Toxicité pulmonaire des médicaments Dr Sylvain MARCHAND-ADAM MCU-PH Service de Pneumologie Hôpital Bretonneau CHRU Tours (absence de conflit d intérêt)
généralités De plus en plus de médicaments concernés Fréquence varie en fonction des médicaments Gravité variable: nécessité d un diagnostic précoce +++
Evolution du nombre de Publications sur les pathologies thoraciques iatrogènes (D après une diapositive du Pr Camus)
diagnostic difficile
Mécanismes Aggression oxydative par ingestion chronique effet cytotoxique direct sur les cellules endothéliales des capillaires alvéolaires accumulation de phospholipides intracellulaires réaction de type immunologique Auboyer Conférence d actualisation 2002 409-424
Pneumopathie infiltrante diffuse (PID) PID cellulaire et fibrosante Hémorragie alvéolaire Œdème pulmonaire Dommage alvéolaire diffuse (70%) Multiples tableaux Les voies aériennes supérieures Angioœdème Vaisseaux Maladie thromboembolique Hypertension pulmonaire Les voies aériennes inférieures Toux Bronchospasme bronchiolite Plèvre Épanchement Pneumothorax Epaississement douleur Médiastin adénopathies Cœur Neuromusculaire Péricardite, myocardite Défaillance diaphragmatique Dyskinésie respiratoire
Diagnostic difficile car diagnostic d élimination Causes de complications respiratoires en oncologie
Difficile car absence de test formel Imagerie +++ Résultats du LBA: hypercellularité++ Polynucléaire: œdème lésionnel, pneumopathie fibrosante Éosinophile Alvéolite lymphocytaire, sous population CD8 Mais souvent alvéolite panachée résultats histo-pathologiques Biopsie trans bronchique (risques+) ou transpariétale ne sont pas indispensables au diagnostic granulomes giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse, amas lymphocytaires, fibrose diffuse..
Imputabilité intrinsèque INTERROGATOIRE +++ Vérification de l ordonnance Médicaments délivrés sans ordonnance Faisceaux d arguments : Signes cliniques compatibles Signes évolutifs/chronologiques compatibles
IMPUTABILITÉ intrinsèque Selon Bégaud et al. Thérapie. 1985
Imputabilité extrinsèque Données de la littérature (Pubmed) tableau clinique déjà décrit fréquence de survenue Questionner la pharmacovigilance Aide par le site pneumotox.com: Répertorier toutes les toxicités pulmonaires (thoraciques) publiées liées aux médicaments.
2011: 15000 références 63 tableaux 455 médicaments
Pneumotox.com: recherche par tableau clinique
Pneumotox.com: recherche par nom DCI de médicament
Algorithme de Naranjo «une probabilité diagnostique, à défaut d une certitude absolue» extrinsèques Intrinsèques et évolutifs PnP. Med certaine =score > 9, probable = entre 5 et 8, possible = entre 1 et 4, improbable = 0 Bonniaud P. Rev Mal Respir 2007;24:1172-1175.
Les PID médicamenteuses
Épidémiologie des PID médicamenteuses Incidence?? Pathologie rare: 3-5% des pneumopathies infiltrantes diffuses Sous estimée (ex: 900 000 prescription d amiodarone; risque 1 à 8%) >200 médicaments commercialisés peuvent induire une pneumopathie médicamenteuse
Classification des pneumopathies infiltrantes diffuses >200 maladies Souvent maladies rares PID Causes connues PID idiopathique Granulomatose (Sarcoïdose) autre médicaments expositions connectivites FPI Autres que FPI Maladie multikystique pulmonaire Cancer OAP Pneumopathie d hypersensibilité Pneumoconioses Pneumopathie interstielle desquamative RB-ILD Pneumopathie chimique Radiation Pneumopathie interstitielle aigue Pneumopathie organisée cryptogénique Classification selon l étiologie Classification selon l aspect anatomopathologique Pneumopathie Interstitielle Lymphocytaire Pneumopathie interstitielle Non spécifique
prévalence des PID Sarcoïdose 8% professionnelle médicament 11% 5% hémorragie alvéolaire 4% connectivite 9% autre 11% PID idiopathique 52% Coultas AJRCCM 1994; 150:967
Devant une PID = Interrogatoire et examen clinique+++ Recherche d une étiologie Médicaments et thérapies Expositions professionnelles (Curriculum laboris) Expositions environnementales et tabac Symptômes/signes cliniques évocateurs de connectivite/ «maladie de système» Exa complémentaires: TDM, Fibro Br+/- histo; biologie
Concertation pluridisciplinaire Cliniciens Radiologues Anatomopathologistes +/-pharmacov, interniste.. En RCP Diagnostic de certitude Diagnostic incertain Diagnostic probable Biopsie pulmonaire/médiastinoscopie/biopsie extra-thoracique
Intérêt du TDM+++ Diagnostic de PID Évaluation/localisation de l atteinte Sd interstitiel Sd alvéolaire Autres opacités Orientation étiologique /«pattern» radiologique proche du «pattern» histologique diagnostic étiologique
Schéma du lobule secondaire Bronchiole centro-lobulaire 1,5-2,5 cm Bronchiole terminale Artériole Acinus Alvéole Septum interlobulaire Plèvre viscérale
Schéma du lobule secondaire avec représentation de l interstitium Interstitium interlobulaire Interstitium péri-bronchovasculaire Interstitium intralobulaire Interstitium sous-pleural Le compartiment interstitiel est la portion comprise entre l épithélium et l endothélium
Schéma simplifié Veinule Lymphatique Bronchiole et artère centro-lobulaires Septum interlobulaire Strutures aériques Lésions de l interstitiel et de l alvéole Pn. interstitielle Diffuse = Pn. infiltrante Diffuse
Syndrome interstitiel Opacités linéaires Opacités micronodulaires
Lésions élémentaires/lignes 1.Interlobulaires Régulières Stase veineuse ou lymphatique = œdème cardiaogénique
Lésions élémentaires/lignes Interlobulaires 1. Régulières = oedème 2. Irrégulières = lymphangite carcinomateuse
Lésions élémentaires/lignes 1. Interlobulaires 2. Intralobulaires Souvent fibrose MAIS non spécifique
Opacités linéaires Lignes intralobulaires Formant des réticulations
Signes de fibrose = Rayon de miel Bronchectasie de traction Distorsion des scissures
Micronodules: Distribution centrolobulaire
Distribution périlobulaire
Distribution ubiquitaire
SYNDROME ALVEOLAIRE Comblement des alvéoles par : - liquide - cellules - tissu anormal Alvéole Comblement incomplet = Verre dépoli Comblement complet = Condensation alvéolaire
Lésions élémentaires/sd alvéolaire Opacités en verre dépoli Condensation alvéolaire
Pattern TDM ou histologique des PID médicamenteuses Pneumopathie organisée (BOOP) PINS cellulaire et fibrosante Pneumopathie interstitielle commune (PIC ou UIP) PID PIL Hémorragie alvéolaire Pneumopathie lipidique Pneumopathie à Eosinophile Dommage alvéolaire diffus Granulomatose Protéinose alvéolaire
«pattern» de PO (ancienne BOOP) Pattern TDM Pattern histologique Sd alvéolaire subaiguë et chronique -Condensations alvéolaires multifocales -Bronchogramme aérique -Topographie périphérique et inférieure ou péribronchique -Parfois migratrices : 25 à 50 % des cas (argument en faveur du diagnostic) +/-verre depoli +/- opacités linéaires hilopériphériques Pas de fibrose Architecture pulmonaire est préservée Comblement de la lumière des espaces aériens distaux (alvéoles, canaux alvéolaires, bronchioles) par un tissu constitué de cellules inflammatoires, de fibroblastes et de myofibroblastes dans une matrice extracellulaire peu dense Lésions de distribution spatiale hétérogène (patchy); et uniformité temporelle Lésions endoluminales fibrose interstitielle Amiodarone, bétabloquants, nitrofurantoïne, carbamazépine, D- Pénicillamine, statines,
Homme 65ans lenalidomide Suivi pour myélome Hospitalisé en réanimation pour I resp Aigue Pneumopathie organisée à lenalidomide
«pattern» de PINS Pattern TDM La lésion principale Hyperdensité en verre dépoli bilatérale et symétrique et à prédominance sous pleurale +/- épaississement péri-bronchovasculaire +/-condensations alvéolaires basales +/- opacités linéaires hilopériphériques +/-signe de fibrose +/- bronchectasies par traction++ +/- opacités réticulées irrégulières++ +/- destructions en rayon de miel (rare) Pattern histologique La lésion principale Inflammation et fibrose en proportion variable et UNIFORME de l interstitiel Formes cellulaires (lymphocytes et plasmocytes) absence de granulome, de membranes hyalines Formes fibrosantes (peu ou pas inflammatoires) cytotoxiques(chimiothérapie), amiodarone
Dyspnée chronique Mr T 82 ans présente une Dyspnée progressive sur 2 mois (stade III NYHA) Crépitants bilatéraux non amélioré par diurétique; pas de signe ICG LBA: alvéolite lymphocytaire Diagnostic de pneumopathie chronique à la nicergoline prescrit depuis 15 ans pour trouble mnésique
2006 2011 Homme, découverte M de Hodgkin en mai 2006 HdM: dyspnée progressive au cours du traitement par ABVD (3 ème cure) Diagnostic de pneumopathie à la bléomycine
«pattern» d UIP Pattern TDM Réticulations fines intralobulaires avec destructions en «rayon de miel» Topographie: périphérique et basale +/-Bronchiectasies par traction +/-verre dépoli<réticulations Pattern histologique Les lésions destructrices prédominent à la périphérie du lobule, sous la plèvre Hétérogénéité temporelle: lésions jeunes et anciennes Hétérogénéité géographique: fibrose et persistance de zones poumon subnormal Bléomycine, nitrofurantoïne, amiodarone, sels d or
Remodelage architectural avec fibrose mutilante (rayon de miel histologique)
Mitomycine C intravesicale Homme de 73 ans ATCD K vessie et hospitalisé pour bilan K pulmonaire Découverte d une fibrose pulmonaire à la mitomycine C intravésicale
«Pattern» de PHS Pattern TDM Micronodule centrolobulaire Verre dépoli en mosaïque avec trappage +/-condensations Si chronique: signe de fibrose ou de bronchiolite oblitérante Pattern histologique inflammation Interstitielle (lymphocyte, +/- neutrophile) centrée sur les bronchioles Granulome sans caséum dans 2/3 des cas Si chronique fibrose et bronchiolite oblitérante Souvent intriquée avec BOOP ou avec PINS chimiothérapie, methotrexate, penicillamine, nitrofurantoine, AINS
Subaiguë Chronique Aiguë
Homme 82 ans Arthrose du genou Invalidante Hospitalisation pour I Resp aigue AINS Pneumopathie avec pattern de «PHS» secondaire à 7 jours de prise d AINS
Hémorragies alvéolaires (HA) Pattern TDM histologique Verre dépoli +++ +/- condensation alvéolaire Diagnostic par le LBA: sidérophage; score de GOLDE Pas de signe de fibrose Histologie: hematies et sidérophages dans les alvéoles Coloration de Pearls Anticoagulants, Inhibiteurs GPIIB/IIIA (abciximab, clopidogrel, ticlopidine)
Femme 28 ans HdM: Dyspnée progressive, fièvre 40 C; douleur diffuse Rx Th puis TDM Th LBA: score de GOLDE >140 Présence d ANCA anti MPO Hémorragie alvéolaire secondaire à la prise de propyl thio uracile
Pneumopathie aigue ou chronique à éosinophiles Aigue Condensations alvéolaires périphériques sous pleurales, bilatérales, asymétriques +++ Partie inférieure et moyenne du parenchyme ++ Souvent associées à verre dépoli ++, +/-nodules centrolobulaires et épaississement septaux interlobulaires et épanchement pleural++ Eosinophilie sanguine parfois retardée Diagnostic: LBA +++ Chronique Condensations alvéolaires périphériques sous pleurales, bilatérales, asymétriques +++ Partie supérieure et moyenne du parenchyme ++ Souvent associées à verre dépoli ++ Eosinophilie sanguine (40%) Diagnostic : LBA +++ AINS, Amiodarone, Méthotrexate, Nitrofurantoïne, bétaboquants, produits de contraste iodés, sels d or
Mr F 19 ans Tableau de SDRA NFS: 49000 leuco; 2% PNEo LBA: 350 000 cellules; 24% PNEo Pct pleural: exsudat 30% PNEo Bactério négative Évolution favorable avec arrêt du Venlafaxine institué pour le Sd dépressif + Corticothérapie Diagnostic de pneumopathie aigue à éosinophile secondaire au Venlafaxine
Dommage alvéolaire diffus Pattern TDM Condensations alvéolaires bilatérales diffuses ou verre dépoli diffus plus marqué dans les zones déclives Epaississements septaux parfois associés histologique Secondaire à augmentation de la perméabilité capillaire avec extravasation responsable d un œdème pulmonaire +/- inflammation dépot de fibrine + nécrose cellulaire = membrane hyaline +/- hyperplasie epith. Agents cytotoxiques (bléomycine,interféron,interleukin 2, gemcitabine), produits de contraste iodés.
paclitaxel Patiente 65 ans suivi pour K sein métastastique I resp aigue après 1ere cure de paclitaxel
EN faite Tableaux souvent intriqués PINS, PO, PHS et DAD Mvse concordance TDM vs. anapath 9/20 (Cleverley et al. 2002)
Décision thérapeutique Que faire du médicament en cause? Bénéfice/risque Alternative Modalité de réintroduction Quel traitement pour l épisode actuel Corticothérapie??
Rôle du médecin Devant tous tableaux pneumologiques (dont PID), rôle toxique des médicaments? Utiliser pneumotox.com Arrêter (si possible et selon le contexte) le(s) médicament(s) incriminé(s) +/- avis spécialisé (+/- réintroduction) Avis auprès d un pneumologue (téléphone ou consultation) Déclaration au centre régional de pharmacovigilance (tel: 0247473737, www.pharmacovigilance-tours.fr)