REVETEMENT CUTANE Fonctions de la peau : fonctions immunitaires et pigmentation cutanée

Transcription

1 03/03/ h-15h LEFEVRE Flora L2 CR : Julie Chapon Revêtement cutané Dr Beaussault-Carelet 10 pages REVETEMENT CUTANE Fonctions de la peau : fonctions immunitaires et pigmentation cutanée Fonctions de la peau : fonctions immunitaires et pigmentation cutanée Plan A. Le système immunitaire cutané I. La réponse immunitaire cutanée II. Les deux types de cellules immunitaires cutanées III. Unité micro-vasculaire micro-dermique B. La pigmentation cutanée A. Le système immunitaire cutané La peau est le plus large organe en contact avec le milieu extérieur (2 m²), composé de 3 couches superposées, toutes impliquées dans la réaction immunitaire. C est une barrière mécanique grâce à la cohésion kératinocytaire de l épiderme (desmosomes) conférant l'imperméabilité de la peau. Il y a un contrôle des réponses immunitaires : on parle de Système Immunitaire Cutané (SIC). I. La réponse immunitaire cutanée Il y a 2 types de réponse immunitaire : La réponse immunitaire physiologique : c est une réponse immunitaire anti-infectieuse Immunité innée : constitutive (réponse rapide en secondes ou minutes). Il n y a pas de mémoire immunologique Immunité spécifique ou adaptative : inductible, réponse plus lente (3 à 5 jours), spécifique d antigène, mémoire immunologique, fonction régulatrice La réponse immunitaire pathologique : rupture de la tolérance avec le soi Déficits immunitaires Maladies auto immunes Allergies Dermatoses inflammatoires (dermatite atopique, psoriasis, lichen plan ) Illustration de la réponse immunitaire physiologique : 1/10

2 Sur ce schéma on voit bien que la réponse innée agit directement alors que la spécifique passe par les organes lymphoïdes secondaires (ganglions) pour recruter les lymphocytes B et T spécifiques de l antigène. CR : ce mécanisme permet d'expliquer par exemple comment un eczéma au départ local peut se généraliser à l'ensemble du corps. Les acteurs du système immunitaire cutané Les kératinocytes Ce sont les cellules majoritaires de l épiderme. Elles ont un rôle mécanique et de protection. Elles jouent le rôle de barrière vis-à-vis des molécules de l environnement et des agents infectieux : les kératinocytes sont unis par des desmosomes dont les filaments les reliant forment des ponts interkératinocytaires. Ils empêchent les agents de pénétrer dans la peau. Ces kératinocytes produisent des cytokines et des chimiokines proinflammatoires pour attirer les autres cellules du système immunitaire (recrutement cellulaire). Elles produisent également des défensines qui sont des peptides antimicrobiens. Cela permet donc d initier la réponse inflammatoire en cas de traumatisme physique (choc, blessure) ou chimique (toxique). Les cellules présentatrices d antigènes : les cellules dendritiques Elles sont issues de la moelle osseuse et présentent des prolongements cytoplasmiques : les dendrites. Elles sont beaucoup moins nombreuses mais sont les principales impliquées dans le SIC. Elles sont de 2 types : Cellules dendritiques épidermiques : cellules de Langerhans (2 % des cellules épidermiques) Cellules dendritiques dermiques Ces cellules dendritiques forment un réseau de sentinelles immunologiques car elles jouent le rôle de capteur d information tissulaire (agents pathogènes, inflammation, lésions cellulaires). Elles ont également un rôle d interface entre l immunité innée et adaptative (migration vers les organes lymphoïdes où circulent les lymphocytes T naïfs). Rôle des cellules dendritiques : Fragmentation de l antigène. Les cellules dendritiques phagocytent et internalisent toute molécule, micro-organisme ou cellule morte en contact avec leur membrane. Elles expriment des 2/10

3 peptides du CMH I et II. Il y a alors formation des complexes stables peptide-cmh. Migration vers les ganglions Présentations des Ag-CMH aux lymphocytes ce qui permet l initiation de la réponse immune adaptative avec activation des LT naïfs Les lymphocytes LB : production d anticorps LT : production de cytokines et cytotoxicité LT naïfs : récemment issus du thymus et qui n ont pas encore rencontré l Ag LT effecteurs : spécifiques d un Ag donné, ils sont CD4 ou CD8 LT mémoires : spécifique sd Ag à longue durée de vie; ils sont centraux (circulent entre le sang et les organes lymphoïdes), ou patrouillent dans la peau LT régulateurs : fonction immunosuppressive : limitent l immunisation par les LT naïfs et permettent la prévention de réponse immunitaire excessive ou indésirable (cytokines anti-inflammatoires). Les mastocytes Ce sont des cellules de la peau et des muqueuses. Elles sont situées dans le derme et surtout autour des vaisseaux du derme. Si elles sont activées, elles libèrent : des substances vasoactives (histamine), des médiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotriènes) des cytokines. elles génèrent un prurit permettant de signaler un danger Elles permettent la défense anti-infectieuse: bactéries et parasites. Autres cellules du SIC Cellules endothéliales: elles sont à la fois cible et source de cytokines, elles permettent le passage des leucocytes du sang vers le derme superficiel au niveau des veinules post capillaires. Polynucléaires: ce sont des facteurs de l inflammation aiguë, ils contiennent des protéines antibiotiques dans leurs granules. Fibroblastes: ils ont un rôle dans la cicatrisation mais leur rôle immunologique reste mal connu. Lymphocytes NK: ils éliminent les cellules du soi ayant un défaut d expression (virales, cancéreuses). CR : exemple : élimination des cellules infectées par le virus de l'herpès dont le noyau a été lésé. II. Les deux types de cellules immunitaires cutanées Cellules résidentes: Cellules de Langerhans, cellules dendritiques dermiques, macrophages Mastocytes Lymphocytes Kératinocytes, fibroblastes 3/10

4 Cellules recrutées (unité microvasculaire dermique) : Monocytes, cellules dendritiques Lymphocytes Granulocytes (PNN, PNE) Mastocytes Cellules NK III. Unité micro-vasculaire micro-dermique Elle est composée de vaisseaux sanguins et lymphatiques. C est un lieu de recrutement des leucocytes du sang vers la peau. Elle est régulée par les chimiokines. Immunité innée Réaction inflammatoire: o Activation des cellules résidentes (cellules de Langerhans, macrophages, cellules dendritiques dermiques, kératinocytes) o Phagocytose, endocytose, micropinocytose o Sécrétion de cytokines (IL-1, IL-6, TNFα) et chimiokines (IL-8, ) o Recrutement des leucocytes (phagocytes -macrophages, PNN, lymphocytes, ) Activation lymphocytaire Activation et différenciation des lymphocytes naïfs et prolifération après reconnaissance de l épitope Ag + CMH par leur récepteur spécifique (TCR, Ig). Il s ensuit une expansion de Lymphocytes T spécifiques d Ag. Il y a une diversité de fonctions des lymphocytes (CD4, CD8, ) : ils ont un sous-type selon le profil de sécrétion cytokinique et leur rôle dans la réponse immunitaire (les Th1 sécrètent : IL2, IFNƔ, les Th2 sécrètent : IL4, IL5, les Th17 sécrètent : IL23) Induction de lymphocytes T : production de cytokines, cytotoxicité, o LT CD4+: o o o activation par Ag + CMH II Il existe des sous populations : les Th1 (IL-2, IFNγ) qui luttent contre les germes intracellulaires, produisent des IgG, et ont un rôle dans l eczéma. Les Th2 (IL4, IL5, IL13) qui permettent une réponse contre les parasites et les germes extracellulaires, produisent les IgM,A et E, et ont un rôle dans la dermatite atopique. Les Th17 (IL 17, IL 22) qui ont un rôle dans le psoriasis. LT CD8+: Activation Ag + CMH I Cytotoxicité ++ Rôle anti-viral et anti-cancer LT effecteurs auxiliaires (CD4+ +++): aide à la différenciation des LB en plasmocytes producteurs d anticorps LT régulateurs: production de cytokines anti-inflammatoires (IL10, TGF B) et inhibition par contact des lymphocytes cibles (rétrocontrôle négatif sur la réaction inflammatoire) 4/10

5 Mécanisme de la réponse effectrice : Recrutement de cellules effectrices Élimination des cellules infectées ou modifiées par les cellules tueuses, les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, les cellules NK, Action pro-inflammatoire par la sécrétion de cytokines et chimiokines qui permettent le recrutement des cellules effectrices et d un infiltrat inflammatoire Recrutement des populations régulatrices (Treg) qui inhibent l inflammation Physiopathologie des dermatoses inflammatoires : l eczéma de contact Comment s effectue l activation du SIC au cours de l eczéma de contact? L allergène est une petite molécule (naturelle ou synthétique) appelée haptène. La pénétration se fait à travers la peau. Il y a 2 phases nécessaires: la sensibilisation et le déclenchement. CR : la molécule est petite (moins de 1000 Da) pour pouvoir passer le stratum corneum (couche cornée) recouvrant la peau. Sinon elle doit passer par une brèche. Phase de sensibilisation 1. Pénétration de l allergène protéique 2. Prise en charge de l allergène par les cellules dendritiques et migration vers les ganglions lymphatiques 3. Présentation de l allergène aux LT spécifiques 4. Production de LT spécifiques et induction des LT mémoires La phase de sensibilisation est cliniquement silencieuse. 5/10

6 Phase d expression 1. Présentation de l allergène aux LT spécifiques, les LT deviennent des LT effecteurs 2. Augmentation du nombre de LT effecteurs stimulés par les cellules dendritiques 3. Augmentation des LT effecteurs par diminution des LT régulateurs (rétrocontrôle négatif) 4. Les LT effecteurs vont produire des cytokines (IL2, IL4, IL5, IL13, interféron gamma) qui vont induire l inflammation ce qui va produire les lésions cutanées On aboutit donc à un recrutement leucocytaire et à une apoptose des kératinocytes ce qui conduit aux modifications histologiques et cliniques de l eczéma : la couche cornée est abimée. CR : quand il y a une bulle (communément appelée cloque) ou une vésicule (replie d'une goutte d'eau), il y a de l'eau entre les cellules car les cellules en apoptose en été remplacées par de l'eau. On a donc une vésicule voire une plaie ainsi qu'une rougeur entrainée par la vasodilatation et l'infiltration de lymphocytes, polynucléaires... Conclusion La destruction des kératinocytes par les lymphocytes entraine la formation de vésicule (petite élévation circonscrite de l épiderme dû à une collection de liquide claire contenu dans une petite cavité néo-formée) qui peut même conduire à une bulle. Le système immunitaire cutané (SIC) a donc un rôle de défense de la peau pour préserver l intégrité de l individu. Il est constitué d un réseau complexe de partenaires. L immunité innée comprend les kératinocytes, les cellules dendritiques, Tandis que l immunité adaptative permet l activation lymphocytaire par Ag présentés par les CPA porteuses de molécules CMH. Ce système immunitaire est modulé par UV, topiques. CR : par exemple le psoriasis ou d'autres dermatoses peuvent être soignés par UV. 6/10

7 B. La pigmentation cutanée La coloration normale de la peau est due à plusieurs pigments présents dans la peau: Les mélanines: eumélanines (brune/noire), phéomélanines (jaune-orangé) dont le rôle est prépondérant dans le déterminisme de la coloration du tégument L hémoglobine Le carotène : couleur jaune orangé Le système pigmentaire cutané La couleur de la peau, des cheveux et des poils dépend de l activité sécrétrice de cellules spécialisées que sont les mélanocytes. Leurs précurseurs sont les mélanoblastes qui dérivent de la crête neurale. Les mélanocytes synthétisent et distribuent du pigment (les mélanines) au tissu environnant. Les mélanines sont synthétisées par une série de réactions enzymatiques, à l intérieur d un organite spécifique : le mélanosome La pigmentation cutané est génétiquement déterminée et régulée par différents facteurs (UV, hormones, médiateurs chimiques, ). Embryogenèse du système pigmentaire : la mélanocytogénèse Le précurseur est le mélanoblaste. Ils dérivent de la crête neurale (partie dorsale du tube neural) comme certaines cellules du SNC, de l os et de la médullosurrénale. Dès la 8 ème semaine, migration vers le mésoderme sous-épidermique puis colonisation de l épiderme et des follicules pileux (territoires cibles principaux), de certaines structures auditives et oculaires, et des leptoméninges. CR : cela explique que l'on puisse faire des mélanomes des méninges sans manifestation cutanée. Puis les mélanoblastes se différencient en mélanocytes matures avec apparition des dendrites et début de synthèse des mélanines. Aspect cellulaire des mélanocytes Histologie: cellules claires et globuleuses de la zone basale de l épiderme. CR : attention, en microscopie ce sont les kératinocytes qui apparaissent foncés tandis que les mélanocytes apparaissent clairs. Microscopie électronique: Absence de tonofilaments ou de desmosomes. L organite spécifique est le mélanosome. On note la présence de dendrites. Fonction: synthèse des mélanines : eumélanines et phéomélanines Population mélanocytaire de la peau Les mélanocytes sont présents principalement dans l épiderme et les follicules pileux (mais aussi dans les muqueuses, l œil, les leptoméninges). La distribution est homogène dans l épiderme (1 mélanocyte pour 10 à 15 kératinocytes). Il y a un contact étroit avec 30 à 40 kératinocytes des couches supra basales grâce aux dendrites (prolongements cytoplasmiques) formant une unité épidermique de mélanisation. La densité de mélanocytes actifs varie selon les sites (importante pour visage, les avant-bras, les organes génitaux, muqueuses). Cependant, pour un site donné, la densité mélanocytaire est identique pour tous les phototypes. CR : il n'y a pas de mélanocytes dans le derme! 7/10

8 Variations interindividuelles et ethniques Elles dépendent du nombre de mélanosomes par unité épidermique de mélanisation mais aussi de leur répartition. Il existe donc des prédispositions génétiques. Concernant les peaux blanches : les mélanosomes sont peu nombreux et de maturation incomplète (stade I-III), ils contiennent surtout de la phéomélanine. Pour les peaux noires: les mélanosomes sont plus nombreux, plus matures, et majoritairement de stade avancé (IV), ils synthétisent surtout de l eumélanine. Ainsi pour ces phénotypes plus foncés, la mélanine se situe le long de la membrane basale et persiste jusqu au stratum cornéum. Étapes de la mélanogénèse Tout d abord, il y a synthèse des constituants du mélanosome (enzymes, protéines de structure, ). Puis il y a biogénèse, mélanisation et transport des mélanosomes vers les extrémités des dendrites. Ensuite, les mélanosomes sont transférés dans les kératinocytes. Enfin, ils sont dégradés et il y a élimination de la mélanine épidermique au niveau de la couche cornée et dans le derme par voie lymphatique. Les différentes mélanines Eumélanines : le pigment est marron ou noir. L effet photoprotecteur est 1000 fois supérieur à celui des phéomélanines (ce qui explique la faible incidence de cancer chez les personnes de peau noire ainsi que l absence prolongée de signe de vieillesse). Phéomélanines : les sont pigments jaunes, bruns ou rouges. Après irradiation UV, il y a production de radicaux libres pouvant être à l origine de dégâts cellulaires. La voie métabolique initiale est identique et s effectue à partir de la tyrosine. La tyrosinase est une enzyme limitante de la mélanogénèse. En cas de mutation du gène on obtient un albinisme occulo-cutané (type 1). Régulation de la mélanogénèse Facteurs génétiques: Une centaine de gènes interviennent dans: l embryogénèse du mélanocyte la synthèse des enzymes régulatrices de la mélanogénèse la production des enzymes constitutives des mélanosomes le transport des mélanosomes le transfert des mélanosomes aux kératinocytes UVA et UVB: Principaux stimulants de la mélanogénèse Augmentation du nombre de mélanocytes et de dendrites Effets directs : néosynthèse des mélanines Effets indirects : sécrétion de facteurs kératinocytaires activateurs de la mélanogénèse 8/10

9 Facteurs hormonaux: Production de peptides à action mélanotrope par l hypophyse: α-msh, β-msh, ACTH, Récepteurs à la MSH sur les mélanocytes Stimulation de la mélanogénèse et de la production d eumélanines par l α-msh et l ACTH. (d où une pigmentation cutanée dans la maladie d Addison) Action pigmentogène des oestrogènes (effet synergique avec la progestérone) : mélasma (masque de grossesse) Rôles physiologiques des mélanines Elles permettent la pigmentation constitutive de la peau, des cheveux et des poils et la pigmentation facultative (bronzage) : Pendant l exposition solaire : redistribution des mélanosomes de l espace périnucléaire vers les dendrites des mélanocytes Bronzage retardé : 3 jours après l exposition aux UV, il persiste plusieurs semaines. Augmentation du nombre de mélanocytes, de mélanosomes et des mélanines. Elles ont aussi une action photoprotectrice : Action directe : réfléchissement des UV Action indirecte : neutralisation des radicaux libres Les mélanocytes interviennent dans le système immunitaire. Ils sont capables de phagocytose et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires. Les phototypes L aptitude au bronzage (pigmentation facultative) est variable selon les individus et constitue un des critères du phototype. Le Phototype permet de déterminer la photosensibilité/photoprotection d un sujet. Les critères cliniques pris en compte sont: o carnation cutanée o existence d éphélides o aptitude au bronzage o aptitude aux coups de soleil aux premières expositions et après bronzage acquis o pigmentation acquise. Type 1 : peau très claire avec taches de rousseur, yeux clairs et cheveux blond-roux Type 2 : peau claire avec taches de rousseur, souvent des yeux clairs et des cheveux clairs ou châtains Type 3 : peau légèrement mate, yeux bruns ou clairs, cheveux bruns Type 4 : peau très mate, yeux bruns et cheveux bruns foncés ou noirs Type 5 : peau foncée, yeux foncés et cheveux noirs Type 6 : peau noire, yeux noirs et cheveux noirs Physiopathologie des troubles de la pigmentation cutanée On retrouve des hypopigmentations, des hyperpigmentations, ou encore des colorations anormales de la peau. Hyperpigmentation cutanée d origine mélanique: hypermélanose. o Pigmentation épidermique: marron-noir (naevus superficiel) o Pigmentation dermique plutôt bleu-gris (naevus profond) 9/10

10 Hypermélaninoses épidermique : augmentation de mélanine dans l épiderme sans augmentation du nombre de mélanocytes (e.g. tache café au lait) Hypermélanocytose épidermique: augmentation du nombre de mélanocytes dans l épiderme (e.g. lentigo solaire = tache de vieillesse) Hypermélaninose dermique: présence de mélanine dans le derme ce qui donne une incontinence pigmentaire (brèche de la membrane basale). Hypermélanocytose dermique: présence anormale de mélanocytes dans le derme ce qui donne un naevus dermique. CR : La tache mongoloïde par exemple est bleue car correspond à une hypermélanocytose dermique. Examen à la lampe de Wood: s il s agit d une pigmentation épidermique alors il y a augmentation du contraste avec la peau saine par la lampe. Cela permet de déterminer l intérêt de la prescription d une crème dépigmentante qui n est active que sur les pigmentations épidermiques (e.g. Mélasma). Hyperpigmentations non mélaniques o Hématique (hémangiome, érythème, dépôt d hémosidérine) : dermite ocre o Hypercaroténémie (trouble métabolique, absorption d aliments ou de médicaments riches en carotènes) o Autres pigments : endogènes (bilirubine) ou exogènes (médicaments, tatouages) CR : Hypomélanoses : Elles correspondent à une diminution de la quantité de pigment mélanique. C'est l'exemple du vitiligo dans lequel des anticorps anti-mélanocytes vont entraîner une diminution de synthèse des mélanines et une baisse du nombre de mélanosomes (c'est une maladie auto-immune). Après une brûlure, on a eu une destruction irréversible des mélanocytes : la cicatrice est non pigmentée. Leucodermie non mélanique : Elle correspond à une diminution d'hémoglobine circulant dans les vaisseaux (anémie). La peau paraît donc plus pâle. 10/10