Etude APROVIR: Résumé du protocole

Transcription

1 AntiPROtéases COhorte Résumé Objectif principal Etudier l'évolution clinique et biologique des patients infectés par le VIH débutant un traitement avec antiprotéase dans le contexte de la pratique actuelle des prescriptions. Méthode Cohorte prospective, multicentrique, nationale. Les centres participants seront volontaires. Il leur est demandé d'inclure consécutivement tous les patients débutant un traitement avec antiprotéase et répondant aux autres critères d'inclusion. Le suivi des patients se fera à temps fixes. Une biothèque sera collectée selon une procédure standardisée. Le monitorage et la procédure de validation des événements seront continus. Une première période d'inclusion débutera le 15 mai Le comité scientifique décidera au cours du mois de septembre 1997 la date de fin de cette première période d'inclusion et le calendrier futur de la (ou des) période(s) suivante(s) d'inclusion. La taille de la cohorte devrait être d'au moins 1000 sujets. La durée de suivi prévue sera de deux ans par patient. Critères d'inclusion - patients infectés par le VIH-1 (infection confirmée par Western-blot) - âge supérieur ou égal à 18 ans - suivis en consultation ou en hospitalisation dans un des services français ayant donné son accord pour participer -n'ayant jamais reçu auparavant d'antiprotéase, quelle qu'elle soit - prescription d'antiprotéase dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) ou de l'amm - pas de restriction sur les traitements associés -ayant donné leur consentement pour le recueil de données Bilans d'inclusion et de suivi L'inclusion dans la cohorte aura lieu au moment de la première prise de l'antiprotéase (MO). Calendrier de l'étude inclusion suivi MO M1 M4 M8 M12 M16 M20 M24 Consentement Examen clinique Observance du traitement - entretien - auto-questionnaire Biologie2 Numération lymphocytaire ARN VIH-1 (mesure locale) Plasmathèque3 1. Observance par entretien : entretien médical sur les prises médicamenteuses des 4 dernières semaines Observance par auto-questionnaire : auto-questionnaire du patient sur les prises médicamenteuses des sept jours précédant la visite 2. Biologie = NFS, plaquettes, créatinine, transaminases 3. plasmathèque : destinée aux études virologiques, immunologiques et pharmacologiques Organisation pratique, recueil des données Un classeur d'observations standardisées permettra d'effectuer le recueil des données. Il est composé d'une fiche de recueil à MO et Ml, puis à M4 et tous les quatre mois suivants. En cas d'événement intermédiaire, c'est-à-dire pathologie classant sida ou intolérance ou décès, ou changement d'antirétroviral, le signalement se fera lors de la visite suivante ou, si possible, grâce à une fiche intermédiaire. Toutefois, pour les patients inclus dans le DMI-2, dans la cohorte SEROCO, ou la cohorte Aquitaine, le recueil de données sera unique et organisé de façon spécifique dans chaque centre. Les patients inclus dans un essai thérapeutique pourront être inclus dans cette cohorte. Le recueil de données pour l'essai sera prioritaire. Une organisation spécifique du circuit d'information sera adoptée en fonction des impératifs des différents projets. APROCO - Version 7/04/97, P. 5 1

2 Etude APROVIR: Résumé du protocole Objectif principal Etudier les paramètres associés à l'apparition de la résistance aux antiprotéases, dont - charge virale et sa réponse au traitement - polymorphisme génétique du VIH-1 avant traitement, - observance, concentrations plasmatiques d'antiprotéases, - paramètres cliniques, immunologiques et pharmacocinétiques. Méthode Cohorte prospective incluant des patients de la cohorte APROCO, naifs de tout antirétroviral, inclus dans un centre ayant donné son accord de participation à l'étude APROVIR. Analyses virologiques Quantification de l'arn VIH plasmatique réalisé dans les différents centres. Pour un même patient utiliser toujours la même technique. Réalisation d'une plasmathèque permettant - étude du sous-type VIH- 1 : sérotypage et HMA (Hetero-Duplex Mobility Assay) - séquençage du gène de la protéase à MO et lors de l'échec virologique du traitement - étude de la résistance phénotypique par RVA (Recombinant Virus Assay) en fonction des résultats génotypiques. Définition de la progression événement clinique classant de l'infection par le VIH et/ou décès et/ou absence d'augmentation ou retour à la valeur initiale à 2 prélèvements successifs, du nombre de CD4+ et/ou absence de diminution en-dessous de 500 copies à M4 ou réaugmentation de la charge virale au-dessus de 500 copies sur deux prélévements successifs. Variables analysées Données génotypiques : polymorphisme génétique de la protéase à MO, évolution du profil de résistance au cours du temps, sous-t~w du VIH-1. Charge virale : titre initial, pente de décroissance, taux minimum (nadir), durée de la réponse virologique. Caractéristiques cliniques, immunologiques, virologiques de l'infection à VIH, caractéristiques démographiques. Modalités du traitement antirétroviral au cours du temps, observance, pharmaco-cinétique. Nombre de sujets et de centres 250 sujets répartis en 26 centres au maximum. Calendrier de l'étude APROCO + APROVIR 2

3 1. Observance par entretien et par auto-questionnaire 2. Plasmathèque : destinée aux études virologiques et pharmacologiques 3. Se référer à la fiche technique en annexe ANNEXE: Fiche technique de réalisation des plasmathèques, cellulothèques et isolements viraux dans APROVIR Prélèvement et transport 10 mi de sang recueilli sur EDTA ou ACD sont adressés au laboratoire à MO, MI, M2, M4, M6, M8, MIO, M12, M14, M16, M18, M20, M22, M24. L'acheminement des tubes se fait à température ambiante. Le délai entre le prélèvement de sang et le recueil du plasma (et pour certains points des cellules mononucléées du sang périphérique : CMSP) ne doit pas dépasser 4 heures. Le sang total ne doit pas être conservé au réfrigérateur. Préparation de la cellulothèque + plasmathèque (MO, M12, M24 uniquement 10 m] de sang sont déposés sur du Ficoll et centrifugés à 2000 t/min. pendant 15 minutes. Le plasma est recueilli et réparti en au moins 3 aliquots de 1,2 ml. Les CSMP sont recueillis, lavés deux fois en PBS (centrifùgation 10 minutes à 1500 t/min.) et numérés ; 1 aliquot de 3 X 106 cellules et 2 aliquots de 1 X 106 cellules sont préparés. Plasmathèque et cellulothèque sont conservés à -8O C. Préparation de la plasmathèque (MI, M2, M4, M6, MS, MIO, M14, M16, M18, M20, M22) Le tube de sang est centrifugé à 2000 t/min. pendant 15 minutes. Le plasma est recueilli et réparti en au moins 3 aliquots de 1,2 ml à -8O'C. La plasmathèque est conservée à -80'C. Isolement du VIH à partir des lymphocytes du sang circulant MO, M12,M24) Après Ficoll, 5 x 106 cellules du patients sont mises en coculture avec 5 x 106 cellules préalablement stimulées, provenant d'un donneur séronégatif. Les cocultures seront gardées 1 mois. Devront être gardées à -8O'C les surnageants positifs en Ag p24. 3

4 ETUDE DES TROUBLES METABOLIQUES dans la cohorte APROCO - ANRS EP11 RESUME Justification Des syndromes lipodystrophiques, associés ou non à des troubles du métabolisme lipidique et glucidique ont été décrits chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase (IP). Certaines hypothèses physio-pathologiques ont été soulevées, d'autres méritent d'être étudiées. Les problèmes essentiels engendrés par l'apparition de ces troubles sont les complications vasculaires potentielles à long terme. L'attitude à adopter, préventive à partir d'une surveillance des paramètres biologiques, ou curatives (changement d'ip, régime diététique, traitements hypolipémiants) n'est pas décrite. Objectifs Estimer la prévalence des lipodystrophies et des troubles du métabolisme lipidique et glucidique chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement associant un IP Distinguer et décrire les différentes entités séméiologiques ; Etudier les facteurs associés à la présence de ces troubles, tester certaines hypothèses physio-pathologiques Rechercher la présence de facteurs de risque et de pathologies cardio-vasculaires. Méthodes - Etude descriptive réalisée à partir de la cohorte APROCO (AntiPROtéases Cohorte - étude ANRS EP 11), cohorte multicentrique mise en place en France afin d'étudier les effets à long terme, la toxicité et la tolérance des IP. Environ, 1200 patients ont déjà été inclus et bénéficieront d'un suivi d'au moins 4 ans à partir de l'initiation du traitement par IP. Cette étude : - concernera tous les patients inclus dans la cohorte APROCO (y compris ceux inclus dans APROVIR) - sera réalisée lors d'une consultation prévue dans le cadre du suivi habituel de la cohorte - consultation M36 pour les patients inclus lors de la 1 èn période (05/97-10/97) - consultation M24 pour les patients inclus lors de la 2è` période (01/98-06/99) - comportera (en plus du recueil prévu à cette consultation) un recueil de données spécifiques - interrogatoire : antécédents troubles métaboliques et cardio-vasculaires - examen clinique : examen morphologique (atrophie, hypertrophie), mesures anthropométriques (plis cutanés : bicipital et à mi-cuisse ; circonférences taille, hanche et bras) - biologie : bilan à jeun (> 10 h. après un. repas) (ionogramme, glycémie, triglycérides, cholestérol, HDL cholestérol, lipase, CPK, biothèque), bilan 2 h. après charge de 75 g de glucose (glycémie, sérothèque). En cas d'anomalie du ionogramme ou de la lipase ou des CPK, un dosage de lactate et de pyruvate sanguins sera proposé au patient. Un second dosage de lactate et de pyruvate sera proposé en cas d'anomalie du lè` dosage. - La collecte des données sera réalisée à partir de fiches d'observation spécifiques. 4

5 - Cette étude sera éventuellement répétée dans le temps (selon faisabilité et résultats initiaux) Retombées attendues Connaissance de fréquence des anomalies métaboliques sous IP et précision des entités diagnostiques Précision du rôle d'insulino-résistance, d'association de la mesure de l'hormone de la satiété et des cytokines avec les différentes anomalies Précision de la part de la réponse viro-immunologique et des changements de traitement sur la fréquence de ces troubles Détection d'anomalies en relation avec une cytopathie mitochondriale Connaissance du risque cardio-vasculaire 03/04/98 5