Diabète posttransplantation Didier Ducloux Service de Néphrologie CHU de Besançon Evaluation pré-greffe Homme 59 ans GNC HD depuis 1 an T = 1,72m Poids = 87 Kg (IMC = 29) Pas d antécédent familiaux de diabète Pas d antécédent notable Bilan sans particularité Le patient vous interroge sur son risque de développer un diabète après transplantation 1
Incidence Variable Définitions Paramètres indépendants Facteur temps Définition ADA 8 à 30% Possiblement sous-estimée Pratique HGPO? IFG Incidence Etude rétrospective multicentrique 2027 patients (1995-2004) Diabète de novo 6 mois après TR : 8,2% Besançon Caen Nancy Reims Strasbourg 2
Age, sexe et NODAT Facteur de risque (assez) constant de NODAT Etude multicentrique Augmentation de 5% du risque / année d âge > 52 ans : RR = 2.25 [1.42-4.99] Pas d effet du sexe du receveur Indice de masse corporelle et NODAT Effet fréquemment retrouvé de l IMC sur le risque de NODAT Avant transplantation Après Transplantation Etude multicentrique Augmentation de 14% du risque / 1 kg/m 2 > 25 kg/m2 : RR = 2.12 [1.12-3.37] Mécanismes IMC 4,5% 44% > 5% Association NODAT 3
Les cytokines du «gras» Le tissu adipeux n est pas un simple tissu de stockage Site de sécrétion de nombreuses cytokines Leptine Résistine TNF-α et IL-6 Adiponectine Acteurs majeurs dans le syndrome X, la résistance à l insuline et le diabète de type 2 Adiponectine et insulino-résistance Corrélation négative avec l IMC Adiponectine = Lien métabolique entre activité du tissu adipeux et insulinorésistance Modèles animaux Déficit adiponectine insulino-r Administration adiponectine corrige l insulino-r (souris obèse/lipodystrophique) Adiponectine et diabète 4
Adiponectine et NODAT Etude cas témoin 102 patients Ajustement âge, sexe, IMC, date de TR, anti-calcineurine Régression multivariée ADPN RR 0,86 [0,78-0,95] (p=0,026) Problème du seuil IL-6 et NODAT 5
IL-6 et NODAT Age < 40 yrs 0 points 40 < age < 52 yrs 3 points age > 52 yrs 4 points BMI < 18.5 18.5 < BMI < 25 25 < BMI < 30 BMI > 30 0 point 2 points 5 points 6 points 1.6% 0% 0% 1% 6.8% 12.5% 6.7% 16.2% 15% 26.1% 14.2% 18.2% 0-4 points Group A: low risk 5 points Group B: moderate risk 6-10 points Group C: high risk Son risque de développer un diabète après transplantation est d environ 15% 6
Peut-on affiner la définition de son risque? D autres facteurs de risque doivent-ils être recherchés? Hépatite C Diabète type 2 et HCV Association épidémiologique Rôle du TNF-α Modèles animaux Homme Relation au degré de fibrose NODAT et HCV Transplantation rénale Plusieurs études de méthodologie différente concordantes dans leurs résultats 7
Rôle de la néphropathie initiale PKR autosomique dominante fluidité mb et anomalies contre-transport Na/Li ~ insulino-r (Vareesangthip NDT1995) Insulino-R associée à la PKR (Vareesangthip KI 1997) Etude cas-témoin (Ducloux NDT 1999) 26 PKR vs 26 Tm NODAT x 3 Etude rétrospective (Gentil NDT 2002) Etude cas-témoin (Kidney Int 2005) Autres Ethnie HLA : A26, B27, Polymorphisme promoteur du gène de l IFN-γ CMV Donneur cadavérique 8
Evaluation pré-tr du métabolisme glucidique Au moins une glycémie a jeun Difficile en HD A jeun en DP? Valeur prédictive de l HGPO Peu de données, mais concordantes Pertinence? Systématique Réservée aux patients à risque Validité dans le temps Quels sont les conséquences de la survenue d un diabète après transplantation? 9
NODAT et complications CV NODAT et RCV RR 2,7 (Kasiske JASN 2000) Pertinence Définitions ADA Mélange diabète pré- et post-transplantation Application définition ADA registre CV bisontin 357 RTR TR > 1 an Suivi 60 mois (Ducloux Transplantation 2005) 10
Le diabète de novo est un facteur de risque indépendant de complications athéromateuses NODAT, survie greffons et patients Survie greffons Impact à long terme (Miles Transplantation 1998) Impact à court et moyen termes? Ajustement? Survie patients Effet péjoratif (Kasiske AJT 2004) Qualité de l ajustement? (Kasiske AJT 2004) 11
Influence des traitements immunosuppresseurs Faut-il adapter l immunosuppression au risque de NODAT? Critères pour une adaptation du traitement immunosuppresseur Prévalence Existence de conséquences justifiant l adaptation Définition d un phénotype à risque Critères simples et objectifs VPP 12
Age < 40 yrs 0 points 40 < age < 52 yrs 3 points age > 52 yrs 4 points BMI < 18.5 18.5 < BMI < 25 25 < BMI < 30 BMI > 30 0 point 2 points 5 points 6 points 1.6% 0% 0% 1% 6.8% 12.5% 6.7% 16.2% 15% 26.1% 14.2% 18.2% 0-4 points Group A: low risk 5 points Group B: moderate risk 6-10 points Group C: high risk VPP (C versus AB) : 15% Critères pour une adaptation du traitement immunosuppresseur Prévalence Existence de conséquences justifiant l adaptation Définition d un phénotype à risque Critères simples et objectifs VPP Existence d un traitement réduisant le risque Non inférieur au traitement standard dans la population cible 13
Stéroïdes et NODAT Etude épidémiologique Dose cumulée Etudes interventionnelles Résultats discordants Impact : Arrêt précoce ou épargne vs arrêt tardif Population ciblée Protocole sans corticoïdes (ou arrêt très précoce) Méta-analyses Moins de diabète Efficacité similaire si induction ou MMF Etude FRANCIA ATG CsA MMF +/- stéroïdes Efficacité Augmentation de l incidence des rejets (24 vs 12%) Diabète Cs 14% Sans Cs 5% 14
Anticalcineurines et NODAT Mécanismes Diminution de la synthèse et de la sécrétion d insuline Toxicité sur les cellules β- pancréatiques (Tacrolimus) Insulino-R Tacrolimus vs CsA Ampleur de la différence Effet dose % NODAT 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CsA Tac % NODAT Tacrolimus (10-15 ng/ml) CsA (1400-1800 ng/ml) 15
CsA (150-300 100-200 ng/ml) CsA (50-100 ng/ml) Tac (3-7 ng/ml) Sirolimus et NODAT Effet réputé neutre Pourtant Pas de différence d incidence de NODAT dans les études CsA vs SRL Modèles animaux Physiopathologie supposée de l hyperlipidémie Interactions mtor et voie de signalisation de l insuline 16
Sirolimus et NODAT Sirolimus et NODAT SRL activation p70 S6k les souris KO pour p70 S6k Diabète avec hypoinsulinémie L activation de la lipine est dépendante de mtor Gène fld : fatty liver dystrophy HTG, diabète Actions diverses sur : Contrôle translationnel des GLUT Redistribution des IRS 17
Sirolimus et Insuline 32 RTR NCA CsA SRL 17 RTR NCA Tacro-SRL SRL HGPO / TTI / index sensibilité Io / Fonction β Insulino-R Insulino-sécrétion Teutonico JASN 2005 En résumé Stéroïdes Effet dose Protocole sans corticoïdes CsA versus Tacrolimus Effet dose SRL Effet diabétogène Minimiser la dose de stéroïdes Considérer : Le choix de l anticalcineurine La dose Pas d intérêt du SRL 18
Group A 0-4 points Group B 5 points Group C 6-10 points Risk to develop NODAT with CsA 1% 4.9% 11.3% Risk to develop NODAT with tacrolimus 1% 11.2% 21.9% Total : Traiter 15 patients par CsA pour éviter 1 NODAT (~ 6 diabètes évités pour 100 patients traités) Groupe C : Traiter 9 patients par CsA pour éviter 1 NODAT (~ 11 diabètes évités pour 100 patients traités) Méta-analyses Rejet aigu Perte de greffon Diabète Transplantation hépatique (Cochrane database) Transplantation rénale (BMJ 2005) + 9 + 5-4 + 12 + 2-5 19
Faut-il adapter l immunosuppression lorsque le patient est devenu diabétique? Logique de prévention secondaire Adaptation de l immunosuppression Patients avec diabète TAC CsA : Effet variable Pas de groupe contrôle CNI MMF : Amélioration / rejet aigu Patients sans diabète Switch CNI : aucun effet CNI SRL : Plus de diabète? 20
Conclusions Prédire le risque Nécessité de mieux prédire le risque Age et IMC ne suffisent pas toujours pour prendre des décisions Autres facteurs : Faciles : antécédents familiaux HGPO Rares : HCV Difficiles à intégrer en routine : adiponectine, polymorphismes 21
Préparation d un patient à risque de NODAT à la transplantation Evaluation du risque métabolique Information Mesures hygiéno-diététiques Perte de poids Activité physique Prévenir une prise de poids post-tr excessive Prise en charge thérapeutique Traitement DT2 Insulino-résistance Insuline RCV et risque rénal Un patient développant un NODAT est un patient diabétique insuffisant rénal Il est au niveau le plus élevé de risque cardio-vasculaire 22