HYPERCALCEMIE ET HYPERPARATHYROÏDIE PRIMAIRE. Frédéric CASTINETTI - Isabelle MORANGE Endocrinologie La Timone, Marseille

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1 HYPERCALCEMIE ET HYPERPARATHYROÏDIE PRIMAIRE Frédéric CASTINETTI - Isabelle MORANGE Endocrinologie La Timone, Marseille

2 1. L hypercalcémie - Epidémiologie - Physiopathologie - Diagnostic - Prise en charge 2. L hyperparathyroïdie primaire - Epidémiologie - Diagnostic - Prise en charge 3. Conclusions

3 L HYPERCALCEMIE

4 GÉNÉRALITÉS Calcémie normale : 2,38mMol/L ± 0,08 ou 95,5 mg/l ± 3,5 Dont Ca lié aux protéines: 40% Ca lié aux anions: 13% Ca++ ionisé: 47% Hypercalcémie : Ca total supérieur à 2,63 mmol/l ou 105 mg/l Incidence: 500/million/an Principales étiologies - Hyperparathyroïdie primitive 55% - Hypercalcémies paranéoplasiques: 30% - Autres: 15% Le dosage de calcémie ionisée n est pas recommandé en pratique courante

5 PHYSIOLOGIE LA BOUCLE DE REGULATION PTH-CALCIUM 4 organes clé Parathyroïdes Rein Os Tube digestif

6 CORRELATION CALCEMIE/PTH

7 DIAGNOSTIC POSITIF D HYPERCALCEMIE Généraux Rénaux Digestifs Neuropsychiques SIGNES FONCTIONNELS ET SIGNES d APPEL Asthénie Polyuro-polydipsie Lithiases rénales récidivantes, bilatérales Anorexie Constipation Nausées, vomissements Apathie Somnolence Confusion, troubles psychiques Cardiovasculaires Hypertension (?) Raccourcissement du QT

8 BILAN BIOLOGIQUE MINIMAL DEVANT UNE HYPERCALCEMIE " Toujours : Calcémie, vitamine D (25 OHD), PTH " Souvent : calciurie/24 h, phosphorémie, albuminémie " Suivant les cas : RA, créatinine/clairance Calcémie corrigée Ca c (mmol/l) = Ca mesurée (mmol/l) - 0,025 (Albumine en g/l - 40)

9 ETIOLOGIES Cause Fréquence Hyperparathyroïdie 55% Affections malignes 30% 1. Cancers solides 2. Métastases de cancer sein/ prostate 3. Myélome multiple 4. Lymphomes, leucémies Autres étiologies 15% 1. Granulomatoses 2. Iatrogénie 3. Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne

10 ETIOLOGIES : IATROGENICITE LITHIUM : hyperparathyroidie THIAZIDIQUES : augmentation de la réabsorption tubulaire du Ca donc hypercalcémie DIURETIQUES DE L ANSE : hypercalciurie Surdosage en VIT D : hypercalcémie par augmentation de la réabsorption tubulaire et digestive

11 DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE Hypercalcémie Calciurie des 24 heures, PTH Calciurie et PTH augmentées Hyperparathyroidie primaire Echographie des parathyroïdes, Scintigraphie MIBI Adénome Hyperplasie (rechercher NEM) PTH normale Calciurie basse ATCD familiaux Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne PTHrp augmentée HyperPTH paranéo Recherche cancer Poumons ORL Reins PTH basse PTHrp Vitamine D Vitamine D basse ou N Métastase ostéolytique Myélome OU Iatrogénie Vitamine D augmentée Intox à la vitamined ou Granulomatose

12 TRAITEMENT DE l HYPERCALCEMIE HYPERCALCÉMIE < 2,7 MMOL/L Traitement étiologique SANS URGENCE après bilan complet HYPERCALCÉMIE > 2,7 2,8 MMOL/L Traitement symptomatique si signes associés Traitement étiologique RAPIDE

13 HYPERCALCÉMIE > 3,3-3,5 MMOL/L Clinique : syndrome confusionnel, faiblesse, déshydratation, troubles digestifs Risque : troubles du rythme cardiaque, jusqu à l arrêt cardiaque Doit faire évoquer une cause maligne (métastase ou PTHrp) Rare dans les hyperparathyroïdies primaires URGENCE THÉRAPEUTIQUE : SYMPTOMATIQUE ET ETIOLOGIQUE

14 TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES 1. Réhydratation Adapter à l état cardiaque 2-4L/j Sérum Phy 2. Biphosphonates Adapter à la fonction rénale Pamidronate Zolendronate 60 à 90 mg IV sur 2 à 4h renouvelables à 48h 4 mg IV sur 15 à 30 minutes 3. Corticoïdes Granulomatoses ++++ Hydrocortisone Prednisone 4. Furosemide (après réhydratation) 5. Dialyse 200 mg IV 40 à 60 mg per os Adapter à la fonction rénale et à la fonction cardiaque 20 à 40 mg IV 1 à 2 fois/j Arrêt des thiazidiques Digitaliques contre-indiqués +++++

15 CONCLUSIONS: HYPERCALCEMIE Calcémie > 2,63 mmol/l Dosage systématique PTH, Vitamine D +/- Calciurie Hyperparathyroïdie ou néoplasie Traitement - Le degré d urgence dépend du niveau d hypercalcémie - Principal traitement symptomatique : Biphosphonates - Traitement étiologique

16 L HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE

17 EPIDEMIOLOGIE Pic de fréquence : 60 ans - rare avant 15 ans 3 femmes pour 1 homme Incidence 0,05 ou 2 pour 1000? Symptomatique dans 20% des cas, mais rarement à l origine d hypercalcémie très sévère Déterminée génétiquement dans 10-20% des cas

18 PHYSIOPATHOLOGIE HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE HYPERPARATHYROIDIE= HYPERCALCEMIE Résorption osseuse Réabsorption tubulaire Activation de la vitamine D Réabsorption digestive

19 PRINCIPALES CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE DE L HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE BIOLOGIE FORTUITE 36,3% Rein (lithiases récidivantes) 29,2% Os 15,5% Signes généraux 6,2% Hypercalcémie aigüe 2,9% Thyroïdectomie 2,5% Digestifs 2,4% Neuro-Psy 1,9% Génétique (NEM) 0,3% AFCE, 1992

20 HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE Rare 10-25% Lithiases rénales récidivantes - Néphrocalcinose - Insuffisance rénale Ostéite fibreuse kystique Von Recklinghausen ASYMPTOMATIQUE

21 LE DIAGNOSTIC EST BIOLOGIQUE HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE HYPERPARATHYROIDIE HYPERCALCEMIE HYPOPHOSPHOREMIE HYPERCALCIURIE

22 QUELS DOSAGES? PTH, Calcium, Vitamine D, Calciurie SYSTEMATIQUES et en même temps Calcémie seule : méconnait Les hyperparathyroidies normocalcémiques (forme débutante?) Les hyperparathyroidies avec carence sévère en vit D PTH augmentée isolément sans dosage de Calcémie n a AUCUNE valeur Calciurie est utile dans le diagnostic de l hypercalcémie hypocalciurie familiale

23 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DEVANT UNE AUGMENTATION DE PTH: HYPERPARATHORMONEMIE SECONDAIRE - Carence en Vitamine D - HYPOCALCEMIE - Hyperparathormonémie réactionnelle

24 Hyperparathormonémie II

25 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DEVANT UNE HYPERCALCEMIE A PTH AUGMENTEE: 1. PRISE CHRONIQUE DE LITHIUM 2. HYPERCALCEMIE HYPOCALCIURIE FAMILIALE BENIGNE - Anomalie du Recepteur Calcium Sensor - Autosomique dominant - 1/10000 naissance - Découverte fortuite TOUJOURS ASYMPTOMATIQUE - Biologie identique à l hyperparathyroïdie primaire - MAIS HYPOCALCIURIE

26 HYPERCALCEMIE HYPOCALCIURIQUE FAMILIALE

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28 IMAGERIE LE DIAGNOSTIC D HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE EST UN DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Les examens d imagerie - Echographie cervicale centrée sur les parathyroïdes effectuée par un opérateur entraîné - Scintigraphie MIBI sans ou avec soustraction sont une aide pour le chirurgien (abord).

29 ETIOLOGIE DE L HYPERPARATHYROÏDIE PRIMAIRE Adénome unique 80-90% dont carcinome 3% Adénomes multiples 2% Hyperplasie 5-20% (doit faire rechercher une cause génétique)

30 TRAITEMENTS " CHIRURGIE " Autres traitements? " Calcimimétiques " Traitement de l hypercalcémie

31 Indication chirurgicale de l hyperparathyroïdie primaire Consensus Américain, NIH, 2002 Indication chirurgicale Calcémie (mmol/l) > 2,63 Calciurie 24h > 400 mg/24h ClCréat Diminuée de 30% Densité osseuse Tscore < -2,5 Tout site Age < 50 Néphrocalcinose ou atteinte neuropsychiatrique sévère Surveillance médicale impossible Degré d urgence

32 Indication chirurgicale de l hyperparathyroïdie primaire Consensus Français, SFE, 2006 Indication chirurgicale Calcémie (mmol/l) > 2,75 Atteintes cliniques (lithiases récidivantes, néphrocalcinose, atteinte osseuse ) Calciurie 24h ClCréat MDRD > 400 mg/24h < 60 ml/min Densité osseuse Tscore < -2,5 au moins 2 sites (dont le col du fémur) Age < 50 Surveillance médicale impossible Degré d urgence

33 Surveillance en absence/attente de traitement chirurgical Calcémie Calciurie ClCréat Densité osseuse Echo Abdo biannuelle Non Annuelle Annuelle 3 sites Non Consensus NIH, 2002

34 RISQUES EN ABSENCE DE TRAITEMENT Majoration de l hypercalcémie et de ses signes Généraux Rénaux Digestifs Neuropsychiques Asthénie Polyuro-polydipsie Lithiases rénales récidivantes, bilatérales Anorexie Constipation Nausées, vomissements Apathie, Somnolence Confusion, troubles psychiques Ostéopénie puis ostéoporose Retentissement cardiaque : hypertrophie VG, insuffisance cardiaque Chondrocalcinose, pancréatite?

35 QUE FAIRE EN CAS DE CONTRE-INDICATION CHIRURGICALE? Prévalence de l hyperparathyroïdie primaire : 2/1000 ( personnes) Formes symptomatiques : 20% des cas ( personnes) Echec de première chirurgie : 3 et 5% Echec après 2ème chirurgie : 0,5 à 1% Contre indications au traitement chirurgical rares : 1% à 2% de patients non opérables LA POPULATION CIBLE CONCERNÉE EST DE 250 À 560 PATIENTS. PRISE EN CHARGE ULTRA-SPECIALISEE. DE L ORDRE Avis d experts, HAS, 2009

36 CALCIMIMETIQUE : CINACALCET - MIMPARA Action: sensibilise le récepteur CaR de la parathyroïde au calcium et diminue la libération de parathormone

37 CALCIMIMETIQUE : CINACALCET - MIMPARA INDICATIONS PRINCEPS Traitement de l hypercalcémie chez les patients présentant un cancer de la parathyroïde Traitement de l hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients dialysés atteints d insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). DEPUIS FEVRIER 2009 Traitement de l hypercalcémie chez les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n est pas cliniquement appropriée Avis d experts, HAS, 2009

38 EFFICACITE DU CINACALCET Calcémie initiale moyenne (mmol/l) 3,5 mmol/l 3,17 mmol/l Durée moyenne du traitement: 12 mois (1-36) Posologie moyenne 90 mg 3 fois/j pour les cancers de la PTH 60 mg 2 fois/j pour les hyperparathyroïdies non opérables

39 EFFICACITE DU CINACALCET 10,3 mg/dl = 2,6 mmol/l Critère de jugement principal A la fin de l étude, 15/17 avec hyperpth non opérable et 18/29 avec cancer de la parathyroïde ont eu une diminution de la calcémie > 0, 25 mmol/l.

40 CINACALCET, MIMPARA MG Comprimés à prendre pendant ou juste avant le repas Dose initiale: 30 mg/jour (jusqu à 90 mg 3 à 4 fois/j) Surveillance calcémie 1/semaine jusqu à normocalcémie puis tous les 2 à 3 mois Effets secondaires (85%): Nausées , Etourdissements, fatigue, diarrhée, paresthésies Efficacité majeure dans PAS DE DONNÉES SUR L EFFICACITÉ AU LONG COURS DANS L HYPERPTH PRIMAIRE : PALLIATIF HAS, Commission de transparence, 2009

41 CONCLUSIONS Le diagnostic d HPT1 est biologique (Ca/ PTH, Calciurie) L imagerie n est pas indispensable pour le diagnostic Pièges: Hypovitaminose D, hypercalcémie-hypocalciurie familiale Le traitement est chirurgical Les calcimimétiques sont réservés à des cas spécifiques palliatifs.