.Agente fede1a!e dt"i rnedtcnmen ts et de.s prdutts Je untp lurstattn II Place Vtttr Hrta 40/40 1060 Bruxelles www.afmps be M"ise ESSOH 02.524.82.55 Fe 02.524.80.01 M l ~e_,~s h@afm ps. b e Circulaire n 591 A!'attentin des fabricants et imprtateurs de matieres premieres Vtre lettre du Vs references Ns references AFMPS/JH/KVL/CA/ME Annexe(s) D- ate_-] 12/12/2012 Analyse, rapprts d'analyse et date de peremptin des matieres premieres visees par I'AR du 19 decembre 1997 Mnsieur, Madame Suite aux questins et cmmunicatins des fabricants et imprtateurs de matieres premieres, il apparait que sur le terrain, il existe une grande cnfusin cncernant les analyses exigees sur les matieres premieres, cncernant le cntenu et le dmaine d'applica tin du certificat d'analyse, du rapprt de cntrle et du ra pprt d'analyse et cncernant Ia methdlgie d'attributin d'une date de validite aux matieres premieres. Cette circula ire a cmme but d'apprter plus de clarte et d'eviter tut malentendu pssible. Elle a et e elabree sur base des avis furnis par les experts internes de I'Agence Federale des Medicaments et des Prduits de Sante. Analyse des matji:res premji:res Cadre reqlementaire : L'Arrete Ryal du 19 decembre 1997 relatif au cntrle eta!'analyse des matieres premieres utilisees par les pharmaciens d'fficine (ci-apres «I'AR») previt que le fabricant et l'imprtateur snt tenus: Pur le fabricant : «de cnfier a un pharmacien respnsable, Ia surveillance effective de!'analyse des m atieres premieres acquises, de Ia fabricatin, de l'analvse des matieres premieres fabriquees visees et du cntrle de leur cnfrmite aux dispsitins du present arrete.» (art. 8, 3, a)) ; Pur l'imprtateur de : «de faire prceder a!'analyse et au cntrle des matieres premieres imprtees cnditinnees [... ]. L'a nalyse et le cntrle divent etre cnfies sit au pharmacien respnsable s it a un labratire»(art. 8, 3 b)). ' Ju,.. d' n r e Ol 0884 579 424 1 18.be
En utre,!'arrete previt : que le pharmacien respnsable du Fabricant u de l'imprtateur, seln le cas, tient un u deux registres dans lesquels il signe et date sa cnclusin de cnfrmite u de nn-cnfrmite a Ia reference analytique retenue (art. 8, 3 1 a)), qu'en cas de sus-traitance des analyses a un labratire agree, le respnsable du labratire date et signe sa cnclusin de cnfrmite a Ia reference analytique retenue (art. 8, 3, b)). qu'en cas de sus-traitance des analyses a un Fabricant de matieres premieres imprtees cnditinnees, le respnsable de ce Fabricant date et signe sa cnclusin de cnfrmite a Ia reference analytique retenue (art. 8, 3, b)). II dit etre clair que Ia persnne respnsable du Fabricant, de l'imprtateur et du labratire ne peuvent signer pur Ia cnfrmite que si tutes les analyses ment innees dans Ia reference analytique cncernee nt bien ete realisees. Par cnsequent. Ia regie q{merale ur /es analvses exiqees sur /es matif~res premieres est : cncernant!'analyse de Ia m atiere premiere acguise, dne du bulk (par le Fabricant, eventuellement sus traitee a un labrat ire) : une analyse cmplete seln Ia reference analytique (appruvee) d'un echantilln cmpse du lt du bulk ; et une identificatin cmplete seln Ia reference analytique (appruvee) de chaque cnditinnement du lt de bulk ; cncernant!'analyse de Ia matiere premiere tute cnditinnee (par le Fabricant u l'imprtateur, eventuellement sus-traitee a un labratire) une identificatin cmplete seln Ia reference analytique (appruvee) sur un nmbre representatif de cnditinnements du lt de matiere premiere cndit innee. Avjs v re/atif: Lajles reactin(s) d'identificatin di(ven)t permettre de distinguer clairement Ia matiere premiere visee des autres matieres premieres, et dne demntrer qu'aucun cnditinnement du bu lk u de Ia matiere premiere cnd itinnee ne cntient d'autre matiere premiere que Ia matiere premiere visee. Lrsqu'une identificatin cmplete est realisee sur un echantilln cmpse du bulk, les cha nces de deceler Ia presence d'une autre matiere premiere snt d'autant plus faibles qu'il y a plus de recipients du bulk pris en cmpte dans l'echantilln cmpse. Une identificatin ttale sur tus les recipients du lt de bulk de matiere premiere entrante et sur une guantite representative de cnditinnements du lt de matiere premiere cndit innee est dne necessaire, meme lrsqu'une analyse cmplete est realisee sur echantilln cmpse du bulk. D'autres technigues (p. e. spectrphtmetrie IR) que les reactins d'identificatin decrites dans les references analytiques appruvees peuvent etre admises si elles demntrent, validatin a l'appui, qu'ell es snt au mins aussi discriminatires que les reactins d'identificatin appruvees. Dtkisja : En premiere instance, il ne peut pas etre derge a Ia regie g{merale seln laquelle une identificatin cmplete dit etre realisee seln Ia referen ce ana l yt i ~pruvee) sur un echantilln de.cha~ recipient du bulk et sur un nmbre representatif d'echantillns de Ia matiere premiere cnditinnee, meme lrsqu'une analyse cmplete a ete effectuee seln Ia reference analytique sur un melange du bulk. Q afmps 2
----------- Chaque mdificatin a Ia regie generale dit etre jy~tifiee~t validee ; suivant Ia mdificatin suhaitee, il dit etre tenu cmpte de : Ia quantite de recipients a analyser dans le bulk ; Ia capacite de discriminatin des reactins d'identificatin alternatives par rapprt aux reactins d'identificatin dans Ia reference analytique (appruvee). Certificat d'analyse, cmpte-rendu de cntrle, rapprt d'analyse, labratire agree Cadre req/ementajce. L'AR definit ces termes cmme suit : labratire : labratire agree, par le Ministre qui a Ia Sante publique dans ses attributins, pur!'analyse et le cntr61e des medicaments, u repris dans le reseau eurpeen des labratires fficiels de cntr61e; certificat d'analyse : un dcument reprenant les resu ltats des cntr61es d'identite et de qualite du lt de Ia matiere premiere, effectues seln des methdes crrespndant a l'etat actuel des cnnaissances scientifiques, furni par un labratire; le respn sable du labratire date et signe sa cnclusin de cnfrmite a Ia reference analytique retenue; cmpte-rendu de cntr61e : un dcument reprenant les resultats des cntr61es d'identite et de qualite du lt de Ia matiere premiere, effectues seln des methdes crrespndant a l'etat actuel des cnnaissances scientifiques, furni par une persnne repndant aux criteres prevus a!'article 6, 3, 3. Elle date et signe sa cnclusin de cnfrmite a Ia reference analytique retenue. Bien que nn defini dans I'AR, n dit cmprendre par rapprt d'analyse : un dcument qui decrit les resultats des cntr61es d'identite et de qualite du lt de matiere premiere, realises cnfrmement aux methdes repndant a l'etat actuel des cnnaissances scientifiques et furni par le pharmacien respnsable du fabricant u de l'imprtateur etabli en Belgique. Celui-ci date et signe Ia cnclusin de cnfrmite a Ia reference analytique retenue. Avis v relatif: Cmpte tenu des dispsitins reg lementaires et des cnclusins ci-dessus mentinnees cncernant!'analyse des matieres premieres, il est necessaire que : le certificat d'analyse, le cmpte rendu de cntr61e et le rapprt d'analyse mentinnent tutes les analyses tell es que reprises dans Ia reference analytique; le certificat d'analyse, le cmpte rendu de cntr61e et le rapprt d'analyse sient tujurs dates et signes par une persnne cmpetente seln Ia legislatin en vigueur da ns I'Etat membre cncerne; en cas d'imprtatin de matieres premieres tutes cnditinnees, les lts de matieres premieres imprtees sient accmpagnes des certificats d'analyse u des cmptes-rendus de cntr61e relatifs aux analyses cmpletes effectuees sur le bulk, et des certificats d'analyse u des cmptes-rendus de cntr61e relatifs aux identificatins cmpletes effectuees sur les matieres premieres cnditinnees; il faut rappeler que les matieres premieres nn autrisees ne peuvent etre utilisees par le pharmacien d'fficine que si les cnditinnements mis sur le marche snt accmpagnes d'un certificat d'analyse d'un labratire agree u, dans le cas d'un furnisseur etabli dans un autre Etat membre, d'un labratire repris dans Ia li ste eurpeenne des labratires fficiels de cntr61e (Labratires OMCL). Les labratires etablis dans un autre Etat membre eurpeen, mais nn repris dans Ia liste eurpeenne des labratires fficiels de cntr61e, peuvent etre recnnus cmme equivalents a un labratire ag ree etabli en Belgique, apres intrductin et apprbatin des dcuments suivants : Q afmps 3 1
une preuve que le labratire cncern est un labratire independant : sur Ia base des statuts et au myen d'une declaratin d'independance du labratire demntrant que ni Ia directin ni le persnnel en charge des analyses, ne snt directement u indirectement impliques dans une firme qui detient une autrisatin de fabricatin u d'imprtatin de medicaments u de matieres premieres; un certificat de bnnes pratiques de fabricatin ( «GMP») en curs de validite ; une preuve que le labratire cncern est sumis a des inspectins regulieres, par exemple au myen du dernier certificat de bnnes pratiques de fabricatin ; le nm et Ia qualificatin de Ia persnne qui dirige le labratire. Apres!'evaluatin des dcuments intrduits et des infrmatins furnies, I'AFMPS cnsiderera u nn qu'il y a equivalence a!'agrement d'un labratire beige, agree dans le cadre de I'AR du 22.09.1966 relatif aux cnditins et mdalites de recnnaissance des labratires d'analyse et de cntr61e des medicaments. La liste des labratires recnnus cmme equivalents a un labratire agree etabli en Belgique sera publiee sur le site Internet de I'AFMPS. Les labratires autres que les labratires agrees (u recnnus cmme equivalents a un labratire etabli en Belgique) u les labrat ires OMCL ne peuvent pas furnir de certificat d'analyse tel que vise dans I'AR, et ne snt pas nn plus habilites a cnclure sur Ia cnfrmite u Ia nn-cnfrmite des matieres premieres nn autrisees. Explicatin : en cas d'absence d'une mngraphie appruvee, le labratire agree u OMCL est respnsable de Ia cnfrmite u de Ia nn-cnfrmite d'une matiere premiere nn autrisee. Par cnsequent, ce labratire, en tute independance, dit decider des analyses qui divent etre effectuees sur Ia matiere premiere pur etre cnsideree cmme cnfrme. Si le labratire agree design par Ia firme sus-traite les analyses a un u plusieurs autres labratires agrees, Ia decisin sur les analyses qui divent etre realisees pur puvir cnsiderer Ia matiere premiere cmme cnfrme revient tujurs au labratire designe par Ia firme, et le labratire designe par Ia firme reste respnsable de Ia cnclusin finale de cnfrmite u de nncnfrmite. Si Ia matiere premiere nn autrisee est analysee par differents labratires (agrees, recnnus cmme equivalents u OMCL), les differents certificats d'analyse divent etre ajutes a Ia matiere premiere. Numer de Jt Cadre n qlementaire : L'AR definit le numer de lt cmme : << un ensemble de ch iffres et une lettre determinant, d'apres le cde suivant, Ia date a laquelle Ia matiere premiere a ete analysee.» Avis v relatif: Par Ia date a laquelle Ia matiere premiere a numerter a ete analysee, n entend lt de bulk. Ia date d'analyse du Q afmps 4
Duree cte validite et date de peremptin Ddinitjns : Sur Ia base des principes scientifiques, Ia date de peremptin est definie cmme etant Ia «date fixee a partir de Ia date de prductin en tenant cmpte de Ia dun~e de validite. Cette duree est determinee sur base des etudes de stabilite». u : par lt de prductin, n entend : une «masse hmgene, issue d'une meme peratin de synthese, d'extractin, de melange u de tute autre methde de prductin apprpriee de matieres premieres, y cmpris Ia masse hmgene btenue d'une meme peratin de prductin des substances rentrant dans les matieres premieres visees». par prductin, n entend : «Ia prductin par synthese, par extractin, par melange u par tute autre methde de prductin apprpriee des matieres premieres visees au 1, y cmpris Ia prductin des substances rentrant dans les matieres premieres vi sees». Avjs v re/atif: il est clair que le prducteur et les furnisseurs eventuels intervenant entre le prducteur et le fabricant d'une matiere premiere divent etre cnnus. I I est par cnsequent necessaire que Ia date de prductin d'un lt de matiere premiere sit egalement cnnue. Les fabricants et imprtateurs snt egalement tenus de furnir les effrts necessaires pur cnnaltre l'identite de chaque prducteur et de chaque date de prductin des lts de matieres premieres fabriquees u imprtees. Sur base de cette cnnaissa nce, Ia date de peremptin dit etre determinee a partir de Ia date de prductin. Par cmparaisn : dans le cadre de /'autrisatin de mise sur le marche u de!'enregistrement d'une medicament, le prducteur des substances actives dit etre cnnu et Ia date de peremptin de ces substances est determinee a partir de Ia date de prductin. En ce qui cncerne les matieres premieres simples, il dit etre tenu cmpte du fait que Ia pssible degradatin d'une matiere premiere cmmence des le jur u Ia derniere etape de synthese est executee (dne Ia prductin effective de Ia matiere premiere finale). A partir de ce mment, peuvent se frmer, sus!'influence de divers facteurs externes, des prduits de degradatin qui peuvent par ailleurs presenter une tendance a Ia hausse. Cmpte tenu de Ia frmatin pssible et des cncentratins crissantes des prduits de degradatin d'une part, et de leurs nrmes telles que decrites dans les references analytiques d'autre part, Ia seule pssibilite scientifique acceptable est de determiner Ia date de peremptin a partir de Ia date de prductin. Si Ia date de peremptin est determinee a partir de Ia date d'analyse (date de!'analyse par le Fabricant du lt de prductin) u a partir de Ia date de fabricatin (date de Ia fabricatin pur laquelle n entend par fabricatin : le divisinnement, le cnditinnement et Ia presentatin des matieres premieres visees, sauf si ces activ ites snt effectuees par le pharmacien d'fficine en vue de Ia delivrance en detail), les prduits de degradatin ci-dessus evques peuvent se situer au dela des specificatins acceptees (et nrmalement qualifiees). Ceci peut entralner des dangers pur Ia sante illjpi ig_u.~. Lrsque plusieurs lts de bulk d'une matiere premiere snt melanges, il dit tujurs etre tenu cmpte du lt le plus ancien (wrst case). Ceci est egalement d'applicatin pur les extraits de plantes. Q afmps
En ce qui cncerne les matieres premieres cmpsees, Ia date de prductin de Ia matiere premiere cmpsee dit etre prise cmme date de depart pur le calcul de Ia date de peremptin. A ce sujet, n peut se baser sur /a Nte f Guidance n Start f Shelf-life f the Finished Dsage Frm CPMP/QWP/072/96. C'est egalement le cas des extraits de plantes pur lesquels les excipients ant ete aj utes pur des raisns de standardisatin u pharmactechnlgiques. A ce sujet, Ia date de prductin de l'extrait final dit etre prise cmme date de depart pur le calcul de Ia date de perem ptin. D'autre part, pur les raisns suivantes, il est inacceptable que Ia date de perem ptin sit etablie a partir de Ia date de fabricatin : La duree de validite prpsee, si el le se basait sur Ia date de fabricatin, purrait prendre dans certains cas des va leurs extremes qui ne crrespndraient plus du tut a Ia duree de va lidite ree lle de Ia matiere premiere. Si a partir d'un meme lt de bu lk d'un numer de lt bien defini, plusieurs lts de matiere premiere etaient cnditinnes, n devrait appliquer a chacun de ces lt s de matiere premiere cnditinnee, une meme date de peremptin. Ceci serait par ailleurs cntraire a Ia rea lite du fait que ce n'est pas Ia date de fabricatin, mais bien Ia date de prductin du bulk et Ia nature des materiaux de cnditinnement du bu lk et de Ia matiere premiere cnditinnee qui snt determinants pur Ia cnservatin. Les lts de fab ricat in qui prviennent d'un seul et meme lt divent dne presenter Ia meme date de peremptin. Un exemple est repris dans /e tableau ci-apres. La validite (shelf-life) dit etre determinee au myen d'etudes de stabilite realisees cnfrmement aux recmmandatins eurpeennes relatives aux etudes de stabilite sur les «drug substances >> (references : "Guideline n stability testing: stability testing f existing active substances and related finished prducts" - CPMP/QWP/122/02, rev 1 carr - et - QlA (R2) Stability Testing f New Drug Substances and Prducts - CPMP/ICH/2736/99), sur le bulk de Ia matiere premiere : sur les cnditinnements dans lesquels le bulk est mis sur le marche et cnserve (Cf. pint 2.1.4 dans les references ci-dessus mentinnees), et dans lesquels il est cnserve seln les c nditins de cnservatin precisees dans Ia mngraphie cncernee ( Cf. pint 2.1. 7 dans /es references ci-dessus mentinnees) ; pendant lesquelles divent etre cntr61es les elements pertinents de Ia substance qui, durant Ia cnservatin, peuvent en affect er Ia qualite, Ia securite et/u l'efficacite ; au myen d'essais physiques, chimiques, micrbilgiques et bilgiques qui permettent de deceler d'eventuels prduits de degradatin et autres indicateurs de stabilite pertinents. La duree de validite dit etre verifiee sit par le prducteur, sit par le fabricant u l'imprtateur. Le fabricant dit tutefis pruver que le recipient dans leq uel Ia matiere premiere est livree au pharmacien d'fficine assure une cnservatin au mains aussi bnne que ce lle du cnditinnement du bulk. Par analgie avec les recmmandatins mentinnees ci-dessus, Ia dun~e de validite est definie cmme etant : «Ia peride durant laquelle il est prevu que Ia substance satisfasse a tutes les specificatins de Ia reference analytique (appruvee), lrsque cette substance est cnservee seln les cnditins de cnservatin reprises dans Ia reference analytique (appruvee) >>. Decisin : II est necessaire que Ia date de peremptin des matieres premieres simples, aussi bien les substances actives que les ingredients, sit determinee a partir de Ia date de prductin, en tenant cmpte de Ia duree de validite. Lrsque plusieurs lts d'une matiere premiere s nt melanges, ce qui Q afmps 6
est plus suvent Je cas avec les extraits de plante, il faut prendre en cmpte uniquement Je Jt le plus ancien. Pur les matie~res premieres cmpsees, Ia date de prductin de Ia matiere premiere cmpsee dit etre prise cmme pint de depart pur Ia determinatin de Ia date de peremptin. La duree de validite (shelf-life) dit etre determinee au myen d'etudes de stabilite realisees cnfrmement aux recmmandatins eurpeennes relatives aux etudes de stabilite sur les «drug substances» (references : "Guideline n stability testing: stability testing f existing active substances and related finished prducts" - CPMP/QWP/122/02, rev 1 carr - et - Q1A (R2) Stability Testing f New Drug Substances and Prducts- CPMP/ICH/2736/99). La reanalyse des matieres premieres cnditinnees avec!'intentin d'en prlnger Ia duree de validite, n'est pas pssible. La reanalyse du bulk avec!'intentin d'en prlnger Ia duree de validite n'est pas pssible. La reanalyse, telle que visee dans Ia definit in de Ia «re-test perid» reprise dans les directives ci-dessus mentinnees, suppse en tus cas une utilisatin immediate de Ia matiere premiere apres reanalyse, ce qui n'est jamais le cas avec les matieres premieres qui tmbent dans le dmaine d'applicatin de I'AR du 19/12/1997. Je vus prie d'agreer, Madame, Mnsieur,!'expressin de ma cnsideratin tres distinguee. Xavier De Cuyper Administrateur general Q afmp< 7
Exemle: Matiere premiere avec une dun~e de validite de 5 ans. Limite de l'impurete specifiee A : 0,2 % Date de Date de peremptin Date de peremptin de Ia matiere premiere cnditin nee I' actin du bulk avec le meme numer de lt : 08A05 (age reel de Ia matiere (age reel de Ia matiere premiere a Ia date de peremptin) premiere a Ia date de (cncentratin imp. A a Ia date de peremptin) peremptin) (cncentratin imp. A a Ia date de peremptin) prductin (synthese) 5/1/2008 51112013 5/1/2013 (5 ans) (5 ans) (0,15 %) (0,15%) analyse du bulk par le 5/1/2010 511/2013 511/2013 5/1/2015 fabricant (5 ans) (5 ans) (7 ans) (0, 15 %) (0, 15 %) (0,21 %) date de prductin date d'analyse du date de fabricatin cm me pint de bulk cm me pint de cmme pint de depart depart depart 1ere date de fabricatin 5/2/2010 51112013 511/2013 5/1/2015 5/2/2015 {1er lt matiere (5 ans) (5 ans) (7 ans) (7 ans + 1 mis) premiere cnditinnee) (0, 15 %) (0, 15%) (0,21 %) (0,21 %) 2eme date de fabricatin 5/2/2012 5/1/2013 5/112013 5/1/2015 5/2/2017 (2eme lt matiere (5 ans) (5 ans) (7 ans) (9 ans + 1 mis) premiere cnditinnee) (0, 15%) (0, 15 %) (0,21 %) (0,27 %) afmps 8 19