Virus oncogènes humains

Transcription

1 UE virologie Cours samedi 21/11/09 10h30 Professeur : Pr. Vincent MARECHAL Centre de Recherche des Cordeliers vincent.marechal@crc.jussieu.fr Virus oncogènes humains 1 sur 16

2 Table des matières Généralités sur les cancers 1) Le processus tumoral est long, car multifactoriel 2) Étude de la prolifération 3) Rôle du virus oncogène HHV-4 1) Généralités et épidémiologie du virus 2) Rôle du virus 3) Activité transformante de l'ebv HHV-8 1) Carte d'identité 2) Pathologies tumorales 3) Rôle du virus dans l'oncogène Papillomavirus 1) Carte d'identité 2) Pathologies tumorales 3) Cycle biologie du papillomavirus : lytique et abortif Retrovirus oncogènes : HTLV-1 1) Carte d'identité 2) Pathologies tumorales 3) Pouvoir oncogène Virus associés à des hépatocarcinomes 1) Cartes d'identités du HBV et du HCV 2) Pathologies tumorales et rôles des virus 2 sur 16

3 Généralités sur les cancers 1) Le processus tumoral est long, car multifactoriel! Le cancer est dû à une accumulation de mutations dans une cellule normale qui la transforme en une cellule tumorale. Mais qu'est ce qu'une cellule normale? Une cellule normale est une cellule qui répond correctement aux signaux de l'environnement (facteurs de croissance qui entrainent sa prolifération, facteurs de différenciation qui arrêtent sa croissance et qui lui disent de se différencier...) et aux signaux de contact (notamment l'inhibition de contact : lorsque deux cellules se touchent, elles arrêtent de proliférer). Dans le cancer, on voit que : Les cellules sont immortelles, c'est-à-dire qu'elles se divisent de façon indéfinie. Les cellules poussent le tissu alentour. Donc, il y a perturbation des adhérences intercellulaires et de l'inhibition de contact. Habituellement, l'immunité a une réponse spécifique contre les cellules tumorales mais le cancer arrive à échapper au système immunitaire car cette réponse ne se fait plus normalement. Il existe une néo-angiogénèse : les cellules tumorales proliférant ont besoin de plus de nutriments et d'oxygène, ainsi ces cellules induisent l'apparition d'un réseau vasculaire. On a alors créer des traitements anti-angiogéniques pour couper cette création de vascularisation. Des métastases peuvent se produire. Un foyer tumoral primaire peut passer dans la circulation sanguine (diapédèse) et envahir d'autres organes. Ils ont alors besoin de métalloprotéases qui clivent les protéines de la matrice extra-cellulaire et cela permet le détachement des cellules tumorales. Tout ceci a besoin de mutations génétiques pour que la cellule puisse développer ces capacités spécifiques au cancer et aux métastases. 3 sur 16

4 2) Étude de la prolifération Pour étudier la prolifération des cellules, on doit les mettre en culture en présence de facteurs de croissance (molécules solubles qui reconnaissent des récepteurs spécifiques sur les cellules et leur donnent un ordre de prolifération). Dans cette expérience, on prend des cellules normales et on les fait proliférer. À un moment donné, elles entrent en contact et arrêtent de proliférer grâce au phénomène d'inhibition de contact. Puis, on dissocie ces cellules, on les remet en culture de façon isolé et elles se remettent a pousser. On refait ce cycle plusieurs fois. Au bout d'un moment, au bout d'un certain nombre de divisions, les cellules vont spontanément arrêter de se diviser et meurent. Ce phénomène s'appelle la sénescence. Ceci est dû aux télomères des chromosomes qui, à chaque division, se raccourcissent et lorsqu'ils arrivent en dessous d'une taille critique, les télomères mettent en place un signal de mort. Il y a plusieurs mécanismes qui permettent de réguler ce système. Par exemple, il y a p53 et prb qui sont des gènes suppresseurs de tumeurs (ou anti-oncogènes). Ils permettent de freiner la prolifération cellulaire lorsqu'il y a des anomalies génétiques cellulaires. Dans beaucoup de cancer, p53 et prb sont inactivés. De plus, on peut aussi avoir une activation des télomérases. Les télomérases sont des enzymes qui reconstituent les télomères. Elles permettent donc de redonner un supplément de survie aux cellules qui sont en fin de vie. Ces télomérases sont suractivées dans les tumeurs. Il existe aussi des gènes qui accélèrent la prolifération cellulaire et qui sont suractivés dans les cas de cancer. On les appelle les proto-oncogènes. Une cellule a besoin de signaux c'est-à-dire des cascades de signalisation activées par les facteurs de croissance se liant à des récepteurs spécifiques, ce qui induit l'activation de facteurs de transcription pour se diviser et survivre. Dans les tumeurs cancéreuses, ces récepteurs sont activés de façon continuel et anarchique. C'est le cas par exemple de Ras qui est un proto-oncogène normalement très régulé par les facteurs de croissance mais qui est constamment activé dans plusieurs de cancer. 4 sur 16

5 3) Rôle du virus oncogène En ce qui concerne les virus, il en existe pleins qui peuvent provoquer des cancers. Mais seulement 15 % des cancers chez l'homme sont dû aux virus. Les virus, dans ce processus de cancérisation, sont des facteurs qui accélèrent la conversion d'une cellule normale en une cellule tumorale, ils ne font rien de plus dans les voies de régulations normales. Ils activent des oncogènes et/ou inhibe des anti-oncogènes. Est-ce que tout virus est potentiellement un virus oncogène? Non, c'est le cas des orthomyxovirus (grippe). Mais certains virus à ARN sont cancérigènes. Exemple : virus de l'hépatite C. Donc le caractère de cancérisation n'est pas basé sur le génome. Est-ce que le virus doit rester chez l'hôte pour provoquer un cancer? Ce qui caractérise la grippe, c'est que c'est une infection aigüe non persistante (comme pour les virus des gastroentérites, virus respiratoires). Rappel sur la typologie des infections. Il existe deux grands types d'infections : les infections non persistantes et les infections persistantes. Dans les infections persistantes, il y a trois sortes d'infections : infection chronique (production de particules virales tout au long de la maladie VHB, VHC, VIH), infection latente (pas de production de particules infectieuses HSV), infection où le virus est dans un état abortif (infection à l'issue de laquelle on n'a pas production de particules infectieuses dans le cancer du col, on a une infection abortive où le virus s'est intégré dans le génome de la cellule). Toutes les infections qui entrainent des tumeurs sont toute des infections chroniques, abortives ou latentes c'est-à-dire persistantes. Pour l'instant, il n'existe pas de cancer dû à des infections non persistantes. 5 sur 16

6 On pense que le virus oncogène humain est un agent mutagène qui crée des lésions génétiques de la cellule entrainant sa prolifération. C'est ce qu'on appelle le «HIT ANS RUN» (frappe et pars). On peut dire avec ce schéma de pensée que tous les cancers peuvent être dû aux virus : ce n'est pas parce qu'on ne trouve pas de virus chez un patient cancéreux donné qu'il ne l'a pas eu avant. Autre schéma de pensée : celui de la persistance virale. Pour que la cellule devienne tumorale, il faut que le virus soit là au départ (rôle initiateur de tumeur) mais aussi que le génome viral persiste. Donc, en thérapeutique, si on élimine le virus, on a de fortes chances que le cancer régresse. HHV-4 Epstein-Barr virus (EBV) 1) Généralités et épidémiologie du virus Appartenant à la famille des Herpesviridae. Dans cette famille, il existe un certain nombre de virus avec des comportements différents : virus plutôt neurotrope appélés αherpesviridae comme HSV (herpes simplex) et VZV (virus de varicelle et du zona), virus avec tropisme diffus comme le CMV (cytomégalovirus), HHV-6, HHV-7, et des virus appelés γherpesviridae avec l'ebv et l'hhv-8 associé à la maladie de Kaposi. L'EBV est de grande taille : 180 kb. Capacité à établir une infection latente que l'on rencontre dans le lymphocyte B par exemple. Il peut aussi entrer en phase lytique (voir le cours sur l'ebv). L'EBV est présent chez plus de 90 % de la population adulte, transmis par la salive, et quand il infecte quelqu'un, c'est à vie. L'EBV vit dans les cellules B mémoires non-activées. À retenir : c'est le virus qui a le plus fort pouvoir transformant. On retrouve ce virus dans des pathologies comme des carcinomes du nasopharynx, des cancers gastriques, et plus typiquement des lymphomes B (Burkitt africain, Burkitt nonafricain, Hodgkin associé dans 40 à 80 % des cas au EBV) et lymphome T plus rarement. Ces cas sont relativement rares. Mais dans les situations où les patients sont immunodéprimés (par exemple dû au VIH ou à cause des greffes), ceux-là développent plus de tumeurs d'étiologie virale. Donc, quand on enlève la réponse immunitaire (principalement la réponse cytotoxique T), on voit émerger le pouvoir oncogène de l'ebv. Or, ce pouvoir existe en 6 sur 16

7 permanence même chez des sujets sains. Les cellules infectées par le virus sont contrôlées par la réponse cytotoxique T. On trouve chez les immunodéprimés des lymphomes immunoblastiques, des lymphomes cérébraux spécifiques aux patients SIDA. L'association pour des tumeurs qui sont comparables avec les patients immunocompétents augmente chez l'immunodéprimé. 2) Rôle du virus On a beaucoup d'arguments pour dire que le virus a un rôle direct sur la cancérisation : il transforme les lymphocytes B en culture ; p53 reste actif dans les cellules, ce qui veut dire que le virus contrôle sûrement cette protéine ou les voies de signalisation liées à p53 ; on a trouvé dans le génome du virus plusieurs gènes qui, pris isolement, sont capables de faire proliférer les cellules B et épithéliales. Mais, il y a d'autres arguments qui laisse supposer qu'il a un rôle indirect : il y a des tumeurs dans lesquels on trouve côte à côte des cellules EBV + et des cellules EBV - ; l'ebv doit stimuler l'apparition de certaines mutations dans le génome cellulaire dans le lymphome de Burkitt, on trouve la translocation de l'oncogène c-myc qui se met derrière un promoteur puissant des chaînes d'immunoglobulines ; de plus, il y a des contextes génétiques et des facteurs environnementaux qui font pencher à un rôle indirect du virus pourquoi le cancer du naso-pharynx qui est associé dans 100 % des cas à l'ebv ne se trouve que dans les pays du Maghreb, de l'asie du Sud-Est et chez les esquimaux? Il semblerait que la consommation de poissons séchés soit un facteur de risque à l'apparition du cancer. 3) Activité transformante de l'ebv Il y a deux propriétés importantes chez l'ebv : ce virus est capable de maintenir son génome sous forme épisomale dans les cellules infectées même si celles-ci se multiplient. Il y a coordination entre multiplication de son génome et multiplication des cellules. Cela est dû à la protéine virale EBNA1 et une région du génome appelé Ori P. durant la latence, il n'y a que douze gènes exprimés au maximum. Dans ces gènes, on a identifié un certain nombre de facteurs qui contribuent à la prolifération anormale des cellules. Il y a des facteurs de transcription qui modulent des gènes cellulaires (prolifération, suppression de la mort cellulaire) et il y a une protéine clé à l'oncogènese associé à l'ebv = LMP1 qui est une protéine de membrane. Cette protéine se prend pour un récepteur qui n'a pas de ligand. Il est donc constamment activé. Il y a deux états du virus : un état latent où le virus persiste dans la cellule et exprime un certain nombre d'oncogènes et une phase lytique où le virus décide de produire des particules virales. Dans la phase de latence, selon les circonstances, le virus choisit d'exprimer certains de ses douze gènes. Il y a quatre types de latence : la latence 0 où le virus est quasiment silencieux (dans le lymphocyte B mémoire par exemple), selon le type de tumeurs il peut y avoir d'autres latences : 1, 2, 3. Dans le lymphome de Burkitt (latence 1) la seule protéine exprimée est EBNA1, dans la maladie de Hodgkin (latence 2), on a d'autres protéines de membrane. Dans la latence 3, on a tous les gènes de la latence qui sont exprimés. Pourquoi y a-t-il un gradient d'expression? Sûrement parce que selon la maladie, la réponse cytotoxique est plus ou moins déficitaire, et le virus peut exprimer plus ou moins ses gènes sans être efficacement reconnu. Que fait le génome du virus alors que la cellule prolifère? Le génome n'est pas intégré, il est présent dans sous forme multicopie circulaire. Le génome se réplique alors avec la réplication de l'adn de la cellule et se transmet de la cellule mère à la cellule fille. 7 sur 16

8 Durant la phase S, la protéine EBNA1 capture les facteurs de réplication cellulaire et les apporte sur l'origine de réplication virale le génome se duplique. Une fois qu'il est dupliqué, la protéine EBNA1 accroche le génome viral sur le chromosome cellulaire distribution des épisomes viraux dans les deux cellules. La protéine LMP1 est une protéine importante qui n'a pas de ligand. C'est un récepteur ligand-indépendant. Elle capture dans le cytoplasme les molécules d'adaptation, ce qui initie les voies de transduction de signaux aboutissant à l'activation d'un facteur de transcription important (NF-κB) qui contrôle de multiples aspects de la vie cellulaire et au blocage des phénomènes de mort cellulaire (apoptose, sénescence). HHV 8, virus associé à la maladie de Kaposi (KSHV) HHV-8 est le cousin de l EBV (même sous famille), il est associé à des maladies dont la maladie de Kaposi qu on connaissait depuis très longtemps mais qui est revenue sur le devant de la scène avec l épidémie de VIH. Les patients très immunodéprimés développent des maladies opportunistes parmi lesquelles cette maladie de Kaposi. Elle se manifeste par l apparition de lésions cutanées (bras, torse), où l on retrouve des cellules fusiformes particulières = lésions tumorales (anormales). Un certain nombre de patients meurent de lésions secondaires pulmonaires. Dans les années 1995, à partir de données épidémiologiques, un groupe américain a émis l hypothèse d une pathologie d origine virale: il a y alors 2 façons de procéder: *Soit une PCR sur tous les virus, mais pas le cas ici car c était un virus qu on ne connaissait pas *Soit : (ce qu ils ont fait) - on fait une biopsie de peau normale et une biopsie au niveau de la lésion - on extrait l ADN -> 2 banques d ADN qu on compare par les techniques moléculaires - on identifie alors un petit morceau de 195 nucléotides dans l ADN de la lésion (et pas dans celui de la peau normale) qui ressemblait vaguement à l EBV, et on a récupéré des morceaux de plus en plus grands pour finir par reconstituer le génome complet d un nouveau virus herpès qu on a appelé HHV 8 8 sur 16

9 Lésions cutanées de Kaposi Cellules fusiformes (spindle cells) 1) Carte d identité Famille Herpesviridae Sous-famille des gammaherpesvirinae Genre rhadinovirus ADN linéaire, double-brin - env. 165 Capside icosaédrique Enveloppé 2) Pathologies tumorales Séroprévalence HHV8 (2 à 5% pays occ.) << EBV Maladie de Kaposi Origine endothéliale on en distingue plusieurs formes: classique/endémique/iatrogène/épidémique (assoc VIH) (pourtour méditerranéen, Afrique) 100% HHV8 Lymphome B des séreuses Lymphomes B, surtout chez patients stade SIDA Co-infection EBV+HHV8 très fréquente 100% HHV8 Maladie de Castleman multicentrique Syndrome lymphoprolif. rare. Type cellulaire plasmocytaire 100% HHV8 chez les patients HIV+. Inconstant chez patients HIV 3) Rôle du virus dans l oncogenèse 1- N est pas exclusivement liée à la latence 2- Persistance du génome viral, sous forme épisomale multicopie - LANA1 (ORF 73), le même rôle que EBNA1 chez EBV : 1/activation de la réplication du génome latent ; 2/ fixation sur le chromosome cellulaire et distribution des épisomes viraux dans les cellules filles à la fin de la mitose - Ori lat 3- Action d une ou plusieurs oncoprotéine(s) virale(s) - LANA1 (inactivation p53/prb, ) - K12 ou Kaposine (transformation) 9 sur 16

10 Les gènes suivants sont des gènes qu on retrouve dans des cellules et non dans d autres virus (le v pour viral) : HHV-8 a récupéré des gènes cellulaires au cours de son évolution (probablement dans le génome humain ou dans un organisme où il a vécu très longtemps), il a «volé» ces gènes cellulaires qui lui apportent un avantage : soit un échappement à la réponse immune (IL6, MIP), soit parce que ces facteurs ont des propriétés anti-apoptotiques ou oncogènes. Par conséquent, ces facteurs les aident à se multiplier ou à assurer leur survie. - vil6 (stimulation paracrine spindle cells) - vmip I, II, III (angiogénèse) - virf (inhib.p53, P300) - vbcl2 (anti-apoptotique) - vflip (anti-apoptotique) - vcycline (active la CDK6, inhibe p27) - vil8-r ou vgcr (angiogénèse et transformation) MULTICIBLE (p53, prb, apoptose, angiogenèse ) PAPILLOMAVIRUS On en parle beaucoup depuis l apparition d un vaccin pour les 2 ou 3 virus associés au cancer du col 1) Carte d identité Famille Papillomaviridae Genre papillomavirus Plus de 100 génotypes (variabilité génétique) associés avec des modes de transmission et des pathologies différentes ADN circulaire env bases (tout petit) Capside icosaédrique Nu RAPPEL : Un virus nu interagit avec la cellule cible par ses protéines de capside, il est très résistant, restent très longtemps dans l environnement (HPV : verrues plantaires attrapées sur les margelles des piscines ;Poliovirus) Un virus enveloppé interagit par ses protéines d enveloppe, si on enlève l enveloppe, le virus n est plus infectieux.or l enveloppe est un facteur de fragilité (résiste mal à la dessiccation, alcool, détergent).ils doivent se passer d hôte à hôte par l intermédiaire des liquides biologiques (sang, sperme, salive). Il ne persiste pas longtemps dans l environnement (HBV, HCV, VIH ) 2) Pathologies tumorales 1. Pouvoir pathogène très variable (de la verrue plantaire au carcinome du col) Dépendant du génotype 2. Types à bas risque (6, 11, 26, 34, 40 ) bas risque d évolution vers un processus tumoral 3. Types à haut risque (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 ) en gras ceux retrouvés volontiers dans le cancer du col de l utérus 4. Pathologies touchant les cellules épithéliales cutanées/muqueuses - Peau : verrues, épidermodysplasie verruciforme - Muqueuse génitale : carcinome du col (2 vaccins dont Gardasil) mais aussi des lésions 10 sur 16

11 dysplasiques, condylome acuminé, tumeur de Buschke-Loewenstein, maladie de Bowen (pathologies à transmission oncogènes) Les hommes sont aussi touchés - Muqueuses oropharyngées (hyperplasie épithéliale focale, papillomatose orale floride) et pharyngées (papillomes) 3) Cycle biologique du papillomavirus : lytique et abortif Cycle normal du HPV: Le papillomavirus infecte d abord les cellules basales de l épithélium cutané, peu différenciées. C est un virus à ADN donc il doit exprimer des protéines précoces, qui préparent la cellule et le génome viral, puis il le réplique, puis dans un 3ème temps il fabrique des protéines de structure (pour la capside) Sur une coupe longitudinale d une verrue: il ne se passe pas la même chose en haut et en bas *Au niveau des cellules basales: le virus commence son cycle, il exprime des protéines précoces qui provoque une petite prolifération à l origine d un petit monticule cellulaire à la surface de la peau * Au fur et à mesure de la différenciation des cellules de la peau, le virus va d abord répliquer son génome, puis dans les couches plus superficielles, il va produire des protéines de structure, et in fine dans les couches qui desquament (les plus superficielles de la verrue) il a y production des particules infectieuses Cancer du col : Le cycle viral est abortif, parce que le génome viral s est accidentellement intégré au sein des cellules infectées -> le génome persiste S il s est intégré correctement, alors l impact est de favoriser l expression exclusive les protéines précoces, qui induisent la prolifération cellulaire Ici, le cycle biologique du virus est bloqué à la 1ère étape, donc il n y a pas un cycle lytique complet qui aboutit à une mort cellulaire. Cette 1ère étape responsable de la prolifération cellulaire va perdurer (puisque le cycle est bloqué), et progressivement les cellules vont accumuler des mutations et évoluer vers un processus tumoral. Que font les deux protéines précoces E6 et E7? Les deux protéines précoces E6 et E7 ont pour rôle de : 11 sur 16

12 - préparer le génome viral - préparer la cellule à assurer la réplication du génome viral à ADN E6 et E7 poussent la cellule à aller directement en phase S du cycle cellulaire, phase de réplication de l ADN. Rappel : Transition G1 - S du cycle cellulaire: Pour entrer en phase S, le facteur de transcription E2F doit être exprimé: E2F est maintenu inactif par la formation d un complexe avec la protéine Rb. Lorsqu il faut entrer en phase S, prb est phosphorylé par une CDK régulée par une cycline en fonction du cycle cellulaire, ainsi prb se dissocie de E2F E2F est alors activé Mais comment l HPV fait-il pour entrer en réplication? L HPV a trouvé une astuce plus simple : le virus entre dans les cellules et exprime E7 qui se fixe sur prb E2F et prb se dissocie E2F est actif Cependant, la cellule sent qu il y a un problème, elle met donc en place un mécanisme de défense: elle active une voie de défense passant par P53 la cellule n entre pas en phase S mais en apoptose Pour contrecarrer cette voie de défense, le virus HPV a une 2ème protéine précoce : E6 cible P53 et l empêche d agir la cellule entre en phase S Le génome étant intégré, E6 et E7 sont exprimés de façon continue On est dans un système qui tourne en boucle : système pré-tumoral ou tumoral On retrouve ce schéma chez tous les virus à ADN RETROVIRUS ONCOGENES : HTLV-1 1) Carte d identité Famille Retroviridae Genre Deltaretrovirus (cousin du VIH mais ne fonctionne pas pareil) ARN + linéaire (diploide), 9000 bases (environ taille VIH) Capside icosaédrique Enveloppé 12 sur 16

13 2) pathologies tumorales Leucémies/lymphomes T de l adulte 15 à 25 millions de personnes infectées Transmission par le lait maternel principalement Zones d endémies (séroprev. >2% adultes) : Japon, les Caraibes, Am Sud, Brésil, Colombie Nombreuse formes cliniques Les leucémies surviennent 40 à 60 ans en moyenne après infection Les formes aigues sont mortelles en 6 mois (leucémies foudroyantes) Proliférations clonales (insertion provirus clonale) C est un virus qui ne provoque pratiquement pas de virémie, et pourtant il se transmet très bien la transmission se fait principalement par contact direct cellule cellule («baiser de la mort» en virologie) Les cellules infectées sont capables de créer avec les cellules non infectées une synapse virologique, donc le virus passe d une cellule infectée à une cellule cible sans se retrouver dans le liquide extracellulaire, ce qui lui permet d échapper à la réponse immunitaire. 3) Pouvoir oncogène (vu brièvement) La protéine cible du virus HTLV est la PROTEINE TAX (facteur de transcription, homologue éloigné de TAT dans le VIH).Tax module énormément de voies impliquées dans la signalisation: par exemple Nfkb (contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire), mais aussi il altère P53 et les voies d apoptose, et active les voies de prolifération. rôle essentiel de TAX dans la genèse du cancer à HTLV-1 13 sur 16

14 VIRUS ASSOCIES A DES HEPATOCARCINOMES 1) Cartes d identité du HBV et du HCV HBV Famille Hepadnaviridae Genre Orthohepdnavirus ADN partiellement bicaténaire, 3200 bases Capside icosaédrique Enveloppé HCV Famille Flaviviridae Genre Hepacivirus ARN + linéaire, 9600 bases Capside icosaédrique Enveloppé Ce sont deux virus de familles très éloignées, qui ont pour point commun d infecter le foie (mais pas uniquement) à l origine d abord d hépatites chroniques, et un certain nombre de patients chroniques vont développer des fibroses, des cirrhoses, et évoluer vers l hépatocarcinome. 2) Pathologies tumorales et rôles des virus Il requiert le passage à la chronicité (le virus doit rester dans l organisme pour induire des processus tumoraux): - 80% des patients adultes après la primo infection HCV + développent une hépatite chronique, donc 20% s en débarrassent % des patients adultes HBV+ (90-95% s en débarrassent) Le vaccin contre l hépatite B est très efficace (Asie du Sud-ouest, Hong Kong ++++) En revanche, on a beaucoup de mal à concevoir un vaccin contre l hépatite c: il faut diagnostiquer les patients HCV+ car il existe des traitements efficaces, plus on est diagnostiqué tôt. Le rôle direct des composants viraux discutable: *L HBV contribue à la genèse tumorale par: - protéines virales oncogènes : protéine HBX, prés/s? - intégration au génome cellulaire, mutagenèse insertionnelle? Rare. *L HCV en revanche, est un virus à ARN, donc il ne s intègre pas au génome cellulaire. Rôle de la protéine de core, NS3, NS5A? Le foie en lui-même est sujet à des pathologies tumorales: Le foie est un organe propice au développement d un carcinome de part son importante capacité de régénération. (en rapport avec son rôle de détoxification, le foie a l habitude d être agressé) Le virus persiste dans le foie (infection chronique), ce qui provoque une réponse immunitaire efficace persistante, donc les cellules meurent et sont régénérées Ainsi, on a un système de nécrose-régénération qui dure des années, et à force de se diviser, les cellules vont faire des mutations, et à un moment : la mutation va toucher un gène comme celui de p sur 16

15 Diapo zappée en cours: Comment associer virus et cancer? Données épidémiologiques associant cancer et séroprévalence accrue (ou présence du virus chez le patient) + taux de cancer plus réduit chez patients séronégatifs appariés Recherche du virus dans les cellules tumorales Présence dans toutes les cellules tumorales? Clonalité des cellules tumorales (marqueurs cellulaires)? Analyse du génome viral dans les cellules tumorales Présence du génome sous forme libre ou intégrée Si intégration Est-elle clonale? Quelle est l information apportée par le virus (intégration partielle/totale)? Quelle est l information cellulaire altérée par l intégration Quelles sont les fonctions virales requises à la transformation? Fonctions virales induisant directement la prolifération Fonctions virales permettant la persistance du virus Persistance de l information génétique Contournement des défenses de l hôte 15 sur 16

16 CONCLUSION : La question : où intervenir en matière de santé publique? Ne pas oublier l étape de contamination! La 1ère question quand on découvre un nouveau virus oncogène est: Quelle est la prévalence du virus dans la population? Car sans l infection, on n a pas ces cancers. Ex: - virus de Merkel, (virus oncogène découvert il y a deux ans) lésions de la peau très rares et dangereuses, liées aux UV, chez les personnes âgée. C est un virus qui circule beaucoup mais ne serait pathogène que chez les personnes âgées - Le cancer du col, hépatocarcinome à HBV: dépend des politiques de santé publique sur les MST Une fois le virus contracté, que peut-on faire? Le virus a un rôle initiateur du cancer, mais au bout d un moment la tumeur ne prolifère plus à cause de l infection mais parce qu elle a accumulé suffisamment de mutations pour proliférer indépendamment du virus. On intervient au stade où le virus est dans la cellule En terme de traitement des tumeurs viro-induites: - stimulation du système immunitaire ou - par ex pour les cancers associés à l EBV, on réactive le virus, on le refait passer en phase lytique, (car la phase latente est associée au cancer) ainsi le cancer est accessible aux traitements: antitumoral (anthracycline) + antiviraux (ganciclovir, aciclovir qui ont une activité sur le cycle réplicatif du virus) 16 sur 16