Pharmacologie de l Insuffisance Cardiaque

Epidémiologie En France: 500 000 personnes atteintes Prévalence 12% chez sujets >60ans ( constante) 30 000 décès / an Pronostic: NYHA II : 15% décès / an NYHA III-IV : 35% / an Nouvelles thérapeutiques = survie améliorée de 12% / an Coûts santé publique (hospitalisations ++)

Définition Etat au cours duquel le cœur est incapable d assurer un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins tissulaires en O 2 au repos et à l effort

Physiopathologie Altération de la qualité myocardique : - Défaut de contractilité (post-idm) - Perturbation de la relaxation (trouble du remplissage) Altération des conditions de charge : - Post-charge => hypertrophie (HTA) - Pré-charge => dilatation (insuffisance aortique)

Infarctus du myocarde http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/infarctus_myocarde_medecin.pdf

Mécanisme d adaptation (1)

Mécanisme d adaptation (2) Insuffisance cardiaque débit cardiaque post-charge tonus sympathique SRAA vasopressine Vasoconstriction Rétention hydrosodée

Traitement Classe thérapeutique Inhibiteurs de l enzyme de conversion Antagonistes des récepteurs de l angiotensine II Béta-bloquants Diurétiques de l anse Anti-aldostérone Tonicardiaques Captopril Cilazapril Lisinopril Pentopril Ramipril Fosinopril Candésartan Valsartan Bisoprolol Carvedilol Métoprolol Nébivolol Furosémide Bumétanide Pirétanide Spironolactone Eplerénone Digoxine Digitoxine DCI Benazepril Enalapril Perindopril Quinapril Trandolapril

Les inhibiteurs du SRA

IEC ARAII IEC Angiotensinogène RENINE ENZYME DE CONVERSION DE L ANGIOTENSINE Angiotensine I ARAII angiotensine II stimulation R AT1 R AT2 vasoconstriction libération d ALDOSTERONE libération de NORADRENALINE et stimulation du Σ effets trophiques (augmentation de la prolifération des SMC)

Angiotensinogène RENINE Angiotensine I IEC Effets cardiaques 1. Réduction des RPT: diminution de la résistance à l éjection ventriculaire, amélioration du travail cardiaque. - Angiotensine II ARAII VASODILATATION R AT2 R AT1

Angiotensinogène Effets cardiaques RENINE Angiotensine I IEC 2. Diminution de la stimulation sympathique et des catécholamines circulantes: diminution de la consommation en O2 - Angiotensine II ARAII Libération de NA R AT2 R AT1

Angiotensinogène RENINE Angiotensine I IEC Effets cardiaques 3. Réduction des effets trophiques de l Angiotensine II: prévention du remodelage ventriculaire après un IDM - Angiotensine II ARAII Hypertrophie cardiaque et vasculaire R AT2 R AT1

Indications des IEC Insuffisance cardiaque avec FE<40-45% en première intention pour tous les stades de la NYHA Post-infarctus : réduction de la morbimortalité CV

Indications des ARAII Insuffisance cardiaque : quand intolérance aux IEC Valsartan Candesartan

Etude CHARM

candesartan Traitement de l insuffisance cardiaque de classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 40%): en cas d intolérance aux inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) ; ou en association avec un inhibiteur de l enzyme de conversion (IEC) chez les patients restant symptomatiques sous IEC.

Les diurétiques

Diurétiques de l anse (forme LP) Lumière Cellule Sang Ca2+,Mg2+ Na+ - - Na+ 2Cl- K+ K+ Cl- K+ Furosémide Bumétamide K+ Cl-

Les thiazidiques

Eplérénone (INSPRA ) EPHESUS: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study - RESULTS continued - All-cause mortality Cumulative incidence (%) 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 Months after randomization RR=0.85 (95% CI=0.75 0.96) P=0.008 Placebo Eplerenone Pitt et al. NEnglJ Med2003;348:1309 21.

Les β-bloquants

β-bloquants et Insuffisance Cardiaque n Clairement contre-indiqués avant 1979 n Effets bénéfiques potentiels suggérés dès 1979 (Swedberg et al) chez les patients IC, arrêt délétère et ré-administration bénéfique n IC : hyperstimulation sympathique (C+ et I+) => maintien du débit cardiaque face à une baisse du volume d'éjection systolique. Puis désensibilisation récepteurs et augmentation induite du travail du coeur / survenue d'arythmie n L'inhibition des récepteurs ß peut, en soustrayant le cœur à l'hyperstimulation sympathique, améliorer son fonctionnement n Essai chroniques de morbimortalité (métoprolol, carvédilol, bisoprolol)

β-bloquants Agoniste β Ca 2+ Canal Ca2+ VOC I GTP Gs GDP Adénylate cyclase Pi [Ca 2+]i ATP AMPc PKA Contraction myocardique

β-bloquants et Insuffisance Cardiaque Lancet 1999; 353: 2001 07

Supériorité des β-bloquants vasodilatateurs? Carvedilol Or Metoprolol in European Trial (COMET) étude randomisée, double aveugle, 3029 IC (NYHA II-IV, FE<35 %) suivi moyen 5 ans, critère de jugement : mortalité globale All-cause mortality Heart rate at each visit on treatment RR : 0.83, de mortalité de 17%, 17 sujets à traiter pour 1 sauvé, p<0.0017 / 5 ans (Poole-Wilson PA et al, Lancet.2003;362:7-13)

β-bloquants et Insuffisance Cardiaque n Précautions - Introduction progressive des doses - Traitement additionnel aux IEC et diurétiques (uniquement quand patients sont stables)

Les digitaliques

Introduction Glucosides cardiotoniques dérivés de la digitale DIGOXINE DIGITALINE

Mécanismes d action EFFET INDIRECT Activation du tonus vagal Tissu conducteur cardiaque Fibres vasculaires lisses Globules rouges Muscles squelettiques Rein DIGOXINE EFFET DIRECT 2K p Na 3Na 3Na Ca 3Na + Ca Ca Extra Intra

Effets cardiaques I+ : ils augmentent la force de contraction du myocarde chez l IC et cœur normal, C- : bradycardie par action direct sur le cœur et par action sur le P : libération accrue d ach et meilleure sensibilité des baror D- : Ralentissement de la vitesse de conduction AV par effet direct et indirect via ach B+ : Augmentent l excitabilité du myocarde à faible dose et favorisent les troubles du rythme à dose toxique

Effets vasculaires Ils augmentent les résistances vasculaires périphériques donc vasoconstriction Diminution du tonus chez l IC alors vasodilatation indirecte plus importante que la vasoconstriction directe Peu d effet sur la PA Réduction des besoins en O2

DIGITALIQUES Augmentation du Na intra Diminution de la polarisation cellulaire (rythme) Activation de l échangeur Na/Ca Entrée de Ca Myocarde Fibres lisses vasculaires Inotrope + Débit cardiaque augmenté Vasoconstriction Vasodilatation Diminution du tonus

Effet diurétique natriurèse ( Na+/K+) + du tonus et stimulation du SRAA => amélioration hémodynamique rénale

Données de pharmacocinétiques Biodisponibilité orale de la digitoxine 100% avec fixation protéique 95%, élimination hépatique++, ½ vie 4 à 6 jours (DIGITALINE ) Biodisponibilité de la digoxine 60 à 85%, fixation protéique 25%, élimination rénale++ sans biotransformation, ½ vie 40 heures (DIGOXINE ) Passage de la barrière hématoencéphalique

Effets indésirables Zone thérapeutique proche de la zone toxique Dosage sanguin = digoxinémie Troubles neurosensoriels Manifestation cardiaques Troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) Surdosage: trouble de la conduction cardiaque, trouble de la vision Intoxication favorisée par hypokaliémie, ischémie myocardique, hypercalcémie, hypomagnésémie, IR, quinidinique

Indications Troubles du rythme supra-ventriculaire (FA, flutter) Traitement de l insuffisant cardiaque en FA (associés aux DIU + IEC)

Contre-indications BAV 2 et 3 non appareillés Hyperexcitabilité ventriculaire sous digitalique Tachycardie ventriculaire Syndrome de Wolf-Parkinson-White Cardiomyopathie obstructive Calcium IV Hypokaliémie

Autres

IC aiguë Milrinone (Corotrope ) Inhibiteur des phosphodiestérases de type III Agoniste β Ca 2+ Canal Ca2+ VOC I GTP Gs GDP ATP Adénylate cyclase AMPc Pi [Ca 2+]i AMP PDIII PKA Contraction myocardique

Dérivés nitrés COURS ANGOR

Résumé

Régime désodé + IEC (ARAII) + Diurétiques de l anse + β-bloquants (quand stable) ou Digitaliques (arythmies)

Pharmacologie des troubles du rythme

Base ionique de l activité électrique 1 2 3 membranaire 0 4

Introduction Rappel : arythmies sont causées par automatisme anormal ou propagation anormale de l influx (ou association) Facteurs : ischémie, hyperstimulation sympathique, anomalies électrolytiques, médicaments But du traitement : activité automatique ectopique et/ou modifier le trouble critique de la conduction ou la période réfractaire

Classification des anti-arythmiques Définition : Les anti-arythmiques sont des substances qui modifient les propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique transmembranaires des ions Classification de Vaughan-Williams (la plus utilisée) 4 classes en fonction de l'action sur la cinétique transmembranaire des ions (Na+, K+, Ca++) ou de l'effet sur le SNA Classe I ; inhibent le canal sodique entrant Classe II ; bêta bloquants, inhibent l'action des catécholamines Classe III ; inhibent le canal potassique sortant (augmentent DPA) Classe IV ; inhibent le canal calcique lent

Classe I Mode d'action : ralentissent l'entrée du Na+ dans les cellules à réponse rapide (ralentissent donc la vitesse de conduction de l influx électrique) Elle est divisée en 3 sous classes (a, b, c) en fonction de l'effet sur la durée du potentiel d'action : - Classe Ia : Quinidine et ses dérivés (augmentation DPA) - Classe Ib : Lidocaïne et ses dérivés (diminution DPA) - Classe Ic : Flecaïnide Propafénone (pas de modif DPA)

Classe Ia Principales spécialités commerciales : quinidine (LONGACOR ) - hydroquinidine (SERECOR ) - disopyramide (RYTHMODAN ) Indications : - Réduction et prévention des arythmies auriculaires Effets indésirables : - Troubles digestifs (1/3 patients) - Activité atropinique => rétention urinaire, sécheresse de la bouche, troubles de la vue, constipations Contre-indiqué chez l IC (I-)

Classe Ib Principales spécialités commerciales : lidocaïne (XYLOCARD ) - mexilétine (MEXITIL ) Indications : traitement des arythmies ventriculaires (notamment à la phase aiguë de l IDM) Effets indésirables : paresthésies, tremblements Pharmacocinétique : lidocaïne : IV avec une demi-vie de 12h (phase aiguë IDM) et mexilétine : PO et demi-vie de 8-20h

Classe Ic Principales spécialités commerciales : flécaïnide (FLECAINE ) - propafénone (RYTHMOL ) Indications : - Réduction des arythmies auriculaires et ventriculaires - Prévention des récidives d'arythmies auriculaires, jonctionnelles ou ventriculaires

Classe II = β-bloquants Principales spécialités commerciales : propranolol (AVLOCARDYL ) - acébutolol (SECTRAL ) - métoprolol (LOPRESSOR ) - nadolol (CORGARD ) - oxprénolol (TRASICOR ) - pindolol (VISKEN ) Propriétés anti-arythmiques : effet β-bloquant => réduisent pente de la phase 4 en bloquant action C+ de NA + effets stabilisateur de membrane Indications : traitement des arythmies supraventriculaires et ventriculaires

Classe III Principales spécialités commerciales : amiodarone (CORDARONE ) - sotalol (SOTALEX ) - ibutilide (CORVERT ) Amiodarone : Mécanisme d action principal : bloque courant I Kr Traitement : - Réduction et prévention des arythmies auriculaires et ventriculaires - Ralentissement de la fréquence ventriculaire en cas de TSV Pharmacocinétique : demie-vie complexe = composante rapide (50%) de 3-10 j + lente de plusieurs semaines => maintien des effets de 1 à 3 mois après arrêt accumulation tissulaire - nombreuses interactions méd - Toxicité importante -pulmonaire hépatite tr thyroïdiens dépôts cornéens + exagération effets cardiaques => bradycardie et bloc)

Classe III Sotalol : - Mécanisme d action : β-bloquant + prolongation DPA - Traitement ~ amiodarone - Toxicité : torsades de pointe - peut majorer une IC Ibutilide : - Traitement IV : transformation aiguë du flutter et FA en rythme sinusal -EI: allongement excessif du QT (surveillance ECG continu de 4h)

Classe IV Principales spécialités commerciales : vérapamil (ISOPTINE ) - diltiazem (TILDIEM ), bépridil (UNICORDIUM )