manifestations hémorragiques de la période néonatale concernent une minorité d hémophiles (15% des formes sévères). Il faut cependant être attentif à certains signes que l on retrouve parfois à l anamnèse. Les manifestations les plus bruyantes sont les saignements du segment céphalique, le plus souvent de type céphalhématome ou bosse séro-sanguine, plus rarement gravissimes hémorragies cérébro-méningées. Ces saignements abondants qui occasionnent une anémie aiguë sévère s accompagnent de manifestations générales ou de signes neurologiques (pâleur, apathie, refus de biberon, geignements, vomissements ). Les volumineux hématomes peuvent aussi être révélés par un ictère cutanéo-muqueux. Les saignements ombilicaux sont rapportés, bien que moins classiques que dans le déficit en facteur XIII. Des saignements excessifs à l occasion de gestes plus ou moins invasifs doivent aussi être pris en considération car ils peuvent permettre de poser un diagnostic précoce : saignement excessif lors de la ponction au talon pour test de Guthrie, hématome sur ponction veineuse ou injection sous-cutanée ou intramusculaire, circoncision rituelle hémorragique. Nourrisson : Les saignements buccaux sont une modalité révélatrice fréquente, parfois lors des éruptions dentaires, plus souvent à l occasion de minimes blessures d un frein de lèvre ou de langue. Enfin, les volumineux hématomes développés au cours du deuxième semestre de vie à l occasion de l acquisition des stations debout et assis, et de l apprentissage de la marche constituent la plus fréquente modalité révélatrice de l hémophilie Hémorragies en situation chirurgicale Il faut connaître le risque d hémorragie différée, dont l exemple typique est l hémorragie aiguë tardive après amygdalectomie qui peut survenir vers le 8 jour, au moment dit «de la chute d escarre». Ce risque doit être pris en compte tout particulièrement dans les formes modérées et sévères, dont la gravité potentielle a tendance à être sous-estimée du fait de l absence de symptomatologie spontanée alors que le risque chirurgical est réel. 15

16 Hémophilie avec inhibiteur anti-facteur VIII ou IX Il s agit de formes compliquées par allo-immunisation liée à l exposition au facteur VIII ou IX dans le cadre du traitement substitutif. Le risque de développer un anticorps inhibiteur est maximal au cours des 50 premières journées d exposition au traitement alors que cette complication devient très rare après 100 jours d exposition. Cette complication peut-être dépistée par une recherche biologique systématique ou lors de la constatation d une inefficacité du traitement substitutif conventionnel. Le pronostic fonctionnel est aggravé et le pronostic vital peut être engagé dans les cas les plus graves. Les anticorps inhibiteurs apparaissent chez 10 à 30% des hémophiles A sévères et sont environ 10 fois moins fréquents dans l hémophilie B. Ils sont transitoires ou permanents, de titre faible (< 5 U. Bethesda) ou de titre élevé chez des patients dits forts répondeurs (> 10 U. Bethesda). Des facteurs prédisposants ont été identifiés comme la race noire, les antécédents familiaux d inhibiteurs, certaines mutations majeures. Le traitement par facteur IX chez un hémophile B avec anticorps inhibiteur est associé à un risque de réaction anaphylactique Hémophilie féminine Cette situation regroupe un éventail de causes toutes exceptionnelles, parmi lesquelles on peut citer : les filles homozygotes ou double hétérozygote (mère conductrice et père hémophile), un phénomène de lyonisation extrême (inactivation quasi exclusive des X non mutés pour le gène de l hémophilie), les cas de monosomie X, délétions partielles du chromosome X non muté, testicule féminisant Diagnostic biologique Le diagnostic d hémophilie sera évoqué lors du bilan d hémostase basal (Numération plaquettaire, TCA, TP, Fibrine) devant tout allongement isolé du TCA. Il sera confirmé dans un laboratoire spécialisé devant : un allongement isolé du TCA corrigé par l apport de plasma témoin qui apporte le facteur manquant (épreuve des mélanges) Une diminution des facteurs VIII coagulant ou IX coagulant (dosages chronométriques) Le dosage des facteurs anti-hémophiliques permet de : Typer l hémophilie ( A ou B) Apprécier sa sévérité : Hémophilie sévère (45 % des cas) : taux < 1% (ou < 0,01 UI/ml ou < 1U/dl). Ces formes représentent le risque maximal d apparition d une anticorps inhibiteur par allo-immunisation, en particulier pour l hémophilie A. Hémophilie modérée (25 % des cas) : taux entre 1 et 5% (ou 0,01 et 0,05 UI/ml) Hémophilie mineure (30 % des cas) : taux >5% (ou 0,05 UI/ml) Il est à noter que dans une même famille la sévérité est identique pour tous les membres atteints et ne se modifie pas au cours du temps (exception faite de l hémophilie B de Leyden pour laquelle le taux de facteur IX se normalise à partir de l adolescence) Aspects génétiques Diagnostic moléculaire de l hémophilie : Les gènes des facteurs VIII et IX sont situés sur le chromosome X. Les techniques de séquençage permettent progressivement de décrire les mutations qui altèrant ces gènes conduisent à l hémophilie. 16

17 Hémophilie A : De nombreuses anomalies ont été décrites sur le gène du facteur VIII qui comporte 26 exons. Dans environ la moitié des cas d hémophilie A sévère il existe une recombinaison au niveau de l'intron 22 qui aboutit à un phénomène d inversion d une partie importante du gène appelée «inversion de l intron 22». Parmi les autres anomalies, on citera les délétions partielles plus ou moins étendues, les mutations ponctuelles faux-sens et nonsens et les insertions, plus rares. Hémophilie B : Le gène du facteur IX, de plus petite taille (8 exons) fait lui aussi l objet de mutations variées. On retrouve des mutations ponctuelles, plus rarement des délétions, exceptionnellement des insertions. Un cas particulier concerne l hémophilie B Leyden due à une mutation immédiatement en 5 du premier exon qui est associée à une tendance spontanée à la normalisation du taux de facteur IX à partir de la puberté Transmission de l hémophilie Classiquement, seuls les garçons sont atteints. Les femmes sont conductrices, c est à dire qu elles transmettent la maladie sans en présenter les symptômes, ceci en raison de l existence d un gène du facteur VIII ou IX normal et fonctionnel sur le deuxième chromosome X. Certaines femmes conductrices ont des taux de facteurs antihémophiliques bas, entre 15 et 30%. Ce phénomène s explique par une inactivation déséquilibrée de l X, alors que le phénomène de lyonisation conduit habituellement à une inactivation aléatoire et équilibrée des chromosomes X normal et muté dans les cellules. Ces femmes doivent être considérées comme les hommes atteints d hémophilie atténuée pour le risque hémorragique. Dans plus de 30% des cas on ne retrouve pas la notion d antécédents familiaux lors du diagnostic d un nouveau cas, et on parle d hémophilie de novo. Dans les séries les plus récentes, les formes de novo représentent même plus de 50% des formes sévères d hémophilie A, phénomène probablement en partie expliqué par les interruptions de grossesses consécutives à un diagnostic prénatal. Lorsque dans un couple une femme est conductrice, il existe à chaque grossesse 1 probabilité sur 2 de transmission de l hémophilie quel que soit le sexe de l enfant (1garçon/2 hémophile, 1 fille/2 conductrice). Dans la descendance d un hémophile, aucun des garçons n est hémophile alors que toutes les filles sont conductrices Diagnostic prénatal Il s agit d une possibilité qui peut être proposée à des couples à risque pour la naissance d un enfant hémophile, plus particulièrement pour les formes d expression sévère, sous réserve d avoir respecté un certain nombre d étapes préalables : information sur la prise en charge de la maladie par un spécialiste, consultation de conseil génétique et enquête familiale avec vérification du statut de conductrice, diagnostic moléculaire chez un membre de la famille atteint et chez la future mère. Lors du diagnostic prénatal, la stratégie proposée consiste : A prélever des cellules fœtales par choriocentèse ou amniocentèse A préciser le sexe du fœtus par réalisation d un caryotype à partir des cellules prélevées A réaliser un diagnostic moléculaire de l hémophilie : soit par technique directe si l anomalie moléculaire est connue (présence de l inversion de l intron 22, mutation identifiée par séquençage), soit par technique indirecte La quantification des taux de facteurs anti-hémophiliques après ponction de sang du cordon, technique tardive, doit être réservée à des situations exceptionnelles. 17

18 Diagnostic différentiel Un taux bas de facteur VIII dans un contexte d allongement isolé du TCA doit faire écarter plusieurs diagnostics différentiels de l hémophilie : Anticoagulant circulant ou «hémophilie acquise» : auto-anticorps mis en évidence par l absence de correction de l activité coagulante du plasma du patient par un plasma témoin, le plus souvent retrouvé à l âge adulte dans un contexte clinique particulier (sujet âgé, cancer, auto-immunité, grossesse ) Maladie de Willebrand de type 3 : taux de facteur VIII coagulant effondré, en rapport avec le déficit quantitatif complet en facteur von Willebrand, mis en évidence par les taux effondrés de facteur Willebrand Maladie de Willebrand de type 2N : liée à une mutation du gène du facteur Willebrand responsable d une anomalie sur le site de liaison pour le facteur VIII, à évoquer devant des taux de facteur VIII correspondant à une forme atténuée ou fruste d hémophilie, en particulier devant des cas féminins ou en cas d efficacité insuffisante des traitements substitutifs par concentrés de facteur VIII. Maladie de Willebrand (type 1 et autres formes de type 2) : cf question spécifique (TS souvent allongé, dosages spécifiques du facteur von Willebrand abaissés) D autres causes d allongement isolé du TCA ne s accompagnent pas de diminution des taux de facteur anti-hémophilique : Déficit en facteur XI (syndrome hémorragique possible en cas de déficit profond) Déficit en facteur XII (pas de syndrome hémorragique associé) Présence d un anticoagulant circulant lupique : pas de syndrome hémorragique Principes thérapeutiques Le traitement substitutif : Il s agit d apporter par voie intraveineuse le facteur anti-hémophilique déficitaire Les produits de substitution : On dispose de concentrés de facteur anti-hémophilique (facteur VIII et IX), protéines hautement purifiées soit à partir du plasma humain soit à partir de productions par recombinaison génétique Les régimes de substitution : Traitement à la demande = traitement institué devant un épisode hémorragique où l injection doit être la plus précoce possible. Il comporte également les injections préventives avant un geste chirurgical. Traitement prophylactique = traitement au long cours instauré chez l hémophile sévère de façon à prévenir au mieux les hémarthroses spontanées Les traitements alternatifs : DDAVP ou Desmopressine (Minirin, Octim Spray ): en cas d hémophilie A mineure. Cet analogue synthétique de la vasopressine induit la libération de facteur Willebrand à partir des cellules endothéliales qui peut permettre de façon rapide, transitoire et variable d un patient à l autre, une augmentation significative du taux plasmatique de facteur VIII. 18

19 Facteurs coagulants alternatifs : Chez les patients avec inhibiteur de type fort répondeur, les produits substitutifs classiques sont inefficaces. En cas d épisode hémorragique on aura recours à des produits qui court-circuitent le facteur déficitaire (complexe prothrombinique activé - Facteur VII activé). L induction d une tolérance immune par administration quotidienne de fortes doses de produits de substitution peut s envisager pour permettre de retrouver l efficacité du traitement substitutif classique Les traitements adjuvants : traitement local, traitements antifibrinolytiques (en particulier dans les hémorragies stomatologiques et ORL ), règles générales de conduite : contre-indication de gestes invasifs (IM), des contentions circulaires, des antiagrégants plaquettaires (aspirine++, AINS±) Déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation en dehors de l hémophilie Introduction Les déficits constitutionnels en facteur de la coagulation, en dehors de l'hémophilie, sont peu fréquents. Leur diagnostic est évoqué rarement devant un tableau d hémorragie spontanée, il s'agit alors le plus souvent de patients homozygotes, la gravité des symptômes étant alors liée au facteur en cause et au degré du déficit. Beaucoup plus souvent, le déficit est évoqué devant des anomalies biologiques à l'occasion d'un examen systématique de la coagulation, souvent dans des conditions préopératoires : il s'agit alors généralement de patients hétérozygotes Déficits allongeant le TCA Déficit en facteur XI Le déficit en facteur XI est de transmission autosomale dominante. Il est fréquent dans la population juive ashkénaze à l état hétérozygote ou homozygote. Un autre foyer géographique a récemment été identifié dans une population non juive du nord-ouest de la Grande-Bretagne. Les hémorragies sont retardées et prolongées NB: Les déficits en facteur XII, prékallicréine et kininogène de HPM allongent le TCA mais ne s'accompagnent d'aucun risque hémorragique Déficit allongeant le TQ Déficit en facteur VII Le déficit constitutionnel sévère en facteur VII (ou proconvertine) est très rare, touchant une personne pour La transmission du déficit est autosomique et récessive. Sa pénétrance clinique est variable. Ce déficit constitutionnel doit être différencié d'une insuffisance hépatocellulaire débutante, d'un déficit modéré en vitamine K Déficits allongeant le TCA et LE TQ Déficit en facteur X Les déficits constitutionnels en facteur X ou facteur Stuart sont caractérisés par une très grande hétérogénéité clinique, phénotypique et génétique. La transmission du déficit en facteur X est de type autosomique et récessive. La fréquence des hétérozygotes serait de 2 pour 1000 sujets. Les déficits sévères restent exceptionnels (hétérozygotes composites ou homozygotes). 19

20 Ce déficit constitutionnel doit être distingué d'un déficit acquis isolé en facteur X qui peut compliquer et parfois révéler l'amylose primitive ou plus rarement l'amylose secondaire au myélome Déficit en facteur V Déficit rare, généralement quantitatif, touchant une personne sur 1 million. Sa transmission est autosomale récessive Déficit en facteur II Déficit exceptionnel. La transmission est de type autosomique et récessive Autres anomalies Déficit en facteur XIII Le facteur XIII stabilise le caillot de fibrine, le rendant plus résistant à la fibrinolyse. Il intervient également dans les processus de réparation tissulaire et de cicatrisation. Le déficit constitutionnel en facteur XIII de transmission autosomale récessive est très rare, touchant dans sa forme homozygote environ un individu sur 3 millions. Seuls les déficits graves sont à l'origine de manifestations hémorragiques qui sont alors sévères et très caractéristiques par leur localisation et par leur caractère retardé Déficit en fibrinogène Afibrinogénémie De transmission autosomale récessive, elle reste exceptionnelle. Une consanguinité parentale peut être reconnue. Chez les hétérozygotes, il existe parfois une diminution modérée du fibrinogène.le diagnostic est généralement évoqué en période néonatale en raison d'hématomes sous-cutanés importants liés au traumatisme de la naissance, ou d'une hémorragie lors de la chute du cordon. Le diagnostic est aisément posé devant des tests globaux (temps de Quick, TCA et temps de thrombine) incoagulables, corrigés par l'adjonction à parties égales d'un plasma témoin. Le fibrinogène est indétectable quelle que soit la technique utilisée. Le temps de saignement est généralement allongé, les tests d'agrégation plaquettaire perturbés sont corrigés par l'adjonction de faibles concentrations de fibrinogène Hypofibrinogénémies L'hypofibrinogénémie constitutionnelle est une entité mal caractérisée. Elle pourrait correspondre à la forme hétérozygote de l'afibrinogénémie. La perturbation des tests de coagulation dépend de l'intensité du déficit, en général pour un taux < 0,80 g/l Dysfibrinogénémie Dans plus d'un cas sur deux, la découverte est fortuite, il s'agit d'une curiosité de laboratoire sans retentissement clinique. Dans un cas sur trois, les signes d'appel sont des hémorragies généralement mineures. Dans près de 15% des cas répertoriés, des manifestations thrombotiques ont été décrites. Le diagnostic biologique repose sur un temps de Quick modérément allongé, un TCA souvent à la limite de la normale, un allongement du temps de thrombine et/ou du temps de reptilase. 20

21 La concentration plasmatique du fibrinogène mesurée par la méthode de Von Clauss (méthode de coagulation) est nettement diminuée alors que la quantité de l antigène fibrinogène est normale Déficits combinés en facteurs de coagulation Conséquence d'une anomalie du gène Ergic Déficits associes en facteur V et VIII Déficits associes en facteurs II, VII, X, IX. Quelques observations de déficits constitutionnels combinés en facteurs vitamine K dépendants ont été rapportées. On évoque des anomalies du métabolisme de la vitamine K. 5. Syndrome hémorragique lié à une pathologie acquise de l'hémostase 5.1. Hémostase et insuffisance hépatocellulaire Introduction Les anomalies de l'hémostase associées à l insuffisance hépatique sont complexes et multifactorielles : elles résultent de la rupture de l'équilibre physiologique entre la synthèse hépatique des protéines de l hémostase et leur clairance par le système réticulo-histiocytaire hépatique Physiopathologie Le retentissement d'une insuffisance hépatique sur les mécanismes physiologiques de la coagulation et de la fibrinolyse est directement lié à l'étendue de la destruction du parenchyme hépatique. Il dépend : du degré résiduel de synthèse des protéines de l hémostase Chez les patients atteints de tumeur hépatique ou d'hépatopathie chronique choléstatique, de larges zones de parenchyme sont intactes et assurent la synthèse des facteurs de coagulation et de leurs inhibiteurs ; dans ce cas, seuls les taux des protéines vitamine K dépendantes peuvent être diminuées. Le processus de carboxylation, vitamine K dépendant, est le plus souvent anormal au cours des insuffisances hépatiques et en particulier en cas d'ictère cholestatique (par malabsorption de la vitamine K). Les hépatopathies associées à une destruction massive du parenchyme, telles que les cirrhoses postnécrotiques et les hépatites fulminantes, sont fréquemment associées à des désordres sévères de la coagulation et/ou de la fibrinolyse. Le déficit en facteur V (F V) peut être sévère. Il semble qu'il y ait une relation directe entre son taux et l'importance des lésions histologiques. Parallèlement apparaît une hypofibrinogénémie. Les synthèses de l'antithrombine, du plasminogène, de l'α2 antiplasmine et de l'inhibiteur de l'activateur tissulaire du plasminogène (PAI 1) sont également diminuées. A l inverse le facteur VIII et le facteur Willebrand sont particulièrement élevés lors de cirrhose. 21

22 de la synthèse de protéines structurellement anormales Les anomalies qualitatives des facteurs de coagulation et notamment du fibrinogène ou dysfibrinogènémie acquise sont fréquentes au cours des pathologies hépatiques: de l'hypertension portale et l'hypersplénisme qui y est parfois associée. L'hypertension portale est responsable de la formation des varices oesophagiennes qui sont sources d'hémorragies digestives, mettant en jeu le pronostic vital du patient. L hypersplénisme conduit à une thrombopénie de séquestration d une CIVD associée à un défaut de clairance des «facteurs activés» Stades évolutifs cliniques On distingue 2 stades évolutifs : l'insuffisance hépatique modérée caractérisée par un déficit de synthèse des protéines vitamine K dépendantes sans risque hémorragique majeur, du moins spontané ; seul un geste «agressif» entraînera un risque hémorragique l'insuffisance hépatique sévère qui peut être aiguë ou chronique, secondaire à une destruction hépatocytaire et parenchymateuse avec hypersplénisme et hypertension portale. En situation aiguë la symptomatologie hémorragique peut être spontanée ou provoquée. Sa gravité dépend de la sévérité du déficit des facteurs de coagulation et de la thrombopénie. La dégradation chronique, des fonctions hépatiques, observée en particulier au cours des cirrhoses posthépatitiques ou éthyliques, entraîne une insuffisance de synthèse associée à une CIVD, avec une thrombopénie aggravée par l'hypersplénisme. Chez ces patients dont les fonctions hémostatiques sont très perturbées, l'hémorragie spontanée est fréquente. Le moindre geste chirurgical peut entraîner un syndrome hémorragique majeur Diagnostic biologique Au cours des atteintes hépatiques, les résultats du bilan d'hémostase permettent: d'apprécier le risque hémorragique, en particulier en cas d'indication chirurgicale; d'évaluer l'état de la fonction hépatique Les anomalies plaquettaires Thrombopénie : de sévérité variable. Thrombopathie acquise : fréquemment associée à la thrombopénie. très corrélé au déficit en facteur VII Les anomalies de la coagulation Allongement du temps de Quick 22

23 Taux plasmatiques des facteurs VII, X, IX et II diminués : Un taux de F VII < 10%, au même titre qu'un déficit en F IX < 35%, en l'absence d'une réponse à la vitamine K sont des signes de mauvais pronostic. Le taux de facteur Il permet également de corréler la sévérité d'une cirrhose au risque hémorragique : pour un taux de F Il < 20%, le risque hémorragique est important Le taux plasmatique de facteur V est souvent très abaissé dans les pathologies hépatiques chroniques sévères. Des accidents hémorragiques peuvent survenir pour des taux de F V compris entre 20 et 50%, grevant le pronostic vital. sont constamment augmentés Les taux de facteur VIII et de facteur Willebrand Le taux de fibrinogène peut être inférieur à 1 g/l. Cette hypofibrinogénémie peut être fréquemment associée à une dysfibrinogénémie Inhibiteurs physiologiques de la coagulation : Au cours des hépatopathies sévères, le déficit de synthèse concerne également les taux d'antithrombine, de protéine C et de protéine S La sévérité du déficit en antithrombine est variable au cours des cirrhoses. Les déficits en PC et PS sont précoces et d'abord liés à la carence en vitamine K, puis majorés par l'insuffisance hépatique. Ce déficit en PC peut être également aggravé par la CIVD Hyperfibrinolyse secondaire : raccourcissement du temps de lyse des euglobulines (TLE), avec augmentation importante des PDF et des D-Dimères. Cette hyperfibrinolyse s'explique par le défaut de clearance hépatique du t-pa et la diminution de synthèse de l'alpha 2 antiplasmine. Elle peut être compensée par une diminution de synthèse du plasminogène Le diagnostic biologique en pratique Il repose sur : la thrombopénie, l allongement du temps de Quick, du TCA, temps de thrombine, le déficit en facteurs et cofacteurs (facteur V notamment), hypofibrinogénémie, la présence de complexes solubles, l augmentation des Ddimères et des PDF. Il doit être interprété en fonction du contexte clinique. Il pourra être complété par un dosage des inhibiteurs de la coagulation (AT notamment) Il permettra de distinguer : L insuffisance hépatique modérée : les allongements modérés du temps de Quick et du TCA. L'injection parentérale de vitamine KI (test de Koller) corrige inconstamment ou pas les résultats. Les taux de facteur V et de fibrinogène sont habituellement normaux. L insuffisance hépatique sévère : les tests biologiques explorant ces différentes étapes sont perturbés : le temps de Quick, le TCA, le temps de thrombine (TT) sont allongés. Le dosage spécifique des protéines de la coagulation et de la fibrinolyse précisera l'importance du déficit et peut permettre de faire la part de l'insuffisance de synthèse et de la coagulopathie 23

24 de consommation. On accordera une valeur pronostique aux taux de facteur V, de fibrinogène et d'antithrombine Principes du traitement Au cours des insuffisances hépatiques modérées il est rare que la correction des déficits précédemment décrits soit nécessaire. En cas de geste «invasif» ou chirurgical, avec risque hémorragique, un traitement transfusionnel substitutif par du plasma frais congelé viro-atténué, peut être conseillé, associé à l'administration parentérale de vitamine K 1 (5 à 10 mg) Au cours des insuffisances hépatiques graves l'indication d'une thérapeutique active se pose souvent, soit en présence d'un syndrome hémorragique, soit pour le prévenir. la perfusion de plasma frais congelé viro-atténué, - la perfusion d'antithrombine (aclotine ) l aprotinine peut être utile dans la prévention des syndromes hémorragiques associés aux hépatopathies avec hyperfibrinolyse et en particulier au cours des transplantations hépatiques. L'acide tranéxamique peut être utilisé avant une ponction-biopsie hépatique.ce traitement est vivement déconseillé en cas de CIVD.- les transfusions de plaquettes doivent être réservées aux thrombopénies sévères.- la perfusion de fibrinogène est rarement conseillée et doit être réservée aux hypofibrinogénémies graves (Fbg < 0,4 g/1).- Proscrire l administration de PPSB (kaskadil )en raison de son insuffisance à corriger un déficit étendu à d'autres protéines de la coagulation non vitamine K dépendantes, mais également dangereux du fait de son pouvoir thrombogénique. Le PPSB peut entretenir ou déclencher une CIVD au cours des hépatopathies, du fait de la présence de facteurs activés générés au cours de sa préparation industrielle Carence en vitamine K La vitamine K est nécessaire à la synthèse des Facteurs vitamine K dépendants : facteurs II, VII,IX,X, Protéine C, Protéine S Métabolisme de la vitamine K Apport exogène alimentaire de vitamine K1 (salade, choux, épinards, carottes, tomate, foie, jaune d'œuf ). et apport endogène de vitamine K2 par la flore bactérienne saprophyte intestinale. Absorption par la muqueuse intestinale grâce aux sels biliaires. Transport jusqu au foie liée à l'albumine Utilisée par l hépatocyte pour la synthèse des facteurs : Synthèse d une protéine précurseur sans activité biologique comportant 1 groupement carboxyle (PIVKA : protein induced by vitamin K absence or antagonists). La vitamine K sous forme réduite permet l action d une deuxième carboxylase donnant à la protéine un 2ème groupement carboxyle et ainsi la possibilité de se fixer sur les phospholipides cellulaires par l intermédiaire du Ca++. Les besoins quotidiens en vitamine K sont faibles : 0,5 à 1 µg/kg. 24

25 Etiologies Carence d'apport Alimentation parentérale prolongée Destruction de la flore intestinale (antibiothérapie, sulfamides intestinaux) Nouveau-né : L unique apport de vitk à la naissance provient du passage transplacentaire de la vitk1 maternelle qui est faible. Cette carence perdure dans les 15 premiers jours de vie du fait d un apport insuffisant (lait maternel pauvre en vit K), d une flore intestinale insuffisante et d'une immaturité hépatique Carence d'absorption Diarrhée, maladie coeliaque, résection intestinale étendue, obstruction des voies biliaires, absorption d'huile de paraffine Anomalie du transport Altération du cycle de régénération de la vitamine K : Prise d'antivitamines K, Absorption de raticides, Antibiotiques Augmentation du catabolisme Rifampicine,Antiépileptiques, barbituriques Manifestations cliniques Hémorragies spontanées ou provoquées. Chez le nouveau-né un céphalhématome peut se développer dans les premières heures de vie. L'hémorragie cérébroméningée survient plus tardivement chez le nourrisson non supplémenté et alimenté exclusivement par le lait maternel. Anomalies osseuses chez les enfants de mères traitées durant leur grossesse par antivitamine K Diagnostic biologique Prolongation du TCA et du TQ qui reflète une diminution des facteurs vitamine K dépendants Le dosage des F. Vitamine K dépendants confirme les déficits (VII, IX, X, II < 0,50 UI/ml). La diminution des taux circulants des F. vit.k. dépendants est fonction de leur demi-vie : le premier à diminuer est le VII (½ vie 4 heures) le dernier est le II (½ vie 80 heures) Les autres tests seront normaux. Le diagnostic peut être confirmé si nécessaire par le dosage des PIVKA Diagnostic différentiel Insuffisance hépatique débutante : la correction des anomalies biologiques en quelques heures après administration de vitk1(10 mg) par voie IV (test de Koller) permet de conclure à une carence en vitk. Si correction = carence d apport ou d absorption (le foie a utilisé la vitamine K injectée). Si absence de correction = défaut de production (la vitamine K ne peut pas être utilisée par l hépatocyte). 25

26 Traitement Traitement préventif : Nouveau-né : Administration systématique de vit.k à la naissance (3 à 5 mg per os) répétée à J5 et éventuellement à 3 semaines en cas d allaitement maternel exclusif. Femmes enceintes : Supplémentation systématique des femmes enceintes traitées par des drogues susceptibles de provoquer une carence en vit K chez le nouveau-né. Anomalie du métabolisme de la vitamine K identifiée : Vit. K1 IV : 5 mg/sem chez l enfant à 20 mg/sem chez l adulte Vit. K1 Per os : 20 mg/sem. La voie orale corrige aussi vite que la voie parentérale qui est utilisée si la voie orale est inefficace ou impossible (défaut d absorption) Traitement curatif : Actuellement limité au surdosage en antivitamines K ou lors d intoxication par les raticides En cas de syndrome hémorragique, l injection IV de PPSB (Kaskadil ) à la dose de 20 U/Kg permet d atteindre très rapidement un seuil de sécurité. A défaut de PPSB, l administration de plasma sécurisé peut amener des facteurs vitk dépendants fonctionnels Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou coagulopathie de consommation est un syndrome caractérisé par une génération anormale et diffuse de thrombine (normalement limitée dans le temps et dans l espace) qui associe des dépôts de fibrine dans la microcirculation, une consommation des facteurs de la coagulation et des plaquettes, et une activation de la fibrinolyse. Cette affection n est jamais primitive. La diversité de ses étiologies explique l hétérogénéité des signes cliniques qui y sont associés. Dans sa forme grave on note, une défaillance viscérale secondaire aux lésions thrombotiques tissulaires et un syndrome hémorragique dû à la diminution des facteurs de l hémostase et à l activation de la fibrinolyse Physiopathologie La coagulation peut être initiée par : Une expression exagérée de facteur tissulaire directement exposé au sang. Une atteinte de l endothélium : activation sous l action de virus, de bactéries, d autoanticorps ou anomalie localisée exposant le sang au sous endothélium. Une activation plaquettaire excessive. La mise en circulation de membranes cellulaires (hémolyse). Un phénomène contact déclenché par la rencontre du sang avec une surface étrangère. Une activation de la coagulation par des substances étrangères à l organisme (venin) Le phénomène induit est explosif et les mécanismes inhibiteurs physiologiques sont rapidement dépassés. Cet emballement responsable d une génération excessive de thrombine est à l origine de thromboses disséminées altérant les tissus et s accompagnant à l extrême d une défaillance multiviscérale. Dans le même temps le système fibrinolytique sollicité par le phénomène thrombotique se met en marche avec une réponse exagérée.un syndrome hémorragique s installe dû à la consommation des facteurs de la coagulation, des plaquettes et à l hyperfibrinolyse. 26

27 Etiologies Elles sont multiples et variées Obstétricales : rétention du fœtus in utéro, inertie utérine, embolie amniotique, toxémie gravidique non surveillée, hématome rétroplacentaire, môle hydatiforme Lésions tissulaires étendues : Polytraumatismes, chirurgie lourde, brûlures étendues, acidose diabétique, engelures Cancers : cancers solides disséminés (prostate, sein, ovaire, pancréas, rein). Leucémies aiguës granuleuses, promyélocytaire (M3), mais aussi M4, M5. Etats infectieux sévères : choc septique, rickettsioses, varicelles malignes, septicémie à gram + ou- ( méningococcémies, pneumococcies pouvant se révéler sous le tableau du purpura fulminans). Hémolyse intravasculaire aiguë : infectieuse, médicamenteuse, toxique, crise drépanocytaire, accès pernicieux palustre, incompatibilité transfusionnelle. Cirrhose décompensée : CIVD par insuffisance de production des facteurs, défaut de clairance des facteurs activés et nécrose tissulaire Venins de serpent activant directement la coagulation. Volumineux hémangiome, anévrysme Manifestations cliniques Formes aiguës : Syndrôme hémorragique brutal et sévère : Ecchymoses en carte de géographie, purpura extensif, saignement intarissable au niveau des zones d effraction cutanée (point de ponction, cathéter, drains ). Hémorragies muqueuses (epistaxis, gingivorragie, hématémèse) Hémorragies viscérales (pulmonaire, pleurale, intracrânienne, gastrointestinale) Manifestations thrombotiques d expression variée : signes neurologiques (obnubilation, coma, convulsions ), rénaux ( oligoanurie, nécrose corticale.), pulmonaires (HTAP, détresse respiratoire aiguë..), digestifs ( ulcération..) cutanés (nécrose ), hépatiques (Budd Chiari ), surrénaliens (insuffisance aiguë ou syndrome de Waterhouse Frederickson) Formes chroniques où les manifestations cliniques sont modérées voire absentes Risque de décompensation avec passage à la phase aiguë. Ces formes sont associées à des étiologies chroniques (cancer métastasé, syndrome inflammatoire chronique, insuffisance hépatique chronique ) Diagnostic biologique Il n existe pas de test unique, mais une batterie de tests. La consommation des facteurs et des inhibiteurs est à interpréter de façon évolutive en tenant compte des taux antérieurs Forme typique : Consommation des facteurs 27

28 o Plaquettes o TCA TQ TT(allongement variable en fonction de l intensité de l atteinte) o Facteurs surtout facteur V, fibrinogène, (mais aussi du XIII, X, XII). o (Les VII, II, IX, XI, VIII sont plus stables). Complexes solubles positifs : o Ils correspondent à une agrégation entre des monomères de fibrine (témoin de la présence de thrombine) et de PDF (témoin de la présence de plasmine) Marqueurs d activation de la coagulation apparaissant dans la circulation. Consommation des inhibiteurs o Antithrombine, Protéine C, Protéine S Activation de la fibrinolyse : o PDF et D. Dimères o Antiplasmine et plasminogène. Raccourcissement du temps de lyse des euglobulines (test de Von Kaulla). Le diagnostic biologique reposera essentiellement sur : Numération plaquettaire, TCA, TQ, Fibrinogène, dosage des facteurs II, V, VII+X, dosage des PDF et/ou Ddimères, recherche de complexes solubles, éventuellement dosage de l'at Bilan complémentaire o Présence de schizocytes dans 50% des cas, Signes discrets d hémolyse intravasculaire, Recherche de signes de cholostase et /ou de cytolyse hépatique, Recherche de signes d atteinte rénale, Recherche d une hypoxie Forme atypique Aucun signe biologique n est pathognomonique. C est l association des signes biologiques qui conduit au diagnostic. Dans certains cas les signes biologiques sont dissociés. Par ailleurs l hyperproduction de facteurs créée par l inflammation peut masquer leur consommation (ex : Fg passe de 6 à 2.50 g/l mais se maintient à une valeur normale). Le bilan biologique sera répété plusieurs fois afin d évaluer l évolution et l efficacité du traitement Diagnostic différentiel Insuffisance hépatique sévère : même tableau biologique à l exception des complexes solubles qui sont négatifs et les D Dimères normaux Fibrinolyse aiguë primitive : Certaines affections ou actes chirurgicaux peuvent s accompagner d une libération excessive d activateurs du plasminogène. Il s agit d une activation du système fibrinolytique sans phénomène thrombotique préalable. Le tableau biologique est différent de celui qui accompagne la CIVD : numération plaquettaire normale L allongement du TCA, du TQ, du TT dépend de la dégradation du fibrinogène qui est souvent majeure. Les Complexes solubles sont négatifs. PDF sans importante des Ddimères. Diminution des facteurs V et VIII directement dégradés par la plasmine. Le taux d AT est normal, le plasminogène et l α2 antiplasmine sont très 28

29 abaissés. Le temps de lyse des euglobulines est très raccourci. Cette affection reste exceptionnelle Microangiopathie thrombotique Les signes de consommation ne sont jamais au premier plan (cf question thrombopénie) Principes du traitement Le traitement de l étiologie est prioritaire car le pronostic n est pas dépendant de la CIVD elle-même, mais de la cause déclenchante. Traitement de la CIVD par elle-même : Il se base sur l'utilisation d'héparine, de Plasma Viro Inactivé qui apporte les facteurs consommés ou de concentrés spécifiques : de plaquettes en cas de très grande thrombopénie. Proscrire les facteurs activés de la coagulation, le PPSB (Kaskadil*) et les antifibrinolytiques qui risquent de majorer le phénomène thrombotique Anticoagulants circulants* de type antifacteurs *Les anticoagulants circulants de type antiphospholipides sont traités dans la question SAPL On distingue : les anticorps survenant lors de déficits constitutionnels en facteur de la coagulation par isoimmunisation suite à une substitution et les autoanticorps qui sont dirigés contre un facteur de la coagulation créant ainsi un déficit en ce facteur Anticorps survenant lors du traitement substitutif de déficits constitutionnels en facteur de la coagulation C est un processus d isoimmunisation Le patient forme des Anticorps vis à vis du facteur de la coagulation déficitaire qui est apporté par le traitement substitutif. Plus souvent observé dans le traitement de l hémophilie A sévère, plus rarement dans la maladie de Willebrand sévère ou l hémophilie B sévère Le syndrome hémorragique dû au déficit est inchangé, mais le traitement substitutif devient inefficace Diagnostic biologique Il est basé sur la propriété que possèdent ces anticorps à neutraliser l activité coagulante du facteur contre lequel ils sont dirigés d où leur nom d anticoagulant circulant Dépistage de l Anticorps par le test de correction par du plasma normal : on incube volume à volume le plasma du patient qui contient l anticorps avec du plasma normal et on effectue un TCA. (Pour l anti VIII une incubation de 2 heures à 37 C est nécessaire). Si le temps se normalise : Il n existe pas d anticorps. Si le temps ne se normalise pas : il existe un anticorps qui a exercé son action sur le facteur apporté par le plasma normal. 29

30 Titrage de l'anticorps : On dose l activité du facteur restant dans le mélange plasma du patient + plasma du malade. Plus il y a d anticorps, moins il y aura de facteur résiduel 1 U Betheseda (UB) : quantité d'anticorps capable de neutraliser 50% de l'activité du facteur présent dans un ml plasma normal.titre faible < 5 UB- ou titre fort > 10 UB Auto anticorps dirigés contre un facteur de la coagulation Circonstances de survenue Ces anticorps se rencontrent chez les sujets âgés, lors de maladies autoimmunes, gammapathies monoclonales, maladie lymphoproliférative. Ils sont souvent dépistés à l occasion d une symptomatologie hémorragique souvent grave. Chez la femme en période post-partum, ils sont transitoires Diagnostic biologique Le patient présente un déficit majeur du facteur concerné : VIII, IX, Willebrand, X, V, VII. le taux de facteur peut être très abaissé (0,01 à 0,05 UI/ml). Le dépistage et le titrage de l anticorps procèdent de la même stratégie que celle proposée pour les isoanticorps (cf supra). L anticorps est parfois difficile à dépister. En effet en se fixant au facteur cible il accélerera son élimination sans pour autant neutraliser son activité. Dans ce cas l épreuve de correction avec un plasma normal sera négative. Lorsqu ils sont détectés leur titre est souvent très élevé > 50UB et peut aller jusqu à 500 à 1000 UB Traitement En cas d épisode hémorragique on peut avoir recours à un traitement substitutif par apport du facteur contre lequel est dirigé l anticorps ou à des produits de substitution qui courcircuitent le facteur déficitaire (complexe prothrombinique activé (Feiba, Autoplex )- Facteur VII activé (Novoseven ) -ou VIII d origine porcine (hyate-c )) en l absence de réactivité croisée. Traitement de fond : plusieurs stratégies sont possibles en fonction du type de déficit. Injection de gamma globulines IV, Immunosuppresseurs, Echanges plasmatiques, Corticoïdes, Cyclosporine 5.5. Pathologie thrombotique et anomalie de l'hémostase (Cf. question SAPL) Anticoagulant circulant de type lupique Thrombopénie induite par l héparine (de type IIi) physiopathologie La Thrombopénie induite par l héparine (TIH) de type II est une thrombopénie périphérique d origine immunologique. Elle se différencie de la TIH de type I, non immunologique transitoire et sans retentissement clinique. A la différence de la plupart des thrombopénies immunologiques, les anticorps impliqués ne se limitent pas à la seule destruction des plaquettes par le système réticulo-endothélial. Ils induisent l activation des plaquettes (et probablement des leucocytes et des cellules endothéliales) à l origine d un potentiel procoagulant et d un risque de thrombose qui fait toute la gravité de cette affection. L antigène responsable de la réaction immunologique 30

31 correspond à un complexe entre l héparine administrée et le facteur 4 plaquettaire (F4P) ou beaucoup plus rarement l interleukine 8 voire le «neutrophil activating peptide» Critères clinico-biologiques de suspicion d'une TIH de type II Diminution de 30 à 50 % de la numération plaquettaire par rapport à une numération antérieure. Chronologie de survenue : en moyenne 5 à 10 jours après l introduction de l héparine (maximum 3 semaines) mais parfois survenue plus précoce chez un individu préalablement sensibilisé à l héparine. Survenue, paradoxale, d'accidents thromboemboliques alors que le patient est sous traitement anticoagulant, Résistance clinique ou biologique au traitement anticoagulant, Absence d'autre cause de thrombopénie, telles que par exemple, autres prises médicamenteuses, processus infectieux évolutif, notion d'une carence vitaminique, transfusions récentes Normalisation de la numération plaquettaire dans les 3 à 5 jours qui suivent l'arrêt de l'héparine. Si le diagnostic clinique de TIH est parfois facile, le plus souvent face à une thrombopénie survenant sous Héparine Standard (HS) ou HBPM, s'installe un dilemme entre ne pas retenir le diagnostic de TIH et exposer le patient à des complications thrombotiques artérielles et/ou veineuses avec un risque vital non négligeable, et poser le diagnostic de TIH à tort, interdisant de manière définitive pour le patient la réintroduction d'hs et d'hbpm Conduite à tenir Devant une forte suspicion de TIH, il faut : Interrompre toute héparinothérapie (y compris les rinçures héparinées des cathéters, des dispositifs implantables... ) sans attendre les résultats des tests biologiques si ceux-ci ne peuvent être réalisés que de manière différée. Ne pas transfuser le patient en plaquettes, ce geste étant inutile et dangereux Réévaluer l'indication du traitement anticoagulant et s'il est nécessaire de le poursuivre, envisager une substitution thérapeutique Le diagnostic définitif de TIH sera ensuite établi de manière rétrospective sur l'évolution des plaquettes à l'arrêt de l'héparinothérapie et sur les tests biologiques éventuellement répétés sur plusieurs jours. Déclarer la TIH au Centre de Pharmacovigilance Diagnostic biologique de confirmation La confirmation du diagnostic, souvent rétrospective, fait appel à deux types de tests complémentaires les tests fonctionnels recherchant un état d'activation plaquettaire en présence d'héparine, les tests immunologiques recherchant les anticorps anti PF4-héparine Prévention de la TIH Le meilleur traitement des TIH est sans aucun doute leur prévention qui peut être obtenue en respectant quelques règles de prescription 31

32 La durée d'un traitement anticoagulant par les héparines doit être le plus bref possible et il faut recommander, si la pathologie et le terrain sous-jacent le permettent, un relais précoce aux antivitamines K, en particulier dans la maladie thromboembolique veineuse. Une utilisation préférentielle des HBPM dans toutes les indications où elles ont été validées car elles sont moins immunogènes La surveillance régulière (2 à 3 fois par semaine) de la numération plaquettaire dès le 5 ème jour de traitement; cette surveillance peut passer à 1 fois par jour pour les patients présentant un risque élevé de TIH (chirurgie vasculaire, cardiologie... ). En cas de traitement antérieur par héparine, il convient de débuter la surveillance de la numération plaquettaire dès le premier jour de traitement. On souligne l'importance de disposer d'une numération plaquettaire avant la mise en route du traitement héparinique mais aussi juste après le geste chirurgical si le traitement héparinique est prescrit pour une chirurgie Dans quelles circonstances doit-on instaurer un traitement antithrombotique de substitution? La TIH est compliquée par un processus thrombotique nécessitant un traitement anticoagulant. (Remarque : même en l'absence d'une symptomatologie clinique évocatrice de thrombose veineuse, celle-ci doit être recherchée de manière systématique par échographie doppler.) L'héparinothérapie avait été prescrite pour une thrombose antérieure à la TIH et un traitement anticoagulant doit être poursuivi Situation clinique où une prophylaxie antithrombotique reste nécessaire (post op, alitement et facteurs de risque de TVP,...) Prophylaxie du risque thrombotique lié à la TIH Quels sont les traitements de substitution Deux molécules sont actuellement disponibles en France et ont obtenu une AMM dans la prise en charge des TIH : Orgaran (danaparoïde sodique). Cette molécule bien que proche de l héparine est beaucoup moins immunogène. Elle peut être introduite après avoir vérifié l absence de réactivité croisée à l aide d un test fonctionnel plaquettaire. Elle ne dispense pas d une surveillance plaquettaire Refludan (lépirudine). Il s agit d une antithrombine directe sans aucune analogie avec l héparine. Ses modalités d administration répondent à des règles strictes Thrombophilie héréditaire Cf. Polycop DCEM1, chapitre "Thromboses Physiopathologie : anomalies constitutionnelles de l'hémostase Introduction La thrombophilie héréditaire ou tendance génétique à la thrombose se caractérise par la survenue du 1 er accident thrombogène avant 40 ans (80% des cas), son caractère familial (transmission autosomale dominante) et récidivant (50% des cas). Le premier accident thrombotique survient spontanément dans 50 % des cas (thrombose "idiopathique") ou à l'occasion d'une situation à risque (chirurgie surtout orthopédique ou cancéreuse, grossesse, contraceptifs oraux, immobilisation, plâtre...) 32

33 Les techniques de biologie moléculaire identifient plusieurs modifications génétiques à l'origine de la thrombophilie. Celles ci intéressent, en particulier, les inhibiteurs de la coagulation : antithrombine (AT), protéine C (PC), protéine S (PS) et le facteur V (V Leiden) dont les déficits se transmettent habituellement sur le mode autosomique dominant. Une variation génétique dans la région non transcrite du gène de la prothrombine associé au risque de thrombose a été identifiée (G20210A). La plus forte prévalence des déficits en AT, PC, PS (1 à 3%), du V Leiden (20%), et de l'allèle A20210 (6%) dans les populations de patients atteints de thromboses veineuses par rapport à celle obtenue chez des sujets sains (0,005 à 0,05%, 4% et 2% respectivement) est en faveur de leur implication dans la genèse de ces événements. Gravité de la thrombophilie : AT>PC = PS = FVL homozygote > FVL hétérozygote > mutation Prothrombine. Le diagnostic se fait par un dosage des différents facteurs impliqués. Il existe des déficits : Quantitatifs (type I) : diminution du taux d'antigène (dosage immunologique). diminution de l'activité (dosage fonctionnel). Qualitatifs (type II) : taux d'antigène normal diminution de l'activité. Le diagnostic de déficit en AT, PC, PS, sera posé pour des taux inférieurs à 70 % (ou 0,7 U/ml). Identification du Facteur V Leiden : Test plasmatique : mesure de la résistance à la protéine C activée (RPCA). Test génétique : mise en évidence de la mutation Facteur V Leiden Particularités selon les gènes mutés Déficit en Antithrombine (AT) : Ce déficit est particulièrement thrombogène Le déficit constitutionnel en AT devra être distingué des déficits acquis rencontrés lors d insuffisance hépato-cellulaire, CIVD, syndrome néphrotique qui semblent moins thrombogènes. Certaines conditions abaissent le taux d'antithrombine: grossesse, traitements oestroprogestatifs, héparines. Il est préférable de doser l'antithrombine en dehors de tout traitement héparinique. Le traitement d une thrombose dans ce contexte reste classique. Des concentrés d AT existent et peuvent parfois être utilisés en situation aiguë Déficit en Protéine C (PC) et Protéine S (PS) : La PC et la PS sont des facteurs vitamines K dépendants. Les déficits constitutionnels en PC et PS devront être distingués des déficits acquis, qui se rencontrent lors des CIVD, de l'insuffisance hépato-cellulaire, de l'hypovitaminose K. Certains déficits ont été attribués à la présence d autoanticorps en particulier lors de l infection VIH. La grossesse s accompagne d une forte diminution des taux de protéine S. Le dosage de ces deux protéines doit être effectué à distance d'un traitement par antivitamine K. [arrêter les AVK pendant 15 jours (fenêtre thérapeutique) et les remplacer par les HBPM pour pouvoir établir le diagnostic]. Précaution à prendre en cas du traitement d un accident thrombotique chez un déficitaire en protéine C ou S : Le risque concerne l utilisation des AVK. Ce médicament va induire une hypocoagulabilité en agissant sur les facteurs II VII IX X mais va aussi aggraver le déficit en PC ou PS et induire un risque de nécrose cutanée. L introduction des AVK devra toujours s effectuer sous couvert héparinique. 33

34 Résistance à la Protéine C Activée (RPCA) due au Facteur V Leiden : Anomalie très fréquente : 2 à 5% de la population. Risque thrombogène inférieur à celui du déficit en AT, en PC, en PS, si le facteur V Leiden est présent à l état hétérozygote. Risque plus important si le facteur V Leiden est présent à l état homozygote Mutation 20210A sur le gène de la prothrombine (Facteur II) : Présente chez 2 % de la population, elle représente un facteur de risque thrombogène Autres anomalies congénitales responsables de thromboses : Dysfibrinogénémie, dysplasminogénémie, diminution du facteur XII. Augmentation de F VIII Bilan d'hémostase étiologique Il doit être pratiqué chez les sujets présentant : une thrombose veineuse survenant avant 40 ans, une thrombose veineuse récidivante, quel que soit l'âge, une thrombose veineuse avec notion d'antécédents familiaux de thrombose. Ce bilan comprend : TCA et temps de Quick dosage d'antithrombine, de protéine C, de protéine S. (On dispose de nombreux tests, en dépistage, il est intéressant de privilégier les tests dits fonctionnels qui étudient directement la fonction de ces protéines) recherche d'une Résistance à la Protéine C Activée (RPCA) et recherche de la mutation Facteur V Leiden. recherche du polymorphisme G20210A sur le gène du facteur II dosage du facteur VIII, dosage du facteur XII (si TCA allongé) dosage du fibrinogène et temps de thrombine recherche de lupus anticoagulant (test d'hémostase) et anti-phospholipides (test immunologique) pour faire le diagnostic de syndrome des antiphospholipides (pathologie auto-immune acquise qui s'accompagne de thrombose avec l'association : thrombose veineuse, avortement à répétition, auto-anticorps antiphospholipides qui perturbent les tests d'hémostase). Quand le diagnostic d une anomalie constitutionnelle de l'hémostase est porté, l enquête familiale peut se justifier, le dépistage des porteurs sains permet de faire une prévention adaptée en cas de situation à risque. Le diagnostic de déficit constitutionnel ne sera porté qu après deux déterminations sur deux prélèvements différents, à distance de tout épisode thrombotique. La recherche d un déficit en PC ou PS n'est pas possible lors de traitement par AVK. Cette recherche ne pourra être entreprise qu'après au moins 10 jours d'arrêt du traitement avec éventuellement une substitution par l'héparine. Les concentrations d'at sont diminuées lors de traitement par l'héparine non fractionnée (diminution de 5 à 10%) et de prise de contraceptifs oraux. L'utilisation d'un essai fonctionnel en première intention permet de dépister à la fois les types I et II. Le dépistage de l anomalie chez un porteur sain permet de mettre en œuvre une 34

35 prévention primaire par anticoagulant devant toute situation thrombogène momentanée (immobilisation, grossesse, chirurgie ). En général les déficits de type I (déficit quantitatif) sont plus fréquents que les types II (déficit qualitatif). La recherche de l'anomalie chez les membres de la famille du sujet atteint peut s'envisager. Approximativement la moitié de la descendance d'un patient porteur à l'état hétérozygote est affectée. Le diagnostic de l anomalie chez un porteur sain permet de mettre en œuvre une prévention primaire par anticoagulant devant toute situation thrombogène momentanée. Un diagnostic prénatal peut être réalisé dans les cas ou le risque d'homozygotie ou d'hétérozygotie composite en protéine C (ou protéine S) est élevé Traitement Traitement curatif : Anticoagulant : But : Limiter l extension du caillot pour laisser agir la fibrinolyse physiologique HBPM ou Héparine non fractionnée à dose curative en phase aiguë puis relais par AVK débuté dès la première semaine. Durée des AVK : dépend du type de thrombose Thrombolyse : activateurs du plasminogène (rare indication) Chirurgie (thrombectomie) : (rares indications) Traitement préventif en cas de situation à risque : But : Eviter la formation d un thrombus chez un sujet exposé ; vise à empêcher la stase et la formation de thrombine Méthodes physiques :Mobilisation précoce, kinésithérapie, contention élastique Traitement médicamenteux : HBPM ou Héparine non fractionnée à dose prophylactique. Antiagrégants plaquettaires : peu efficaces en prévention de la thrombose veineuse Cas particuliers Grossesse : La fréquence de survenue d'une thrombose lors de la grossesse n est pas identique selon le déficit. Le risque est particulièrement important lors de déficit en Antithrombine (18 à 40% selon les études). Il est inférieur et voisin de 10 % pour les porteurs de V Leiden à l état homozygote et les sujets déficitaires en PC ou PS. Le risque est plus faible chez les porteurs du facteur V Leiden ou de la mutation de la prothrombine à l état hétérozygote. La mise en évidence d un déficit en Antithrombine chez une femme enceinte conduit à l'administration d héparines durant toute la grossesse et pendant les 6 semaines suivant l'accouchement qu'elle ait ou non déjà présenté une thrombose. L'attitude pratique à mettre en œuvre devant les autres déficits est moins bien établie et devient le fruit d'une réflexion au cas par cas. L état veineux, l âge, l index pondéral, l immobilisation, les antécédents thrombotiques familiaux et personnels sont à prendre en compte Traitement hormonal : Le risque d'accident thromboembolique veineux est environ 3 à 4 fois supérieur chez les femmes traitées par oestroprogestatifs comparé aux femmes non traitées. La logique impose de ne pas associer à un risque iatrogène un facteur de risque constitutionnel. Le danger d'une telle association a clairement été démontrée avec le facteur V Leiden. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde chez les femmes ayant une contraception oestroprogestative est multiplié par 35

36 30 chez celles porteuses du facteur V Leiden à l'état hétérozygote, ce qui accroît le risque absolu de thrombose de 2,2 à 27,7 pour femmes/année. Le même effet a été observé avec l association contraception orale et mutation de la prothrombine en particulier pour la survenue de thrombose veineuse cérébrale. Les déficits en inhibiteurs de la coagulation doivent donc diriger la prescription vers une contraception hormonale à risque thrombogène réduit (progestatifs naturels). Cette potentialisation du risque justifie la recherche d'un déficit en inhibiteurs de la coagulation avant prescription d'une contraception orale en cas d antécédents familiaux de thrombose. La fréquence du facteur V Leiden et son identification facile amènent à proposer son dépistage dans certaines populations mais les critères de choix sont encore mal définis. Un des objectifs pourrait être de réduire le risque thrombotique associé à la prise de contraceptifs oraux par un dépistage systématique du facteur V Leiden. Le nombre d'accidents évités et les conséquences en terme de grossesse non désirée font que cette attitude n'est pas retenue Facteurs de risque de thrombose chez l'enfant : Des anomalies congénitales et acquises de la coagulation ont été documentées chez l'enfant atteint d'une thrombose veineuse. Elles se surajoutent en général à une situation médicale (infection, prématurité), chirurgicale ou thérapeutique (cathéter centraux ) propice au développement de la thrombose. Le pourcentage important de déficits en protéine C et protéine S, voisin de 20%, observé dans deux séries composées d'enfants atteints de thrombose veineuse profonde (hôpital d'enfants de Denver et registre canadien) mérite d'être souligné. Comme chez l adulte, le facteur V Leiden représenterait un des facteurs de risque génétique de thrombose le plus fréquemment observé chez l enfant. Le dépistage d'un déficit chez l'enfant se heurte à des difficultés en raison des variations des valeurs contrôles en fonction de l'âge. 36