PHARMACOCINETIQUE. Absorption: Résorption & Premier Passage

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1 PHARMACOCINETIQUE Absorption: Résorption & Premier Passage PK administration cible pharmacologique

2 ABSORPTION 1-DEFINITION administration passage Membrane biologique dégradation p.a. au 1 contact d un organe distribution «résorption» «Effet de premier Passage»

3 RESORPTION 1-DEFINITION «Processus par lequel le médicament passe de son Lieu d application dans la circulation générale.» Voies d administration concernées: -ORALE (+++) - TRANS-CUTANEE (+++) - RECTALE + TRANS-MUQUEUSES - INTRA-MUSCULAIRE - SOUS-CUTANEE

4 Données générales. La résorption se fait: Essentiellement par diffusion passive. Loi de Fick: V = Kperm. x S x (Ce - Ci) Conditionnée par: - ph du milieu. - pka du principe actif. - Liposolubilité - Forme galénique. ph = pka + log (F.I./F.N.I) ph = pka + log (F.N.I./F.I)

5 Données générales. Une bonne résorption nécessite: 1. Un p.a. soluble (hydrophile, ionisé). 2. Un p.a. pouvant passer une membrane biologique lipidique (lipophile, non ionisé).

6 Données générales. Forme galénique capitale: Sirop, solution, ampoules: p.a. déjà dissout, résorption + rapide, atteinte de l effet + rapide! Formes sèches: variable! Résorption peut être optimisée par formes galéniques spécifiques (libération prolongée, différée, enrobages gastro-résistants ).

7 Données générales. Cavité buccale Estomac Duodénum Grêle Rectum

8 2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE a) RAPPELS PHYSIOLOGIQUES Cavité buccale, œsophage. - Pas de résorption (temps de latence insuffisant!). - Exception: voies sub-linguales: si effet de premier passage hépatique important permet obtention effet rapide (veines linguales puis jugulaire) mais de courte durée! Ex: dérivés nitrés, angine de poitrine. - Limites: compliance + non irritant! - Développement de nouvelles formes galéniques (comprimés adhésifs): effet local recherché, pas d exposition systémique! - Risque d exposition systémique si application locale fréquente et lésions de la muqueuse buccale!

9 2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE Estomac: Lieu peu favorable : - Faible surface (1 m²) - Epaisse muqueuse - Faible vascularisation (0.2l/min) - Temps de latence modéré (vidange gastrique) - ph acide: 1,5 à 3,5 Mais milieu favorable: dégradation de certains composés! - Pour les médicaments acides faibles. - Pour certains médicaments bases faibles (meilleure dissolution). - Pour la transformation de certains principes actifs.

10 2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE Estomac: Mais milieu favorable: - Pour les médicaments acides faibles. - Pour certains médicaments bases faibles (meilleure dissolution). - Pour la transformation de certains principes actifs. - Phase biopharmaceutique: estomac (sauf formes gastro-r). Aspirine, thiopental, sécobarbital, antipyrine..

11 2- RESORPTION GASTRO-INTESTINALE Duodénum/Jéjunum: Lieu plus favorable : - Surface importante. - ph moins acide (4-5). - Présence de bile favorisant la dissolution des p.a. - Concerne la majorité des formes per os!

12 Intestin grêle (iléum): Lieu très favorable : - surface, longueur, élevées : 200 m 2, 4-5 m - ph 5 à 8 : favorise la forme non ionisée. - Forte vascularisation (1 l/min), villosités, capillaires lymphatiques - Transporteurs actifs - Bile, surfactant: accroît la solubilisation des p.a. - Concerne la majorité des formes per os!

13 Intestin grêle: Absorption favorisée, également, par de nombreuses sécrétions: - Pancréatiques (enzymes protéolytiques). - Biliaires: les sels biliaires indispensables pour l absorption des molécules liposolubles. - Intestinales: nombreuses enzymes présentes dans la lumière intestinale et /ou la membrane: disaccharisades, dipeptidases, entérokinase, cytochromes ) BIOTRANSFORMATIONS «effet de premier passage intestinal»

14 Colon: Faible surface d échange (pas de villosités). Surface et longueur plus faibles. ABSORPTION PLUS LENTE! Intéresse essentiellement: - Les composés à dissolution lente. - Les formes galéniques à délitement progressif.

15 Voie rectale Surface et longueur plus faible. Captage par: - Veines hémorroïdaires inférieures + moyennes (puis: foie!). - Veines hémorroïdaires supérieures (évite le foie!). - Atteinte partielle du tronc porte. - Résorption plus rapide que voie orale! Limitation partielle et aléatoire de l effet de premier passage hépatique!

16 3- INFLUENCE DES CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES DU MÉDICAMENT. - RÔLE DU pka La majorité des médicaments sont : Des acides faibles Des bases faibles donc ionisables en fonction du ph! Evaluation des proportions en forme ionisée et non ionisée par les équations de Henderson-Hasselbach: - Pour les médicaments acides faibles: [FORME IONISEE] ph = pka + log [FORME NON IONISEE] - Pour les médicaments bases faibles: [FORME NON IONISEE] ph = pka + log [FORME IONISEE]

17 EXEMPLE : ASPIRINE, pka = 3. si ph =3 [FORME IONISEE] 3 = 3 + log [FORME NON IONISEE] A loga = 0 A = 1 si ph =2 50 % FORME IONISEE 50 % FORME NON IONISEE passe la membrane 2 = 3 + log A loga = -1 A = 0, 1 RAPPORT DE 1 A 10 EN FAVEUR DE LA FORME NON IONISEE 9 % FORME IONISEE 91 % FORME NON IONISEE passe la membrane

18 3- INFLUENCE DES CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES DU MÉDICAMENT. POUR LES MEDICAMENTS ACIDES FAIBLES Si pka < 2,5 et si 2,5 < ph < 8 F.N.I. faible (peu de passage!) Si pka > 7,5 quel que soit le ph, F.N.I. prédomine (passage!) Si 2,5 < pka < 7,5 variation importante de la F.I. avec le ph! POUR LES MEDICAMENTS BASES FAIBLES Si pka < 5 insensible aux variations de ph Si 5 < pka < 11 variation importante de la F.N.I avec le ph!

19 - RÔLE DU COEFFICIENT DE PARTAGE (Liposolubilité) Caractérise la liposolubilité d une substance Ks = [ [ ]DANS SOLVANT 1 ] DANS SOLVANT 2 Solvant 1 (apolaire) : huile, benzène, heptane... Solvant 2 (polaire) : phase aqueuse. Plus le ks est élevé, plus le médicament est liposoluble. Plus le ks est élevé, plus le p.a. passe une membrane lipidique! Log P: coef de partage octanol/h 2 O (= Log Kow (octanol/water)).

20 Log P (= log Kow) : référence en R&D pharma! Etudes statistiques permettent d évaluer la capacité d un actif à passer +/- les membranes à partir de la détermination du Log P: Passage B.H.E: 2,0 Résorption orale: 1,8 Résorption sub-linguale: 5,5 Résorption percutanée: 2,6 Permet un premier crible in silico!

21 EXEMPLE : COMPOSE CHCl3 HCl(0,1N) Ks HEPTANE HCl(0,1N) - pka RESORPTION GASTRIQUE (%) ph =1 BARBITAL 0,7 <0,001 7,8 4 SECOBARBITAL 23,3 0,1 7,9 30 PENTHIOBARBITAL 100 3,3 7, RÔLE DE L HYDROSOLUBILITE Nécessaire à la phase biopharmaceutique: mise en solution des p.a. Transporteurs transmembranaires prennent en charge composés lipophiles. +

22 4- MEMBRANE GASTRO-INTESTINALE LIPIDES PROTEINE EXTRINSEQUE PROTEINE INTRINSEQUE : - Substances lipophiles diffusent à travers la bicouche lipidique. - Protéines membranaires: rôle dans les échanges des substances hydrosolubles.

23 5- LES MECANISMES DE LA RESORPTION. A- DIFFUSION PASSIVE. - sens du gradient de concentration. conduit à un état d équilibre entre les deux milieux de part et d autre de la membrane. - pas de dépense d énergie! processus : - non saturable - non spécifique - ne présente pas de phénomènes d inhibition!

24 La vitesse nécessaire pour atteindre l état d équilibre obéit à la Loi de Fick : V = D S Ks (Ce a Ci) D = coefficient de diffusion à l intérieur de la membrane Ks = coefficient de partage S = surface de la membrane a = épaisseur de la membrane (Ce-ci) = différence de [ ] de part et d autre de la membrane

25 Soit une membrane lipidique : COMPARTIMENT 1 ph = 2 FORME NON IONISEE [ Z ] Henderson Hasselbach FORME IONISEE [ X ] FICK MEMBRANE COMPARTIMENT 2 ph =7 FORME NON IONISEE [ Z ] FORME IONISEE [ Y ] Henderson Hasselbach si C1 = [ ] totale du compartiment 1 et C2 = [ ] totale du compartiment 2: A L EQUILIBRE : Médicament acide faible C1 C2 = (ph1 pka) (ph2 pka) Médicament base faible C1 C2 = (pka ph1) (pka ph2)

26 EXEMPLE 1 : Médicament à pka = 3 COMPARTIMENT 1 (MILIEU GASTRIQUE) ph = 1 FORME NON IONISEE [ 1 ] MEMBRANE COMPARTIMENT 2 (PLASMA) ph =7 FORME NON IONISEE [ 1 ] FORME IONISEE [ 0,01 ] FORME IONISEE [ ] C1 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 1 = 1,01 C2 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 2 = A L EQUILIBRE : C1 C (1 3) = (7 3) = 1, >99% résorbable! Rapide Indépendant temps de de latence

27 EXEMPLE 2 : Médicament à pka = 3 COMPARTIMENT 1 (MILIEU INTESTINAL) ph = 5 FORME NON IONISEE [ 1 ] MEMBRANE COMPARTIMENT 2 (PLASMA) ph =7 FORME NON IONISEE [ 1 ] FORME IONISEE [ 100 ] FORME IONISEE [ ] C1 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 1 = 101 C2 = [ ] TOTALE DU COMPARTIMENT 2 = A L EQUILIBRE : C1 C (5 3) = (7 3) = % résorbable Progressif Temps de de latence?

28 EXEMPLE : ASPIRINE, pka = 3. si ph =3 [FORME IONISEE] 3 = 3+ log [FORME NON IONISEE] loga = 0 A = 1 si ph =2 A 50 % FORME IONISEE 50 % FORME NON IONISEE passe la membrane 2 = 3+ log A loga = -1 A = 0, 1 Aspirine ph8 Gastro-R libération dans duodénum! RAPPORT DE 1 A 10 EN FAVEUR DE LA FORME NON IONISEE 9 % FORME IONISEE 91 % FORME NON IONISEE passe la membrane CH3-COO-C6H4-COO - + H2O CH3-COO-C6H4-COOH + HO - ion acétylsalicylate Hydrosoluble déplacement déplacement de de l équilibre l équilibre Acide acetylalicylique liposoluble progressivement progressivement absorbé absorbé Résorption très lente et partielle, limitation toxicité digestive!

29 B- DIFFUSION FACILITE. - Sens du gradient de concentration Vitesse souvent > à celle de la diffusion passive - Pas de dépense d énergie. processus : - Par transporteur (protéines membranaires intrinsèques). - Saturation et inhibition possibles!

30 C- TRANSPORT ACTIF. EXISTENCE D UN TRANSPORTEUR SPECIFIQUE DU MEDICAMENT ETUDIE! MEMBRANE COMPARTIMENT 1 COMPARTIMENT 2 M T M T T M T - Nécessite un apport d énergie (ATP) - Mécanisme saturable: cinétiques non linéaires! Ex: vit.c. - Inhibition compétitive - Inhibition non compétitive - Transporteurs surtout présents au niveau intestinal.

31 6- FACTEURS MODIFIANT LA RESORPTION DIGESTIVE. - DEGRADATION CHIMIQUE (hydrolyse acide, estomac) - METABOLISATION (effet de 1 passage intestinal) - COMPLEXATION - ALIMENTATION - INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (variations ph, complexation) - ETATS PHYSIO-PATHOLOGIQUES - VIDANGE GASTRIQUE +/- 30% ±30% - DEBITS SANGUINS - FORTES VARIABILITES INTER- ET INTRA-INDIVIDUELLE!!

32 7- RESORPTION & ALIMENTATION. Prise alimentaire: - Baisse ph gastrique. - Augmente motilité intestinale. - Réduit vidange gastrique. - Augmente débits sanguins splanchniques. - Augmente sécrétion biliaire. Ex: Prise alimentaire & antirétroviraux oraux: SAQUINAVIR NEVIRAPINE Molécule DIDANOSINE INDINAVIR RITONAVIR ZALCITABINE NELFINAVIR Prise à jeun à distance vs repas? Ø graisse pendant indifférent pas pas d effet effet de de classe! classe!

33 Respect de la prise vs alimentation: parfois problématique! Atripla : evafirenz + ténofovir + emtricitabine one-pill, once-a-day. Prise à jeun! Evafirenz: effets secondaires accrus si prise prendant les repas! Mais ténofovir: variations et risque de perte de 35% de sa biodisponibilité si prise à jeun! Incohérence Cohérence marketing PK Ex: Prise alimentaire & antirétroviraux oraux: SAQUINAVIR NEVIRAPINE Molécule DIDANOSINE INDINAVIR RITONAVIR ZALCITABINE NELFINAVIR Prise à jeun à distance vs repas? Ø graisse pendant indifférent

34 Respect de la prise vs alimentation: parfois problématique! Ex: Riamet (arteméther + luméfantrine): traitement des accès palustres non-compliqués. Nécessité PK de prise pendant repas! - Prise pendant les repas (ou: 1.5 g lipides) - Luméfantrine: résorption OK uniquement si prise alimentaire! - Accès palustre: syndrome anorexique + nausées/vomissements! - Perte de 90% de la biodisponibilité initiale luméfantrine si prise à jeun! - Equivaut à monothérapie arteméther! Echappement thérapeutique, risque risque de de résistances?

35 8. ABSORPTION CUTANEE. La pénétration des drogues s effectue par le passage à travers les membranes des différentes couches cellulaires constituant la peau: - stratum corneum - derme - épiderme Passage transcutané: couche cornée, étape limitante! 1 voie: diffusion à travers les kératinocytes. Structure dense, 1/2 cristalline, diffusion faible. 2 voie: diffusion à travers masses lipidiques entre kératinocytes. Passage non-transcutané.

36 Passage du derme. Dissolution des molécules dans l eau cytosolique. Diffusion aisée, sauf lorsque les p.a sont: - Très hydrophobes (dissolution OK?) - Très hydrophiles (passage membranaire OK?). Atteinte des capillaires. Diffusion médicamenteuse dans la substance basale comprise entre le collagène (derme) et les fibres d élastine (capillaires). Passage par les follicules pileux. Possibilité de dissolution dans le sébum capillaires.

37 8. ABSORPTION CUTANEE

38 Facteurs de variations: - Patient: - Etat physiopathologique: hydratation et abrasion de la peau, existence de lésions/brûlures, syndromes inflammatoires... - Surface d application. - Température du tissu cutané. - Tissu adipeux, hydratation. - Localisation. - Age. - Origine ethnique: variations dans les vitesses de résorption! PÉNÉTRATION!

39 Facteurs de variations: - Principe actif: taille de la molécule, lipophilie. Petites Molécules diffusent mieux: coefficient de diffusion inversement proportionnel à la racine carrée de la masse molaire (quand transport passif). Molécule Lipophiles passent membranes biologiques. Coefficient de partage Huile/Eau (Ks) doit être élevé. - Forme galénique: couple véhicule/principe actif. Mise à disposition du p.a meilleure si couple hétéro (ex: véhicule lipophile/ p.a. Hydrophile). Principe Actif non ionisé passe mieux les membranes. Système occlusif: pénétration.

40 En résumé: Peu de molécules pénètrent la peau et ont un effet systémique à partir d une application topique (nécessité de développer des systèmes transdermiques: patchs pour palier biodisponibilité faible à nulle). Agents favorisant pénétration: couches profondes, pas systémique! Absorption proportionnelle à la surface d exposition. Véhicule lipophile, massage: pénétration et risque de passage dans la circulation générale. Risque d exposition systémique non souhaitée si lésions étendues!

41 9. AUTRES RESORPTIONS Autres sites de résorption: - Intra-musculaire. - Sous-cutanée. Vitesse de résorption dépend de vascularisation au site d injection, volume injecté, liposolubilité, osmolarité... - Intranasale. - Ophtalmique. - Vaginale. - Pulmonaire. Vitesse et quantité résorbée très variable: forme galénique, ph, états physiopathologiques Effet local recherché le plus souvent, mais risque de passage systémique! Ex: β-bloquants ophtalmiques, diffusion systémique fréquente! Dépend de la taille des particules, débit sanguins, états physiopathologiques: conditionne atteinte des alvéoles!

42 10. QUE FAIRE SI MAUVAISE RESORPTION ORALE? Objectif: faire une forme orale simple! Si faible résorption: formulation galénique plus complexe pour: - Protéger le p.a si dégradation enzymatique/ hydrolyse. - Contrôler la phase biopharmaceutique: libération du p.a à un endroit précis du tractus digestif. - Formes à libération contrôlée. - Si pas de solution galénique: solution pharmacochimique: pro-drugs? Si aucune solution: faire du parentéral?

43 Exemple: valaciclovir (Zelitrex ) Biodisponibilité: 10-15% Mauvaise résorption (dégradation digestive) aciclovir 5 prises quotidiennes! valaciclovir Valaciclovir aciclovir 2 prises quotidiennes! Activation hépatique en aciclovir! Biodisponibilité 54% Précurseur métabolique, non touché par dégradation digestive.

44 Exemple: Vistonuridine (antidote surdosage chimiothérapie 5-FU) Biodisponibilité: <10% Mauvaise résorption orale uridine plasma time vistonuridine Biodisponibilité: +++ Bonne résorption orale Prodrug permet atteinte seuil efficacité! Conversion hépatique, taux taux d uridine circulante x8 x8 si si prise de de Vistonuridine!

45 EFFET DE DE PREMIER PASSAGE 1-DEFINITION «perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, des son premier contact avec l organe responsable de la biotransformation»

46 Notion de biodisponibilité: «Quantité de médicament atteignant la circulation générale après administration.» Conjonction de 2 phénomènes: - Résorption (f). f = 0.7 f = Effets de 1 passage (f ). F = f x f F = 0.7 x 0.42 = 30% 30%

47 Notion de biodisponibilité: «Quantité de médicament atteignant la circulation générale après administration.» Conjonction de 2 phénomènes: - Résorption. - Effets de 1 passage. Essentiellement: premier passage hépatique Existe effet de premier passage digestif! Existe premier passage pulmonaire!

48 Premier passage hépatique: rappels physiologiques. Veines sus-hépatiques Premier passage pulmonaire! Premier passage hépatique! Foie Veine cave Veine porte Tube digestif Premier passage digestif! distribution

49 Premier passage hépatique: rappels physiologiques. On peut limiter l effet de de premier passage par le le choix de de la la voie d administration!

50 2-INFLUENCE DE LA VOIE D ADMINISTRATION POUMONS VOIE INTRAARTERIELLE (I A) COEUR TISSUS distribution REINS ELIMINATION URINAIRE SANG VEINEUX SANG ARTERIEL MUQUEUSE INTESTINALE FOIE ELIMINATION FECALE LUMIERE GASTROINTESTINALE ELIMINATION BILIAIRE Pas de premier passage hépatique!

51 POUMONS COEUR VOIE INTRAVEINEUSE (IV) TISSUS distribution REINS ELIMINATION URINAIRE SANG VEINEUX SANG ARTERIEL MUQUEUSE INTESTINALE FOIE ELIMINATION FECALE LUMIERE GASTROINTESTINALE ELIMINATION BILIAIRE Pas de premier passage hépatique!

52 POUMONS COEUR distribution TISSUS REINS SANG VEINEUX SANG ARTERIEL ELIMINATION URINAIRE VOIE HEPATOPORTALE (HP) MUQUEUSE INTESTINALE FOIE ELIMINATION FECALE LUMIERE GASTROINTESTINALE ELIMINATION BILIAIRE Premier passage hépatique!

53 POUMONS COEUR TISSUS distribution REINS ELIMINATION URINAIRE SANG VEINEUX SANG ARTERIEL MUQUEUSE INTESTINALE FOIE VOIE ORALE ELIMINATION BILIAIRE ELIMINATION FECALE LUMIERE GASTROINTESTINALE Premier passage hépatique!

54 POUMONS COEUR Premier passage hépatique! TISSUS distribution REINS ELIMINATION URINAIRE SANG VEINEUX SANG ARTERIEL MUQUEUSE INTESTINALE FOIE ELIMINATION FECALE LUMIERE GASTROINTESTINALE ELIMINATION BILIAIRE VOIE RECTALE

55 3- CONSEQUENCES CLINIQUES. si perte de médicament on devrait observer une diminution de l effet thérapeutique. donc effet défavorable! mais si formation de métabolites actifs: on observera une augmentation de l effet thérapeutique. certains médicaments ne sont actifs que par leurs métabolites! actif inactif M1 M1 ε actif inactif toxique

56 3-CONSEQUENCES CLINIQUES actif? M1 M1 ε inactif? Métabolisme des xénobiotiques: importance des cytochromes P450. Quatre isoenzymes (Cyp 1A2, Cyp 2C9, Cyp 2D6, Cyp 3A4) impliqués dans 90% des spécialités! Risque d interactions médicamenteuses! Polymorphisme génétique! Variabilités inter- et intra-individuelles

57 3-CONSEQUENCES CLINIQUES actif M1 M1 ε inactif Interactions médicamenteuses possibles! Ex: répaglinide (Novornorm ): hypoglycémiant. - métabolites inactifs! - métabolisé par le Cyp2C8 hépatique % d élimination sous forme de métabolites. Répaglinide + gemfibrozil (Lipur ): inhibition du Cyp2C8! -t 1/2 : h -AUC x8 perturbation paramètres PK!

58 3-CONSEQUENCES CLINIQUES plasma conc répaglinide + gemfibrozil Seuil toxique répaglinide time Perturbation PK répaglinide (diminution premier passage hépatique) Surdosage en produit parent actif coma hypoglycémique!

59 Phénomène saturable! Donc modulable en saturant les processus enzymatiques : - Par compétition provoquée. - Par augmentation de la dose administrée. C (ug/ml) 2g PK non linéaire! 1g TEMPS (min.)

60 Modulation effet 1 passage: «Effet Booster» Principe: associer deux molécules substrats des mêmes équipements enzymatiques lors du premier passage hépatique. Une des deux molécules sert de «leurre biochimique». La seconde molécule est moins touchée par le métabolisme hépatique! Ex: Association ritonavir + lopinavir (Kaletra ): «effet booster».

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62 4- NATURE DE L EFFET DE PREMIER PASSAGE A- AU NIVEAU PULMONAIRE Biotransformations limitées : Oxydation, réduction, désalkylation, hydrolyse, Sulfoconjugaison. Exemples : - Nortriptyline (Motival,..) - Prostaglandines.

63 B- AU NIVEAU INTESTINAL Action de la flore et de la muqueuse intestinale. Equipement enzymatique voisin de celui du foie; Mais activité plus faible! Biotransformations abondantes : Oxydation, réduction (notamment des dérivés nitrés), désalkylation, hydrolyse, glucuro- et sulfo-conjugaison. Exemples : -Aspirine - certaines benzodiazépines (flurazépam) -Morphine - Isoprenaline (Isuprel ) - Pénicillines -

64 C- AU NIVEAU HEPATIQUE Très nombreux systèmes enzymatiques. Biotransformations de tout type Métabolisation intense et abondante On peut observer une excrétion biliaire de certains métabolites conjugués de taille moléculaire importante. PHENOMENE DE RECIRCULATION CYCLE ENTERO-HEPATIQUE

65 CYCLE ENTERO-HEPATIQUE CIRCULATION GENERALE R-H FOIE R-H + METABOLITES R-H MUQUEUSE INTESTINALE ELIMINATION BILIAIRE INTESTIN R-CONJUGUE R-H R-CONJUGUE FLORE INTESTINALE (HYDROLYSE)

66 CYCLE ENTERO-HEPATIQUE C «Bouncing effect» TEMPS Ex: Doxorubicine Source de variabilité inter/intra-individuelle!

67 5- EVALUATION DE L EFFET DE PREMIER PASSAGE. Conduit à une diminution des taux circulants d un médicament. Donc diminution de la surface sous la courbe (ssc) des concentrations plasmatiques ou sanguines. En réalité ce phénomène correspond à une somme d effets de premier passage : E = EH + EI + E P

68 A) EVALUATION CHEZ L ANIMAL Exemple : calcul de l effet de 1 er passage hépatique EH = 1 fh f H = SSC SSC HP IV HP : passage par le foie et les poumons IV : passage par les poumons f H : fraction qui échappe au métabolisme hépatique

69 B) CHEZ L HOMME IV : VOIE DE REFERENCE! E = 1 SSC SSC ORALE IV - fait abstraction d un éventuel effet de 1er passage pulmonaire. - néglige la possibilité d une résorption partielle.

70 EXEMPLES : 1- Pour un médicament fp = 0,93 et fh = 0,81: déterminer la part de l élimination hépatique et pulmonaire. Ep = 1 0,93 = EH = 1 0,81 = 0,07 0,19 (7%) (19%) 2- Le métabolisme d un médicament après administration I.V. Représente 24 % de la dose. Si Ep = 0,14 quelle est la part du métabolisme hépatique? d où METABOLISME PULMONAIRE : 14 % DE LA DOSE METABOLISME HEPATIQUE : = 10 % DE LA DOSE

71 6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1 er PASSAGE Tous les facteurs qui peuvent modifier le bagage enzymatique: - au niveau pulmonaire - au niveau intestinal - au niveau hépatique Pathologies Interactions médicamenteuses Alimentation (modification débits splanchniques) Facteurs génétiques (polymorphismes) Age, grossesse..

72 6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1 er PASSAGE Pathologies: anastomose porto-cave (foie cirrhotique) Veine porte Veine cave

73 6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1 er PASSAGE Polymorphisme génétique Hormonothérapie - cancers du sein: Tamoxifène (Novaldex ) Tamoxifène (inactif) cyp2d6 N-demethyl-tamoxifène (actif) Echappement Thérapeutique Polymorphisme génétique: >10% population mutée sur Cyp2D6! Altération effet premier passage, défaut d activation!

74 6- FACTEURS MODIFIANT L EFFET DE 1 er PASSAGE Interactions médicamenteuses. Hormonothérapie - cancers du sein: Tamoxifène (Novaldex ) Tamoxifène (inactif) cyp2d6 N-demethyl-tamoxifène (actif) Echappement Thérapeutique Effets II: bouffées de chaleur. Prescription de venlafaxine (Effexor ).. inhibiteur du Cyp2D6! Altération de l effet de premier passage hépatique, défaut d activation!

75 BIODISPONIBILITE 1- BIODISPONIBILITE ABSOLUE. A- DEFINITION = fraction ou % de médicament qui, après administration, orale atteint la circulation générale. = quantité relative, de médicament, absorbée à partir d une forme orale et vitesse à laquelle se produit ce phénomène.

76 B- INTERET DES ETUDES DE BIODISPONIBILITE? - nouveau médicament. - nouveau dosage de la forme utilisée. - nouvelle voie d administration. - nouvelle forme galénique. - génériques & biosimilaires. OBLIGATION REGLEMENTAIRE!

77 C- COMPOSANTS DEUX FACTEURS CONDITIONNENT LA BIODISPONIBILITE : - la quantité résorbée - la quantité éliminée par effet de 1 er passage. si - f = fraction résorbée - f = fraction qui échappe au métabolisme Notion de biodisponibilité: «Quantité de médicament atteignant la circulation générale après administration.» Conjonction de 2 phénomènes: - Résorption (f). f = 0.7 f = Effets de 1 passage (f ). on pourrait écrire : F = f x f F = f F' F = 0.7 x 0.42 = 30% 30%

78 D- CALCUL - A PARTIR DU PLASMA OU DU SANG: F = SSC orale SSCia ou iv si doses Orale et IV différentes : SSC orale F = SSCia ou iv Doseia ou iv Dose orale - A PARTIR DES URINES Ae orale F = Ae ia ou iv Doseia ou iv Dose orale Ae = quantité totale excrétée

79 E- LIMITES D UTILISATION - problème lié au métabolisme si le médicament donne des métabolites actifs la biodisponibilité calculée à partir du produit parent sous-estime l effet thérapeutique. donc: obligation de bien connaître l activité des métabolites et de les quantifier!

80 - PROBLEME LIE A LA LINEARITE. SI CINETIQUE LINEAIRE : DOSE X DOSE 2X SSC = A SSC = 2A SI CINETIQUE NON LINEAIRE : DOSE X SSC = A DOSE 2X SSC > 2A ou SSC < 2A dans ce cas: si calcul avec dose iv = x et dose orale = 2x. biodisponibilité surestimée ou sous-estimée!

81 - PROBLEME LIE AU CYCLE ENTERO-HEPATIQUE. SSC PLUS ELEVEE BIODISPONIBILITE SURESTIMEE! CYCLE ENTERO-HEPATIQUE C «Bouncingeffect» TEMPS Ex: Doxorubicine Source de variabilité inter/intra-individuelle!

82 2- BIODISPONIBILITE RELATIVE. A- DEFINITION «= % de médicament qui, après administration, atteint la circulation générale lors d une étude comparative entre une nouvelle forme galénique et une forme de référence»

83 B- NOTION DE BIOEQUIVALENCE FORMES BIOEQUIVALENTES : si avec la même posologie chez le même individu on obtient des effets thérapeutiques comparables avec : - des SSC identiques - mêmes Cmax - mêmes Tmax Cmax Cmax AUC t 1/2 AUC t 1/2 Tmax princeps Tmax générique

84 C-CALCUL A = Forme de référence (princeps). B = Nouvelle forme à étudier. - A PARTIR DU PLASMA OU DU SANG F R = SSC SSC B A - A PARTIR DES URINES F R = Ae Ae B A Ae = QUANTITE TOTALE EXCRETEE

85 ABSORPTION CONCLUSION Résorption + premiers passages. Influencée par de très nombreux facteurs. Source de variabilité inter et intra-individuelle!