Marqueurs urinaires et insuffisance rénale aiguë Dr Belén Ponte Cheffe de clinique Service de néphrologie HUG
Plan Problématique de l insuffisance rénale aiguë (IRA) Nécessité de biomarqueurs Rôle des biomarqueurs «Anciens» et nouveaux biomarqueurs urinaires Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL)
IRA: problématique Evénement fréquent: - 5%-10% hospitalisés - 30%-50% soins intensifs (SI) Incidence en augmentation constante sans diminution de la mortalité Conséquences à court + long terme dans population générale et SI: - augmentation mortalité (60% aux SI à court terme!) - progression vers IRC - IRT chez survivants Waikar. CJASN 2008 Xue JL. JASN 2006 Tariq. JASN 2007 Ympa. AM J Med 2005
IRA: problématique Traitements testés et efficaces chez l animal n ont pas montrés d efficacité chez l homme Retard diagnostique entraîne retard thérapeutique. «Too late» Définitions Consensus nécessaire. Acute Kidney Injury (AKI) Network Kyung Jo S. CJASN 2007
Définition «Acute Kidney Injury» Mehta. Crit Care 2007 Bellomo. Crit care 2004.
Biomarqueurs: Acute Myocardial Infarct vs Acute Kidney Injury
creat Amélioration de la prise en charge, diminution de la mortalité
Limitations créat dans AKI Age - sexe Pre-rénal NTA Glomérulonéphrite Postrénal «Réserve rénale» Steady state Star. KI 1998
Rôles biomarqueurs dans AKI Prédiction précoce et diagnostique avant créat. Localisation lésion (tubule, vaisseaux, interstice ) Etiologie (pré-rénal, NTA, GMN,NTI, post-rénal ) Durée et sévérité AKI Prédiction outcomes (dialyse, mortalité) Guide au traitement Monitoring réponse à intervention Devarajan. Semin Nephrol 2007
Phases AKI: the kidney injury continuum Traitement préventif Traitement limitant extension Traitement IRA établie Molitoris. JASN 2003
Phases AKI: the kidney injury continuum
Biomarqueurs: from bench to bedside Adapted Hewitt SM. JASN 04
Thongboonkerg.NDT 2010
Biomarqueurs: source réabsorption protéines complètement filtrées Cellules tubulaires lésées relâchent protéines Protéines tubulaires Médiateurs inflammation Portal AJ. Hepatology res 2007
Biomarqueurs classiques Sédiment urinaire Score (0-4) basé sur nombre cellules tubulaires et cylindres granulaires: 1-5 = 1 point; 6= 2 points Score >2 prédit NTA Score prédit sévérité et aggravation Perazella MA. CJASN 2008 Perazella MA. CJASN 2010
Biomarqueurs classiques Electrolytes urinaires Na u < 20, Chlore u < 20, FE Na<1% Index insuffisance rénale Nau /(creat u/creat pl) Chimie urinaire (FE urée <35%, osmolarité) Pepin MN. AJKD 2007 Miller TR. Ann Intern Med 1978 Utilité dans AKI- sepsis? Bagshaw SM. AJKD 2006
Biomarqueur Segment néphron Localisation Etudes
Biomarqueurs humains en étude NeutrophilGelatinaseAssociatedLipocalin KidneyInjuryMolecule-1 (urine) Liver-FattyAcidBindingProtein (urine et plasma) (urine) IL-18 (urine) Cystatine C (urine et plasma) GlutationeSTransférase α et π (urine) NHExchanger isoforme-3 (urine) Netrin-1 (urine) Wu I. CJASN 20008 Ramesh G. CJASN 2010 Ferguson M. KI 2010
Coca SG. KI 2008
Neutrophil Gelatinase Activated Lipocalin Lipocaline-2, siderocaline Isolée en 1993 Polypeptide 25kDa membre de famille protéines lipocalines Liée à gélatinase neutrophiles Présente dans nombreux tissus (colon, estomac, poumons, reins) Expression induite lors de lésions épithéliales Source principale = neutrophiles activés Bolignano D. AJKD 2008 Kjeldsen L. J Biol Chem 1993
Neutrophil Gelatinase Activated Lipocalin Rôles? Inhibe croissance bactérienne in vivo Acute phase reactant protein? Augmente dans certains cancers Site pour NF-kB Rôle dans prolifération et contrôle survie cellule Au niveau rénal: 2 actions opposées Favorise croissance cellules rénales Effet pro-aptotique En relation avec transport du fer Schmidt-Ott K. JASN 2007 Mori. KI 2007
Mishra. JASN 2003 RT-PCR RNA Uprégulation NGAL mrna >10x. Expression dans cellules tubulaires prox. Détection précoce dans urine + sang Post cisplatin idem
Réversibilité lésions après injection de NGAL Mishra. JClinInvest 2005
1 ère démonstration du NGAL chez l homme
Populations étudiées en AKI depuis 2005: ( proportion études urinaires / études totales) Enfants < adultes Chirurgie Cardiovasculaire (n=12/17) Soins intensifs (n=3/9) Injection produit de contraste (n=6/6) Greffe rénale (n=2/6) Insuffisance cardiaque (n=2/4) Sepsis (n= 1/3) Urgences (n=1/2) D+HUS (1/1) Intoxication paraquat (1/1) Greffe pulmonaire-cardiaque, hépatique (n=0/2) Cirrhose (2 abstracts)
Chirurgie cardiovasculaire - Enfants Mishra. Lancet 2005 N=71enfants. By-pass cardiopulmonaire Augmentation NGALu 2h après intervention Courbe ROC AUC: 0.998 Sensibilité: 1 Spécificité: 0.98
Chirurgie cardiovasculaire - Adultes N=81 patients post chirurgie 20% (n=16) font IRA NGAL + élevé précocement Wagener. Anesthesiology 2006
Soins intensifs - Enfants Zapitelli. Crit Care 2007 N=140 enfants des soins intensifs après 24h VM NGALu 1x/j pendant 4 jours de suite. N=106 développent AKI (34) (50) (31) (25) Augmentation NGAL précède de 2j élévation créat
Soins intensifs - Adultes Siew. JASN 2009 N=451 adultes des soins intensifs NGALu matin d inclusion N=86 développent AKI (AKIN criteria) dans les 48h HR dialyse 28d: 2.6 (1.55-4.35) Prédiction AKI moins bonne que chez enfants. Prédit mise en dialyse
Adultes Urgences Nickolas. Ann Int Med 2008 N=635 adultes admis aux urgences NGALu matin d inclusion N=30 développent AKI (RIFLE) > 3j malgré hydratation 5.1% 2% 6.1% 2% Prédiction AKI excellente (sensibilité 0.9, spécificité 0.99).
Haase. AJKD 2009
Possibles sources d erreurs Gold standard utilisé (créatinine) Comorbidités Existence CKD Protéinurie Infection inflammation Néoplasie Timing par rapport au début de l agression Conservation échantillons (T, durée )
Les outils en clinique en cours de tests..
CONCLUSIONS AKI est un problème de santé publique Le diagnostique est souvent tardif Les mesures préventives ou thérapeutiques sont retardées par l absence de marqueur précoce Des biomarqueurs sanguins et urinaires sont en cours d évaluation clinique
CONCLUSIONS Le NGAL en est au stade le plus avancé Il prédit précocement l IRA dans plusieurs situations clinique (chir CV, PC, ED, ICU, tx) Il prédit certains outcomes (sévérité, nécessité dialyse, mortalité) Les études interventionnelles constitueront le prochain pas
Probablement un kit de biomarqueurs sera nécessaire
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