Coeur et glitazones: Ou en est on?

Les glitazones: des molécules polémiques... La polémique hépatique liée à la Troglitazone (effet molécule) Maintenant la polémique cardiaque Effet classe ou effet molécule?

Glitazones et coeur CI en cas d insuffisance cardiaque+++, même en cas d ATCD Etude PROactive: Diminution des événements cardiovasculaires chez des patients à haut risque RR: 0,9, P:0,095 (NS) mais significatif si on retire l artériopathie périphérique (DC, IDM, AVC) RR; 0,84, P: 0,027

Méta-analyse de 42 études randomisées sur au moins 24 semaines étudiant l utilisation de la rosiglitazone Evaluation de la survenue des Ins cardiaques et des décès d origine cardio-vasculaires.

Dream: diabetes reduction assesment with raipril and rosiglitaone Adopt; Diabetes outcome prevention Trial

Etudes hétérogènes dans le nombre la durée et les objectifs Nombreuses études avec peu de patients et peu d événements C-V Objectifs principaux n étaient pas l analyse des événements C-V La polémique est lancée et source de nombreux publications et débats dans les congrès

Analyse intermédiaire de l étude RECORD

Pas d augmentation du risque d IDM et CV... Mais l étude a pour objectif initial de montrer une diminution du risque... Le doute n est donc pas levé...

Position FDA le 30.07 La rosiglitazone semble associée à un risque accru d infarctus du myocarde sans preuve d augmentation de la mortalité Pas de retrait du marché mais alerte et nécessité d études complémentaires

Long-term Risk of Cardiovascular Events With Rosiglitazone A Meta-analysis JAMA. 2007;298(10):1189-1195 (Singh, 12/09/2007) Analyse de 4 études randomisées sur au moins 12 mois (1 à 4 ans) avec analyse précise de tous les événements cardiovasculaires et autres 14291 Patients dont 6421 reçoivent de la Rosiglitazone

IDM RR:1,42 Ins Cardiaque RR:2,09 Mortalité RR:0,9 Singh et al, JAMA, September 12, 2007 Vol 298, No. 10

Augmentation des ins cardiaques et IDM sous rosiglitazone mais pas de la mortalité

Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials Lancet 2007; 370: 1129 36, (Nesto, 29/09/2007) Méta analyse de 7 études randomisées en double aveugle chez des patients diabétiques traités par Pio ou Rosi Evaluation des Ins cardiaques et des décès Cardio-vasculaires

Lancet 2007; 370: 1129 36

L insuffisance cardiaque est plus fréquente surtout sous Rosiglitazone mais de gravité plus modérée (rôle de la rétention hydrique?) car n influence pas la mortalité

Thiazolidinediones and Cardiovascular Outcomes in Older Patients With Diabetes JAMA, December 12, 2007 Vol 298, No. 22 Etude rétrospective chez 159026 diabétiques de plus de 65 ans, traités par au moins 1 ADO avec un suivi moyen de 3,8 ans Evaluation des Ins cardiaques, IDM et mortalité toutes causes des patients sous Glitazones en comparaison des autres ADO

JAMA, December 12, 2007 Vol 298, No. 22

Augmentation des Ins Cardiaques des IDM mais aussi de la mortalité globale Ce risque semble limité à la Rosiglitazone...

Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus A Meta-analysis of Randomized Trials Nissen, JAMA, September 12, 2007 Vol 298, No. 10 Analyse de 19 essais randomisés en double aveugle contre placebo ou ADO 16390 Patients suivis entre 4 mois et 3.5 ans Evaluation des Décès, IDM, AVC et Ins cardiaques

Les événements Cardio-vasculaires sont moins fréquents sous Pioglitazone Les Ins cardiaques sont plus fréquentes mais sans affecter la mortalité

Pioglitazone Use and Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes and Preexisting Cardiovascular Disease Data from the PROactive Study (PROactive 08) Erdmann, DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 11, NOVEMBER 2007 Evaluation de la survenue des Ins cardiaques et de ses répercussions sur la morbi-mortalité dans l étude PROactive

DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 11, NOVEMBER 2007

Le bénéfice cardio-vasculaire mis en évidence dans l étude PROactive sour Pioglitazone n est pas différent chez les patients présentant au cours de l étude une Ins Cardiaque...

Et dans la vraie vie?: Etude observationnelle épidémiologique WellPoint (compagnie d assurance) Nejm 30/08/2007

Glitazones et lipides Diabetes Care Juillet 2005

Glitazones et lipides Diabetes Care Oct 2007 Etude prospective randomisée en double aveugle Rosi vs Pio sur 24 semaines La Pio diminue le LDL alors que la Rosi l augmente La Pio augmente plus la taille des LDL Pio et Rosi augmente le HDL mais seul la Pio augmente la taille des HDL Pio augmente moins le taux de VLDL (Tg) que la Rosi mais en diminue plus la taille Rôle de l effet sur les lipides pour expliquer les différences de risque cardio-vasculaire?

0-0,5 Variation HbA1c -1,0-1,5 Pio Met -2,0 0 10 20 30 40 50 60 Semaines

Une bithérapie est aussi efficace avec les glitazones Variation HbA1c 0-0,5-1,0-1,5 Pio + Sulf Met + Sulf 0-0,5-1,0-1,5 Pio + Met Sulf + Met 0 10 20 30 40 50-2,0 0 10 20 30 40 50 Semaines

Patients DT2 sous Insuline > 150 UI/j et MET 2g/j adjonction de rosiglitazone 8mg/j des doses de 52% (110 vs 229) de l HbA1c de 8,9 à 7,5% du poids de 3 kg (2kg/ 1% d HbA1c) Rôle probable de la réduction du contenu hépatique en Ac gras ( de 58%) Indication préférentielle: stéatose?? Juurinen et al, EASD 2004, Poster 713

Diabetes Care Janvier 2008

Conclusion A l évidence un doute existe sur une différence sur les événements cardio-vasculaires entre les 2 molécules Effet molécule? Pour l instant pas de position officielle des agences dont la FDA sur un risque avéré Rapport risque/bénéfice n est pas jugé défavorable à ce jour par les agences officielles: Alerte mais pas retrait «La rosiglitazone semble être associée avec une augmentation du risque d ischémie myocardique» «qui ne semble pas s accompagner d une augmentation du risque de décès»

Conclusion Dans l attente d études nouvelles, est il raisonnable (éthique?) à ce jour de prescrire de la rosiglitazone? En tout état de cause chez le DT2 à risque coronarien Mais quel DT2 n est pas à risque...?! Vigilance mais ne pas oublier les effets positifs des glitazones (pioglitazone) comme thérapeutique efficace (sans hypoglycémie) d une pathologie grave et difficile à soigner notamment chez l obèse insulino-résistant L amélioration de la glycémie ne doit pas être le seul critère d analyse de l efficacité de toute thérapeutique nouvelle dans le DT2... Se souvenir de la polémique hépatique...