Asthme sévère: comment cibler la bonne population de malades? Benjamin Zuber DES pneumologie 12/01/08

En France: - Environ 3 millions d asthmatiques Mais seulement - 2700 pneumologues en 2003 TOUS LES ASTHMATIQUES NE PEUVENT PAS ET NE DOIVENT PAS AVOIR DE SUIVI SPECIALISE

Qu est ce que l asthme sévère?

Notion d asthme sévère réfractaire ou difficile à traiter ERS (1999) Asthme difficile Asthme mal contrôlé en terme de - symptômes chroniques - Exacerbations - TVO ATS (2000) Asthme sévère réfractaire Recours fréquent aux SABA Malgré ttt ICS optimal Après vérification observance thérapeutique, et élimination Δg différentiel

Faible proportion de malades mais forte consommation médicale L asthme sévère réfractaire concerne 5 à 10% des asthmatiques Étude IRDES-Urcamif 2002 1475 asthmatiques persistants Age: 10-44 ans D après Laforest L, Presse Médicale 2007

Comment identifier cette population de malades à risque?

Comment identifier cette population de malades à risque: Principales caractéristiques des asthmatiques sévères de cette étude: Diminution de la positivité des Prick test cutanés Diminution du taux circulant de basophiles ATCD de pneumonies plus fréquent Critères de gravité de l asthme Symptômes gênant l activité quotidienne VEMS bas

Asthme réfractaire et allergie Moore, JACI 2007 L atopie semble Asthme sévère moins n=163fréquente chez les asthmatiques Asthme bien contrôlé n=158 sévères ENFUMOSA study group, ERJ 2003

Asthme réfractaire et allergie L administration chronique de corticoïdes n altérerait pas la réponse aux Prick test cutanés Des Roches et coll, JACI 1996 Les taux d éosinophiles circulants, d IgE et la FeNO ne semblent pas différents chez les asthmatiques réfractaires Certains allergènes sont plus fréquemment responsable d asthme sévère: Blattes Certaines espèces fungiques (Alternaria, Aspergillus) Arruda et coll, Curr Op Pul Med 2001; Denning et coll, ERJ 2006

Evaluation de l inflammation pulmonaire de l asthmatique réfractaire Mesure des éosinophiles dans les expectorations - par expectoration induite - 15 avec NaCl 3 ou 5% - 15 avec NaCl0,9% si VEMS < 65%Th - Après β2+ - Reproductible Mesure du NO exhalé - Par chémoluminescence - Bien corrélée à Eosinophiles pulmonaires chez les patients sans ICS - Diminuée chez le tabagique Limites d interprétation chez l asthmatiques sévères: Prise de ICS fortes doses

Intérêt dans l asthme sévère Asthme sévère n=163 Asthme bien contrôlé n=158 ENFUMOSA study group, ERJ 2003 La présence d éosinophiles dans les expectorations pourrait être un argument pour une corticosensibilité de l asthme Ten Brinke, AJRCCM 2004

Physiopathologie et facteurs génétiques de l asthme sévère

Asthme sévère: une inflammation pulmonaire complexe Infiltration bronchique de Eosinophiles PNN Basophiles Macrophages Production cytokines et chemokines pro-inflammatoires TNFα+++ Howarth, Thorax 2005 IL-8 MIP-1α

Asthme sévère: une inflammation pulmonaire complexe Suggèrent une participation TH2 et TH1 de la réponse immunitaire pulmonaire Persistance d une inflammation chronique dont la physiopathologie reste imparfaitement comprise Existe il des perturbations de l immunité innée / adaptative chez l astmatique sévère?

Certains polymorphismes géniques semblent associés à des asthmes sévères Protéines impliqués dans la réponse allergénique IL-4 IL-4 Rα Sandford et coll, JACI 2000 Protéines intervenant dans le remodelage bronchique: TGF-β Métalloprotéase ADAM 33 Pulleyn et coll, Hum Genet 2001; Jongepier et coll Clin Exp Allergy 2004

Comment identifier cette population de malades à risque: Principales caractéristiques des asthmatiques sévères de cette étude: Diminution de la positivité des Prick test cutanés Diminution du taux circulant de basophiles ATCD de pneumonies plus fréquent Critères de gravité de l asthme Symptômes gênant l activité quotidienne VEMS bas

Asthme réfractaire et infections Certaines infections sont fréquemment associées à des exacerbations prolongées Virus +++ Défect immunitaire d éradication virale de l épithélium bronchique? Chen et coll, AJRCCM 2006 Bactéries intra-cellulaires (Chlamydia et Mycoplasma pneumoniae) Kraft et coll, Chest 2002 Rechercher foyer ORL (sinus+++) Asthme réfractaire corrélé à antécédent de pneumonies Déficit immunité innée spécifique à asthme réfractaire? Altération clearance mucociliaire et corticothérapies systémiques? Pneumonie contribuant à l évolution vers asthme réfractaire?

Facteurs d aggravation / comorbidités associés à l asthme réfractaire 63 patients ayant asthme sévère: -ICS 1600μg beclomethasone - + LABA - Non fumeurs - 1 exacerbation sévère au cours de l année passée

Formes particulières d asthmes réfractaires Intolérance à l aspirine associée à polypose nasosinusienne (Triade de Vidal) Vascularite Churg and Strauss Aspergillose broncho-pulmonaire allergique

Syndrôme de Churg et Strauss Vascularite à ANCA touchant les petites artères Âge de découverte: environ 50 ans Traitement reposant sur ttt IS: -Corticoide -Endoxan / Imurel Anti-leukotriene non recommandé Cas rapporté de SCS médicamenteux Rémission dans 80% des cas mais asthme le plus souvent persistant

Aspergillose Broncho-pulmonaire allergique Pathologie allergique caractérisée par -une hypersensibilité à des antigènes aspergillaires -une colonisation des bronches à Aspergillus Traitement - Corticothérapie systémique 0,5mg/kg/j pdt 15j puis diminution -Traitement antifungique: Itraconazole 400mg/j pdt 16 sem Stevens NEJM 2000 Voriconazole: non validé - Place des anti-ige???

Devant suspicion asthme sévère réfractaire Affirmer le Δg d asthme Objectiver TVO Reversibilité aux SABA Test provocation métacholine Contrôler l observance thérapeutique et le contrôle des facteurs aggravants Eviction allergène Sevrage tabac Traitement optimal administré Prise en charge psychologique RGO Sinusite chronique Pneumonies infectieuses SAOS Asthme sévère réfractaire