LECTURE CRITIQUE DE DEUX MÉTA- ANALYSES PORTANT SUR LA SÉCURITÉ CARDIO-VASCULAIRE DES INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL- PEPTIDASE 4 1 Marielle Buisson 31/05/2013
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Conclusion: treatment with DPP4 reduces the risk of CV events (particularly MI) and all-cause mortality in patients with T2 diabetes. The reduction in the 3 incidence of MI Is greater than what predicted on the basis of conventional risk factors, suggesting a role for other mechanisms
Saxagliptin falls short in CVD outcomes study, SAVOR- TIMI 53 The trial did meet its "primary safety objective of noninferiority" vs placebo 4
META ANALYSIS OF EFFECT OF DDP4I ON CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIL ET AL. MA publié le 15 septembre 2012 Critère d éligibilité des études: Essais cliniques randomisés Plus de 24 semaines Diabétiques de type 2 DPP4i vs placebo ou autres antidiabétiques oraux Critère de jugement: Décès cardiovasculaire Infarctus du myocarde non fatal Syndrome coronarien aigu AVC Arythmie (fibrillation atriale, tachycardie supraventriculaire, palpitations) 5
META ANALYSIS OF EFFECT OF DDP4I ON CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIL ET AL. Recherche en anglais Base de données: Medline, Cochrane, Scopus, Clinical Trials, résumé de congrès. Pas de période de recherche donnée. Celle de Medline: 1980 à septembre 2011. Statisitiques: Risk Ratio avec un intervalle de confiance à 95%, effet fixe, en intention de traiter. Funnel Plot: biais? 6
META ANALYSIS OF EFFECT OF DDP4I ON CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIL ET AL. 18 essais soit 8 544 patients o 4 998 DPP4i o 3 546 comparateur 1 944 Metformine 828 Placebo Effets indésirables CV: RR= 0,48 p=0,001 IDM OU SCA: RR= 0,40 p= 0,001 7
META ANALYSIS OF EFFECT OF DDP4I ON CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIL ET AL. Vs placebo => pas de différence Vs metformine => diminution du risque DPP4i montrant effet significatif: Sitagliptin (RR= 0,37 p= 0,001) 8
META ANALYSIS OF EFFECT OF DDP4I ON CARDIOVASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIL ET AL. Diminution du risque CV par rapport aux autres ADO Pas de différence avec le placebo: problème de taille d échantillon? Limites: puissances des RCTs, manques de données (notamment sur recueil des EI), Seule la sitagliptin montre un effet en sous-groupe, Ne conclue pas sur l origine du résultat: réelle diminution du risque par DPP4i ou augmentation du risque par les autres ADO 9
DPP4I AND CARDIOVASCULAR RISK: A META- ANALYSIS OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS MONAMI ET AL. MA publié le 20 septembre 2012 Critère d éligibilité des études: Essais cliniques randomisés Plus de 24 semaines Diabétiques de type 2 DPP4i vs Placebo ou autres antidiabétiques oraux Rapportant des évènements indésirables CV Critère de jugement: Décès cardiovasculaire Décès toutes causes Infarctus du myocarde non fatal Syndrome coronarien aigu AVC 10
DPP4I AND CARDIOVASCULAR RISK: A META- ANALYSIS OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS MONAMI ET AL. Base de données: Medline, Embase, Clinical Trials, FDA, EMA, Novarstis Clinical Trials, Clinical Study results Recherche jusqu à mars 2012 Mantel- Haenszel odds ratio avec un intervalle de confiance à 95%, effet aléatoire, en intention de traiter. Funnel Plot: 11
DPP4I AND CARDIOVASCULAR RISK: A META- ANALYSIS OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS MONAMI ET AL. 63 essais soit 40 413 patients par an o o 23 451 DPP4i 16 962 comparateur: 1313 Metformine 7 855 Placebo Effets indésirables CV: RR= 0,71 p<0,001 DPP-4i avec un effet significatif: Vildagliptine et Saxagliptine 12
Study name DPP4I AND CARDIOVASCULAR RISK: A META- ANALYSIS OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS MONAMI ET AL. Group by comp Statistics for each study MH odds Lower Upper ratio limit limit Z-Value p-value Aschner 2006 (22) Placebo 0,364 0,114 1,158-1,712 0,087 Barzilai (2011) Placebo 0,337 0,014 8,359-0,664 0,506 Bosi 2007 (37) Placebo 0,500 0,070 3,579-0,690 0,490 Chan 2008 (29) Placebo 4,545 0,551 37,465 1,407 0,159 Charbonnel 2006 (21) Placebo 0,763 0,213 2,731-0,416 0,678 CV181-038 (8) Placebo 0,164 0,027 0,999-1,961 0,050 DeFronzo 2009 (11) Placebo 0,956 0,039 23,562-0,028 0,978 Dejager 2007 (41) Placebo 3,776 0,208 68,676 0,898 0,369 Fonseca 2007 (32) Placebo 0,349 0,014 8,649-0,642 0,521 Garber 2008 (36) Placebo 0,515 0,072 3,690-0,661 0,509 Gomis 2011 Placebo 1,515 0,061 37,435 0,254 0,800 Hermansen 2007 (18) Placebo 0,986 0,197 4,941-0,017 0,987 Hollander 2011 Placebo 0,542 0,194 1,519-1,164 0,244 Lukashevich 2011 Placebo 0,380 0,204 0,707-3,053 0,002 Nauck 2009 (4) Placebo 0,244 0,015 3,935-0,994 0,320 NCT00350779 (16) Placebo 3,866 0,198 75,655 0,891 0,373 NCT00482729 (16) Placebo 0,827 0,251 2,723-0,313 0,754 NCT00614939 Placebo 1,000 0,335 2,985 0,000 1,000 NCT00757588 Placebo 3,020 0,360 25,315 1,019 0,308 NCT00800683 Placebo 1,527 0,580 4,018 0,857 0,391 NCT00813995 Placebo 5,077 0,242 106,426 1,047 0,295 NCT00885358 Placebo 0,329 0,013 8,141-0,679 0,497 NCT01028391 (16) Placebo 0,309 0,012 7,643-0,717 0,473 Owens 2011 Placebo 0,331 0,021 5,314-0,780 0,435 Pan 2011 Placebo 4,043 0,449 36,397 1,246 0,213 Pan 2012 Placebo 0,162 0,007 4,012-1,111 0,267 Pratley 2009 (3) Placebo 1,656 0,079 34,777 0,325 0,746 Pratley 2009 (a) (1) Placebo 3,755 0,213 66,310 0,903 0,366 Raz 2006 (26) Placebo 3,543 0,198 63,368 0,860 0,390 Raz 2008 (24) Placebo 0,323 0,013 8,029-0,689 0,491 Rosenstock 2009 (9) Placebo 0,772 0,147 4,047-0,306 0,760 Scherbaum 2008 (44) Placebo 1,947 0,351 10,793 0,763 0,446 Taskinen 2011 (6) Placebo 0,725 0,065 8,079-0,262 0,793 Visboll 2010 (20) Placebo 0,591 0,140 2,492-0,717 0,473 Williams-Herman 2010 (30) Placebo 0,856 0,308 2,376-0,299 0,765 Yang 2011 Placebo 1,014 0,063 16,294 0,010 0,992 Yoon 2011 (19) Placebo 0,197 0,009 4,122-1,047 0,295 Placebo 0,726 0,554 0,951-2,320 0,020 MH odds ratio and 95% CI 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Vs placebo: RR= 0,72 p= 0,01 => diminution du risque Vs metformine:? 13
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DPP4I AND CARDIOVASCULAR RISK: A META- ANALYSIS OF RANDOMIZED CLINICAL TRIALS MONAMI ET AL. Diminution du risque CV par rapport au placebo Grand nombre d études Hétérogénéité: critères d inclusion différents, différence de définition et validation des EI. Limites: perte de données (notamment sur recueil des EI), Résultats par DPP4i peuvent être biaisés par la taille des échantillons Nécessite d autres études avec CV en critère principal 15
LECTURE CRITIQUE Séquence de recherche incomplète particulièrement chez Monami (recherche seulement des DCI) Différence d études screenées (1304 vs 532) puis inclues (18 versus 63) Période recherchée? Bases de données utilisées? Séquence de recherche? Conflits d intérêt chez Monami 16
PROJET: MA EN RÉSEAU COMPARANT LES ADO ENTRE EUX SUR LES ÉVÉNEMENTS CLINIQUES 17
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