Classification des lésions rénales au cours du lupus. Laure-Hélène Noël Hôpital Necker Paris France

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1 Classification des lésions rénales au cours du lupus Laure-Hélène Noël Hôpital Necker Paris France

2 Atteinte rénale du LED Lupus = maladie autoimmune de cause inconnue Nombreux organes touchés Atteinte rénale =50 à 80% des cas

3 Atteinte rénale du LED Gravité conditionne le pronostic L atteinte rénale peut être plurifocale Néphropathie glomérulaire Néphropathie tubulo-interstitielle Néphropathie vasculaire Reflet aussi d une néphropathie liée aux anticorps anti phospholipides dans le cadre d un Sd des Antiphospholipides

4 Autoimmunité et lupus Inflammation: Lymphokines Cytokines Facteurs cellulaires : Complexes immuns : différentes localisations glomérulaires =différents mécanismes pathogéniques spécificité affinité avidité classe et sous-classe taille

5 Complexes immuns Petite quantité de CI, stables, taille intermédiaire haute affinité Localisation mésangiale Plus grande taille Forte avidité nombreux Localisation sous-endothéliale mésangium débordé CI dissociés Localisation extramembraneuse Réassociation dans espace extracapillaire

6 Complexes immuns Dépôts sous-endothéliaux : inflammation complément molécules d adhérence cellules inflammatoires Altérations histologiques sévères : nécrose prolifération cellulaire

7 La biopsie rénale dans le LED Pourquoi, quand, combien? Pouquoi? Type de l atteinte rénale Fixer le pronostic Adapter le traitement Quand? Début de la maladie Amélioration clinique avec proteinurie persistante Syndrome néphrotique persistant ou récidivant Détérioration de la fonction rénale Systématique : 6 mois après début du traitement Combien? Suivre les problèmes cliniques (Ponticelli NDT 1998)

8 Histoire des classifications 1964: Distinction entre lésions actives et sclérose Pollak, Pirani et Schwartz 1970 : Index d activité et index de chronicité Implication clinique Morel-Maroger 1974 : Première classification de l OMS 1982: Classification modifiée 2002 : Nouvelle classification-isn/rps Kidney International and JASN en 2003

9 Classification Localisation des dépôts " Endotheliaux classe III et IV" Mesangiaux classe I et II" M! Extramembraneux" class V "

10 LED: Classification de l OMS Classe I " : a. Glomérules normaux en MO, IF, ME" " b. Glomérules normaux en MO mais dépôts en IF et/ou ME" Classe II ": Altérations mésangiales isolées (mésangiopathie)" " " " a. Elargissement mésangial et/ou discrète hypercellularité(+)" " " " b. Hypercellularité modérée (++)" Classe III": Glomérulonéphrite segmentaire et focale touchant <50% des glomérules" " " " a. avec lésions nécrotiques actives" " " " b. avec des lésions nécrotiques et scléreuses" " " " c. avec lésions scléreuses" Classe IV : Glomérulonéphrite proliférative diffuse (proliféation mésangiale, dépôts sousendothéliaux et mésangiaux, souvent dépôts extramembraneux" " " " a. sans lésions segmentaires" " " " b. avec lésions nécrotiques actives" " " " c. avec lésions actives et scléreuses" " " " d. avec lésions scléreuses" Classe V :Glomérulonéphrite extramembraneuse" " " " a. isolée" " " " b. avec lésions de classe II etc." " " " "

11 Index d activité et de chronicité Index d activité (0-24) Hypercellularité endocapillaire (0-3) Infiltration par des polynucléaires (0-3) Dépôts sous-endothéliaux (0-3) Nécrose fibrinoïde, caryorrhexis (0-3) Croissants cellulaires (0-3) Inflammation interstitielle (0-3) Index de chronicité (0-12) Sclérose glomérulaire (0-3) Croissants fibreux (0-3) Atrophie tubulaire (0-3) Fibrose interstitielle (0-3)

12 LED:Classification 2002 WHO/ISN/RPS Classe I: Glomérules normaux en MO (LGN) Dépôts mésangiaux en IF Classe II: Prolifération mésangiale d importance variable en MO Dépôts mésangiaux en IF pouvant être associés avec quelques dépôts isolés, extramembraneux ou sous-endothéliaux Classe III: GN proliferative endo et/ou extracapillaire, active(a) ou inactive(c) touchant <50% des glomérules, avec depots sous- endotheliaux, avec ou sans lésions mésangiales Classe IV: GN proliferative endo et/ou extracapillaire, active(a) ou inactive(c) touchant >50% des glomérules avec dépôts sous- endothéliaux diffus, avec ou sans lésions mésangiales Classe V: Glomérulonéphrite extramembraneuse, avec ou non lésions mésangiales en MO,IF, associée à Classe III ou IV Classe VI: GNL avancée :>90% des glomerules sclérosés

13 La biopsie rénale dans le LED Lésions élémentaires actives glomérulaires Prolifération endocapillaire Prolifération extracapillaire ou croissants Nécrose fibrinoïde Débris cellulaires Rupture de la membrane basale glomérulaire Anses en fil de fer ou «wire-loops» Aggrégats d immunoglobulines

14 La biopsie rénale dans le LED Lésions élémentaires chroniques glomérulaires Sclérose glomérulaire globale Sclérose glomérulaire segmentaire Adhérences flocculo-capsulaires Croissants fibreux

15 La biopsie rénale dans le LED Lésions élémentaires tubulo-interstitielles et vasculaires Aiguës Chronqiues Nécroses tubulaires Atrophies tubulaires Œdème Fibrose interstitielle Inflammation Vascularite Hyalinose artériolaire Endartérite fibreuse

16 LED:Classification 2002 WHO/ISN/RPS Classe I: Glomérules normaux en MO (LGN) Dépôts mésangiaux en IF Classe II: Prolifération mésangiale d importance variable en MO Dépôts mésangiaux en IF pouvant être associés avec quelques dépôts isolés, extramembraneux ou sous-endothéliaux Classe III: GN proliferative endo et/ou extracapillaire, active(a) ou inactive(c) touchant <50% des glomérules, avec depots sous- endotheliaux, avec ou sans lésions mésangiales Classe IV: GN proliferative endo et/ou extracapillaire, active(a) ou inactive(c) touchant >50% des glomérules avec dépôts sous- endothéliaux diffus, avec ou sans lésions mésangiales Classe V: Glomérulonéphrite extramembraneuse, avec ou non lésions mésangiales en MO,IF, associée à Classe III ou IV Classe VI: GNL avancée :>90% des glomerules sclérosés

17 Dépôts mésangiaux isolés (IF) Glomérulonéphrite Lupique de Classe I

18 ClasseI

19 IgG-IC

20 Glomérulonéphrite Lupique de Classe II Dépôts mésangiaux Epaississement mésangial et prolifération mésangiale (segmentaire ou globale)

21 Classe II

22 IgG

23 C1q

24 Classe III* III (A) : Lésions actives seules GN lupique proliférative focale III (A/C) : Lésions actives et chroniques GN proliferative focale et sclérosante III (C) : Lésions chroniques inactives GN sclérosante focale * ajouter le % de lésions actives et scléreuses,de nécrose fibrinoïde et/ ou croissants

25 Glomérulonéphrite Lupique de Classe III ou IV-S Lésions actives segmentaires - et focales dans GLN classe III - et diffuses dans GLN classe IV-S Anses en fil-de-fer (Wire-loops) Nombreux leucocytes circulants Rares dépôts extra-membraneux Dépôts mésangiaux Epaississement mésangial et prolifération mésangiale (segmentaire ou global) Dépôts sous-endothéliaux

26 Classe IV : GN diffuse* IV-S : >50% des glomérules avec lésions segmentaires (lésion touchant < 50% du flocculus) IV-G : >50% des glomérules avec lésions globales IV-S (A) : Lésions actives : GN proliférative diffuse avec lésions segmentaires IV-G(A) : Lésions actives : GN proliférative diffuse et globale IV-S(A/C) : Lésions actives et chroniques IV-G(A/C) : Lésions actives et chroniques IV-S(C) : Lésions chroniques inactives = cicatrices IV-G(C) : Lésions chroniques inactives * ajouter le % de lésions actives et scléreuses,de nécrose fibrinoïde et/ou croissants

27 Glomérulonéphrite Lupique de Classe IV-G Lésions actives globales et diffuses dans GLN classe IV-G Anses en fil-de-fer (Wire-loops) Nombreux leucocytes circulants Rares dépôts extra-membraneux Dépôts mésangiaux Epaississement mésangial et prolifération mésangiale (segmentaire ou global) Dépôts sous-endothéliaux

28 Classe III

29

30

31 IgG

32 Glomérulonéphrite Lupique de Classe III ou IV : lésions chroniques et actives Lésions chroniques Lésions actives Synéchies floculo-capsulaires Prolifération endocapillaire Nécrose glomérulaire Sclérose glomérulaire Prolifération extra-capillaire Leucocytes circulants Croissant fibreux cicatriciel Karryorhexis Thrombi Anses en fil-de-fer (Wire-loops)

33 Glomérulonéphrite Lupique de Classe V Podocytes turgescents vacuolisés Rares spicules éventuelles Présence de leucocutes circulants Dépôts mésangiaux Dépôts extra-membraneux (> 50% de la membrane basale glomérulaire)

34 GEM

35

36 GEM-IgG

37 Glomérulonéphrite Lupique de Classe VI Synéchies floculo-capsulaires Sclérose glomérulaire dans plus de 90% des glomérules Croissant fibreux cicatriciel

38 LED : Complexes-immuns Immunofluorescence : Dépôts mésangiaux et sous-endothéliaux IgG +++, IgA+, IgM+, C3 +++, C1q+++ Dépôts extramembraneux IgG +++, C3 ++, C1q +++ Dépôts tubulaires IgG +++, C3 ++, C1q +++

39 Lésions glomérulaires particulières au lupus Aggrégats d immunoglobuline / Thrombi de fibrine Ig+C Coloration par Rouge Mallory Homogènes Fibrine moins homogène Corps hématoxyliques = Pathognomoniques Formations lilas <noyau Différent des débris nucléaires = Noyau avec chromatine altérée par liaison FAN/noyau

40 LED : Biopsies itératives " " "" " " "Classe II => Classe IV et inversement Classe IV => Classe III et inversement Classe IV => Classe V et inversement Les biopsies itératives sont importantes pour le suivi des patients: evaluation des lésions actives et fibreuses extension des lésions

41 Vascularite lupique Nécrose de la paroi Présence de complexes immuns dans la paroi Discussion avec les polyangéites microscopiques

42 Vasculopathie lupique Microangiopathie thrombotique Analogues aux lésions rencontrées dans: PTT HTA maligne Sclérodermie Remarquable par : Aggrégats d immunoglobulines et de complément dans paroi mais aussi avec obstruction de la lumière Localisation artériolaire Absence de réaction inflammatoire

43

44

45 IgG

46

47 Vx-C1q

48 Lésions vasculaires Série de l hôpital Necker II III IV V en % Absence 18 16, Lésions 14, ,4 non spécifiques Vasculopathie - 4,9 80,5 12,2 Vasculitis

49 Pathological features of antiphospholipid syndrome nephropathy Arteriosclerosis 75% Fibrous intimal hyperplasia 75% Focal cortical atrophy 62% Thrombotic microangiopathy 31% Nochy, JASN, 2000

50 Fibrous intimal hyperplasia

51 Focal cortical atrophy

52 Thrombotic microangiopathy

53 SAPL ET LUPUS SAPL PEUT SURVENIR A TOUT MOMENT DE L HISTOIRE NATURELLE D UN LUPUS MINIMUM DE 5 ANS POUR ESTIMER QU IL S AGIT D UN SAPL PRIMAIRE LUPUS + SAPL PRONOSTIC PLUS PÉJORATIF PLUS DE FIBROSE PLUS D HTA ATTENTION POUR LA TRANSPLANTATION RISQUE ACCRU DE LÉSIONS VASCULAIRES

54 SAPL ET LUPUS NECKER : 13 % ONT DES LÉSIONS HISTOLOGIQUES DE SAPL MAIS SEULEMENT 9 % ONT LES SIGNES BIOLOGIQUES PARMI CEUX AYANT APL, 18,3% ONT UNE NAPL 3 PATIENTS SEULEMENT AVEC SAPL IINDAIRE ET NAPL AUTRES SÉRIES 30% ONT UNE NAPL QUAND LUPUS 22% DE LA COHORTE DE DAUGAS ONT UNE NAPL SANS MANIFESTATIONS EXTRA-RÉNALES

55 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL 233 BIOPSIES RÉNALES ENTRE 2006 ET 2008 en France BIOPSIES INADÉQUATES DONNÉES CLINIQUES INSUFFISANTES A LA RELECTURE, PAS ATTEINTE RÉNALE DU LUPUS 133 PATIENTS EXPLOITABLES

56 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL Classe 1 = 1 patient 0,75% Classe 2 = 11 patients 8,27% Classe 3 = 42 patients 31,58% A 50%, A/C40,48%, C 9,52% Classe 4 = 69 patients 51,88% GA 28,9%, GA/C 33,3%, SA 13,4%, SA/C 24,6% Classe 5 = 10 patients 7,5% Classe 6 = 0 patient

57 ETUDE RETROSPECTIVE DE 133 BIOPSIES RENALES Caractéristiques histologiques I II III IV V IV-S-A IV-S-A/C IV-G-A/C IV-G-A III-C III-A/C III-A

58 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL Femmes 84,2 % Hommes 15,8% Origine ethnique Europe 54,8% Bassin méditerranéen 28,5% Antilles 6,7% Afrique 5,2% Asie 4,5%

59 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL SIGNES CLINIQUES lors de la DÉCOUVERTE 45 % ont eu diagnostic de lupus par néphrologue 46 % une insuffisance rénale 37% un syndrome néphrotique 70% hématurie microscopique 37% Anticorps anticardiolipines

60 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL DONNÉES ÉVOLUTIVES A 6 MOIS 63 % DE RÉMISSION CLINIQUE 78 % AVEC FONCTION RÉNALE NORMALE A 12 MOIS 78% DE RÉMISSION CLINIQUE 80% AVEC FONCTION RÉNALE NORMALE SUR 2 ANS, 2 RECHUTES CLINIQUES ET HISTOLOGIQUES 4 AVEC EPURATION EXTRA-RÉNALE DONT 2 DÉFINITIVE 1 DÉCÈS NON IMPUTABLE AU LUPUS

61 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL COMPARAISON DES CLASSES III ET IV Classe IV avec des p significatifs Plus de lésions interstitielles Plus de lésions vasculaires Plus de lésions glomérulaires TA plus élevée FR plus altérée Syndrome néphrotique plus fréquent Hémoglobinémie plus basse Pronostic plus sévère Plus de lésions liées à NAPL

62 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL ATTEINTE INTERSTITIELLE 77 % DES PATIENTS AVEC CLASSE IV 40% DES PATIENTS AVEC CLASSE V 36% DES PATIENTS AVEC CLASSE III ASSOCIATION SIGNIFICATIVE ENTRE ATTEINTE INTERSTITIELLE ET CLASSE HISTOLOGIQUE

63 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL FACTEURS PRONOSTIQUES PÉJORATIFS INSUFFISANCE RÉNALE SYNDROME NÉPHROTIQUE LÉSIONS TUBULO-INTERSTITIELLES SÉVÈRES

64 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL CLASSE IV G COMPARÉE à la CLASSE IV S CLASSE V ÉGALEMENT RETROUVÉE p<0,75 ATTEINTE TUBULAIRE ET INTERSTITIELLE p<0,48 ATTEINTE VASCULAIRE p<0,98 PROLIFÉRATION ENDOCAPILLAIRE p<0,04

65 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL COMPARAISON DES CLASSES IVS et IV G Classe IV avec des p significatifs Fonction rénale plus altérée Plus de syndrome néphrotique Pronostic plus sévère Survie rénale meilleure à 10 ans Plus de complexes immuns, plus de dépôts, plus de thrombi Classes S (III et IV S) Plus de nécroses, de thromboses Avec nos données, les classes III, IVS et IVG continuum évolutif d une seule et même entité pathologique

66 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL CLASSE V-LÉSIONS INTERSTITIELLES CLASSE V ISOLÉE OU ASSOCIÉE AVEC AUTRES CLASSES PEU DE SIGNE DE CHRONICITÉ

67 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL Autres résultats Classe V est corrélée positivement au débit de protéinurie Impact pronostique des lésions tubulo-interstitielles Nécessité d être précis dans l évaluation des lésions actives et chroniques A Activité élevée, Fonction rénale altérée Dans ces formes, traitement agressif et intensif A chronicité élevée, absence de rémission à 6 mois

68 ETUDE COLLÉGIALE DE 133 PATIENTS AVEC BIOPSIES RÉNALES GCLR = GROUPE COOPÉRATIF LUPUS RÉNAL Autres résultats Limites Certainement en France les patients sont pris en charge tôt. Cela explique le bon taux de rémission, les bonnes récupérations, un nombre élevé de Classe III comparé aux séries de la littérature et le peu de lésions tubulointerstitielles

69 Corrélations histo-pronostiques Classes III versus IV : un pronostic plus sévère des classes IV Classes IV-S versus IV-G : 1) une présentation clinique différente Mittal AJKD 2004, Hill KI 2005, Yu Lupus ) un impact pronostique Najafi KI 2001 : pronostic + sévère des classes III>50% glomérules par rapport aux classes IV au regard survie rénale à 5 et 10 ans

70 Corrélations histo-pronostiques Hill KI 2005 IV-S >IV-G = 46 patients, 15 IV-S et 31 IV-G Kim Rheum 2008 = 42 patients,, 12 IV-S et 30 IV- G IV-G >IV-S Yokoyama KI 2004 = 24 patients, 6 IV-S et 17 IV- G (NS) Grootscholten NDT 2008 Mittal AJKD 2004 Yu Lupus 2009

71 Corrélations histo-pronostiques 3) Des lésions histologiques élémentaires différentes Hill,KI 2005

72 Importance de l histologie Importance des lésions tubulo-interstitielles III<IV-S<IV-G (YU KI 2010) Facteur pronostique péjoratif indépendant Importance du % activité et de chronicité Corrélés indépendamment à la RC (Hiramatsu Rheumatology 2008) = définition de groupes de patients +/- répondeurs, choix de la stratégie thérapeutique

73 Conclusions Une classification doit être simple pour être fiable et reproductible Elle doit permettre le dialogue entre cliniciens et morphologistes La classification 2002 est un bon compromis