PHARMACOLOGIE DE LA SIGNALISATION CHOLINERGIQUE.

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1 PHARMACOLOGIE DE LA SIGNALISATION CHOLINERGIQUE. I] TRANSMISSION CHOLINERGIQUE Acétylcholine(ach): médiateur -dans synapses effectrices du SNA Para sympathique (terminaison post ganglionnaire) -dans synapses ganglionnaires du SNA PS et S -transmission neuromusculaire (plaque motrice) -nombreuses synapses du SNC A] Principales étapes : -synthèse du médiateur à partir de la choline et de l acétylcoa -stockage du neuromédiateur dans des vésicules -libération du médiateur -liaison à des récepteurs post synaptiques. -arrêt de la communication par hydrolyse par l acétylcholinestérase. B] Récepteurs -muscariniques (bloqués par l atrophine) -nicotiniques : - neuronaux (bloqués par ganglioplégique) -musculaires (bloqués par curares) II] AGENTS PHARMACOLOGIQUES : Cholinomimétiques (ou parasympathomimétiques) : reproduisent ou renforcent les effets de l ach : - Soit par action directe (agonistes) - Soit par action indirecte (anticholinestérasiques qui bloquent l inhibition du signal) 2- Anticholinergiques (ou parasympatholytiques) : bloquent ou inhibent les effets de l ach (antagoniste : Substance qui a de l affinité pour le récepteur et qui n induit aucune action propre mais occupant le récepteur ce qui empêche l action de l agoniste naturel) De nombreux médicaments interfèrent avec la transmission cholinergique. Leurs effets sont multiples compte tenu de la diversité des structures innervées par ce système ] CHOLINOMIMETIQUES D ACTION DIRECTE. Action directe sur le récepteur de l organe effecteur (ou neurone post synaptique) - médiateur naturel (ach) - esters synthétiques de la choline - alcaloïdes naturels et autres dérivés synthétiques Ach : ester d un alcool aminé (choline) avec acide acétique. Deux choses importantes dans cette structure : 1) la charge positive + sur l azote qui donne un ammonium quaternaire : c est un pôle cationique important pour la liaison au récepteur et il empêche le passage transmembranaire à cause de l ionisation (en particulier le passage de la barrière hémato encéphalique). Il est donc dépourvu d effets centraux. 2) la fonction ester (COO) : importante pour la liaison avec le récepteur. Permet une hydrolyse rapide par la cholinestérase. L ach a une fonction fugace : c est un problème pour l utilisation thérapeutique car il se dégrade trop rapidement. 1

2 A] EFFETS MUSCARINIQUES Ou parasympathomimétiques. Supprimés par le blocage des récepteurs (par l atropine). 1- L Oeil : -Myosis actif : contraction du sphincter irien (innervation PS) diminution du diamètre pupillaire. -Accomodation : contraction des muscles ciliaires. Augmentation de la courbure du cristallin (puissance dioptrique) permettant la vision de près. -Stimulation des glandes lacrymales. 2- Cardiovasculaire : -Effets chronotrope négatif (action sur fréquence cardiaque) et dromotrope négatif (diminution de la vitesse de conduction électrique intracardiaque ou auriculoventriculaire) -Vasodilatation et baisse de la pression artérielle (notons l absence d innervation cholinergique des vaisseaux) 3- Digestif -Augmentation du péristaltisme et relâchement des sphincters : accélère le transit. -Augmentation des sécrétions du tube digestif et glandes annexes (salivaires, stimulation de la sécrétion d insuline) 4- Respiratoire : -Bronchoconstriction ; augmentation des sécrétions bronchiques donc contre indication chez le sujet asthmatique. 5- Appareil urinaire : -Contraction du muscle vésical et de l urètre et relâchement du sphincter vésical : miction 6- Glandes sudoripares : Stimulation, innervées par les fibres sympathiques dont l Ach est le médiateur. B] EFFETS NICOTINIQUES GANGLIONNAIRES On ne peut les voir qu en conditions expérimentales : fortes doses d ach et blocage des récepteurs muscariniques -Augmentation par stimulation des ganglions sympathiques et de la medullo-surrénale (entrainant la sécrétion d adrénaline) -Bloqués par les ganglioplégiques NB : à l état normal, seuls les effets parasympathomimétiques se manifestent. C] EFFETS SUR LA PLAQUE MOTRICE Contraction musculaire - A forte dose : paralysie par persistance de la dépolarisation (et défaut de repolarisation) (si le système est bloqué en dépolarisation, il ne peut plus répondre à une stimulation extérieure ) - Blocage de la contraction par les curares (pour relaxer, utilisation +++ en anesthésie), on en trouve deux types : - les non dépolarisants (occupent le récepteur : antagonistes) - les dépolarisants (agissent comme l ach mais bloquent le système en dépolarisation) 2

3 D] EFFETS CENTRAUX En temps que neuromédiateur du SNC, l ach intervient dans diverses fonctions cérébrales (ex : implication dans la mémoire) E] AUTRES AGONISTES CHOLINERGIQUES Plus stables : ils résistent à l hydrolyse pour une action plus longue Plus sélectifs : notamment spécificité aux récepteurs muscariniques (application thérapeutique) les esters synthétiques de choline : carbacol (dérivé de l acide carbanique) alcaloïdes naturels : substance azotée basique (amine) d origine végétale. muscarine (amanita muscarina : champignon), pilocorpine (pilocorpus jaborendi) (utilisé en médicament) F] UTILISATION CLINIQUE Indications : - Myotique parasympathomimétique (ophtalmologique) antiglaucomateux : glaucome augmente la pression intra oculaire. Le myosis provoque un étirement de l iris ce qui ouvre l angle irido-cornéen ce qui facilite le drainage de l humeur aqueuse et diminue la pression intra oculaire. - Sècheresses buccales et oculaires du syndrome de Gougerot-Sjogren Effets indésirables : (effets de l ach en excès) Myosis (gène vision), modification du champ visuel, augmentation des sécrétions lacrymales, vasodilatation conjonctivale, spasme du muscle ciliaire (accommodation) NB : si instillation répétées, on peut avoir un passage dans la circulation générale. Interaction médicamenteuses : Notamment les curarisants dépolarisants (risque de potentialisation) : prévenir l anesthésiste en cas d intervention ] CHOLINOMIMETIQUES D ACTION INDIRECTE A] CLASSIFICATION Ce sont des inhibiteurs réversibles Type ésérine (physostigmine), non utilisée en clinique -Sels d ammonium quaternaire, ne franchissent pas la BHE, utilisés dans la myasthénie : Néostigmine (Prostigmine ), Pyridostigmine (Mestinon ), Ambénonium (Mytelase ) - Anticholinestérase réversible d action centrale : utilisés dans le traitement symptomatique des troubles cognitifs de la maladie d Alzheimer : Donépézil (Aricept ), Nivastrigmine (Evelon ), Gatantamine (Reminyl ) 3

4 2.1.3] LES INHIBITEURS REVERSIBLES Organophosphorés = insecticides, gaz de combat Interaction avec le site estérasique de l enzyme : augmentent la présence d ach ; toxicité au niveau de la plaque motrice par maintient de la dépolarisation ce qui entraîne une paralysie (très dangereux s il s agit du diaphragme : asphyxie) Traitement pharmacologiques d une intoxication par des dérivés organophosphorés anticholinestérasiques : par Antidote de ces substances : Pralidoxime qui défixe l organophosphoré du site enzymatique) et antagonistes muscariniques : Atropine A] JONCTION NEUROMUSCULAIRE Les anticholinestérasiques facilitent la contraction des muscles striés et induisent des fasciculations musculaires à forte dose : -phase de Stimulation -puis phase de paralysie (blocage en dépolarisation) B] UTILISATION CLINIQUE Indication - Antimyasthéniques : myasthénie = maladie autoimmune de la jonction musculaire. Touche les récepteurs cholinergiques. Fatigabilité musculaire. Les anticholinestérasiques favorisent l accumulation d ach au niveau de la jonction neuromusculaire et augmentent la force musculaire -Troubles cognitifs d Alzheimer : troubles mnésiques. Les anticholinestérasiques renforcent la transmission cholinergique. Améliore la mémoire. Il s agit d un traitement uniquement symptomatique. - Décurarisation post-opératoire : après curarisant non dépolarisant (antagoniste). Les anticholinestérasiques provoquent une compétition entre Ach et curarisant. Effets indésirables Les anticholinestérastiques provoquent des effets cholinergiques : nausées, hypersalivation, bradycardie, myosis, crampes abdominales, fasciculation. A + forte dose : vomissements, diarrhées, réactions syncopales. Risques : Aggravation d un asthme ou d une maladie de Parkinson. Risque toxique d arrêt respiratoire, risque de renforcement de l effet dépresseur respiratoire des dérivés morphiniques ] ANTICHOLINERGIQUES Ou parasympatholytiques Ils s opposent à l action de l ach sur les récepteurs muscariniques. Son action n est pas confinée au SN parasympathique (récepteurs centraux) L atropine est le chef de file des antimuscariniques. 4

5 A] CLASSIFICATION 1) Alcaloïdes naturels Atropine : ester à fonction amine tertiaire (alcaloïdes de la belle done : atrope belladona) Scopolamine : analogue structural (alcaloïde de la jusquiame, hyocyanus niger) 2) Substance de synthèse Amine tertiaires (passage de la BHE) : trihexyphénidyle (Artane ) Ammonium quaternaire (pour effet périphérique) 3) Substances à action secondaire Il existe de nombreux médicaments appartenant à des classes thérapeutiques diverses qui possèdent une activité spécifique et en plus des propriétés anticholinergiques ou antimuscariniques. Ceci explique les effets indésirables, interactions et contre indications. Ex : certains antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques H1, neuroleptiques, anti-arythmique. B] FFETS PERIPHERIQUES DES PARASYMPATHOLYTIQUES. Œil : -Blocage de l activation des muscles constricteurs pupillaires (sous contrôle cholinergiques) sans action sur l activité du dilatateur irien (qui est sous contrôle sympathique). - Dilatation pupillaire (mydriase passive)= action durable chez le sujet avec angle irido-cornéen étroit, l iris rétracté et épaissi peut gêner mécaniquement le drainage de l humeur aqueuse (augmentation pression intraoculaire). Il y a risque de glaucome par fermeture de l angle (contre indication des anticholinergiques). -Paralysie du muscle ciliaire (cycloplégie) et perte de l accommodation du cristallin (troubles de la vision rapprochée) et réduction des sécrétions lacrymales (sensation de sable dans les yeux) Appareil cardiovasculaire : Légère bradycardie initiale d action centrale (stimulation du centre cardio modérateur bulbaire) puis tachycardie qui est fonction du degré de blocage muscarinique du nœud sinusal (augmentation fréquence de repos). Aux doses habituelles pas d effet significatifs sur les vaisseaux. Appareil respiratoire : Bronchodilatation ; moins marquée toutefois qu avec les agonistes βadrénergique, réduction des sécrétions bronchiques. Appareil digestif : Baisse des contractions péristaltiques, action spasmolytique, baisse des sécrétions salivaires (sensation de bouche sèche) et gastriques. (Effet indésirable : constipation). Appareil uro-génital : Baisse du tonus musculaire lisse de l urètre et vessie. Risque de rétention urinaire en cas d hypertrophie prostatique (contre indication). Autres effets : Baisse des sécrétions sudorales : sècheresse peau et en cas d intoxication, augmentation de la température corporelle. 5

6 C] EFFETS CENTRAUX Effets généraux = variables selon substance Atropine, doses usuelles : stimule légèrement certains centres médullaires. Aux doses toxiques, stimulation centrale avec agitation, hallucination, délire, intoxication grave : existence de phase de dépression avec coma. La scopolamine a une action sédative et amnésiante. D] ACTION VESTIBULAIRE Inhibition du mal des transports. E] MOTRICITE EXTRA PYRAMIDALE Noyaux gris centraux = activité motrice extrapyramidale régulée par des voies cholinergiques (excitatrices) et dopaminergiques (inhibitrices) Une déficience dopaminergique (parkinson) entraîne la prédominance des voies cholinergiques. Les anticholinergiques permettent de rétablir l équilibre et d améliorer certains symptômes de la maladie (ex : tremblement) F] EFFETS INDESIRABLES ET RISQUES : - Effets périphériques : troubles accommodation, sècheresse buccale, tachycardie, constipation, trouble miction. - Effets centraux : syndrome confusionnel et agitation, favorisé par le surdosage, interaction médicamenteuse ou terrain fragilisé (âge). Marge thérapeutique étroite. - Interaction médicamenteuse : additivité des effets indésirables et risque de toxicité avec toute autres substances ayant des propriétés atropiniques G ] UTILISATION CLINIQUE Neurologie : - Antiparkinsonien : car induits par les neuroleptiques (tremblement). Trihexyphenidyle (Artane ) - Antimimétique : prévention mal des transports : scopolamine (ScopodermTTS ) Pneumologie : Bronchospasme réversible de l asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive. : Iprotropium (Atrovent aérosol) Gastro entérologie : - Antisapsmodique: manifestation spasmodique et douloureuses fonctionnelles d origine gastro-duodénale biliaire ou colique : Tiémonium ( viscéralgine ) - Antidiarrhéique : Atropine associée à d autres principes actifs comme ralentisseur du transit (Diansed ) Urologie : Incontinence ou impériosité urinaire. Oxybutyrine (Ditropan ) Ophtalmologie : Mydriatique (collyres) : Tropicamide 6