Maladie d Alzheimer. Introduction. Épidémiologie, génétique et facteurs de risque. P Davous A Delacourte. Épidémiologie

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1 ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE P Davous A Delacourte Maladie d Alzheimer Résumé. Depuis la précédente édition publiée en 1992, une somme considérable de données nouvelles a contribué à préciser la physiopathologie de la maladie d Alzeimer (MA), à mieux en définir l hétérogénéité et de nouvelles thérapeutiques sont apparues. Les projections épidémiologiques pour les décennies à venir sont réellement alarmantes avec une incidence possible en France de nouveaux cas par an. Plusieurs gènes distincts ont été identifiés dans les rares formes familiales à transmission dominante autosomique et l isoforme ε4 de l apolipoprotéine E est un facteur de risque défini. Certaines protéines (bêta amyloïde, tau) semblent jouer un rôle majeur dans des cascades d événements associant vraisemblablement des protéines de l inflammation et des systèmes apoptotiques. L hypothèse cholinergique, sans être exclusive, reste d actualité. Les critères de diagnostic sont aujourd hui bien définis et validés, mais restent insuffisants pour l identification précoce des malades. Le diagnostic, qui reste purement clinique faute de marqueurs biologiques spécifiques, fait appel au début à une expertise neuropsychologique réservée à des centres spécialisés. Les techniques de volumétrie hippocampique en imagerie par résonance magnétique (IRM), de métabolisme en tomographie d émission monophotonique peuvent contribuer au diagnostic. L étiologie de la maladie d Alzheimer est toujours inconnue, mais la plupart des modèles proposés la considèrent comme plurifactorielle. La thérapeutique reste symptomatique, mais bénéficie de plusieurs drogues cholinomimétiques qui peuvent être associées aux traitements des troubles psychocomportementaux. La prise en charge fait appel à de multiples stratégies médico-psycho-sociales qui sont de mieux en mieux structurées et contribuent à une meilleure qualité de vie des malades. 1999, Elsevier, Paris. Elsevier, Paris Introduction La MA fut décrite en 1906 [2] et individualisée quelques années plus tard par Kraepelin comme une démence présénile. Une revue très complète de l évolution des idées, résultant des nombreuses études cliniques et neuropathologiques entreprises entre 1920 et 1960, a été faite par Delay et Brion [34]. En 1976, Katzman estimait que deux tiers des cas de démence sénile étaient des MA, et que la distinction entre les deux maladies n était plus justifiée. Cette évolution conceptuelle a conduit, au travers d études épidémiologiques et de travaux à visée étiopathogénique, à définir des critères diagnostiques universellement reconnus, à développer des hypothèses génétiques et biochimiques nouvelles, à entrevoir des perspectives thérapeutiques [28, 77]. Il en est résulté une hétérogénéité génétique, clinique et paraclinique qui devient de plus en plus manifeste avec le développement des connaissances propres à chacun de ces domaines. Épidémiologie, génétique et facteurs de risque Épidémiologie Dans le contexte du début du troisième millénaire, il est important de réaliser l augmentation considérable du nombre des sujets âgés de plus de 65 ans (en France, de 14 % en 1990 à 20 % en 2015). Aux États-Unis, on estime que cette population, actuellement de 35 millions, aura doublé d ici environ 40 ans et, parallèlement, le nombre de sujets déments. Pour l ensemble des pays développés, c est une «épidémie» de 15 à 37 millions de cas de démence attendue des années 2000 à 2050, soit environ 10 à 25 millions de cas de MA [71]. Patrick Davous : Chef de service, service de neurologie, centre hospitalier Victor-Dupouy, 69 rue du Lieutenant-Colonel-Prudhon, Argenteuil cedex, France. André Delacourte : Directeur de Recherche, Inserm U 422 Lille, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Davous P et Delacourte A. Maladie d Alzheimer. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Neurologie,, 1999, 15 p. Les données épidémiologiques les plus reproductibles, issues de populations européennes et américaines, sont aujourd hui l augmentation exponentielle de prévalence et d incidence avec l âge, qui doublent par tranches de 5 ans entre 65 ans et 85 ans, la plus forte prévalence féminine, la plus grande fréquence des débuts précoces dans les formes familiales [7, 26, 69, 75, 94, 101, 105]. Dans ces cohortes, la MA représente environ deux tiers des cas de démences et seul le Japon fait exception avec une proportion de démences vasculaires proche de 50 %. Certaines variantes épidémiologiques peuvent être attribuées à des facteurs ethniques. La prévalence varie selon les pays entre 1 et 5,8 % d une population âgée de 65 ans et plus, cette variation étant en partie liée à des différences de définition et d identification des cas. Elle augmente considérablement avec l âge, pour passer de moins de 0,1 % avant 50 ans à 1-2 % à 65 ans, et % après 85 ans. En France, on estime la fréquence de la MA à environ cas dans la population âgée de plus de 65 ans [4, 26, 101]. L incidence, estimée en France à 1,17 % par an, ce qui représente près de nouveaux cas chez les plus de 65 ans, augmenterait très fortement avec l âge, pour varier de 100 à pour habitants par an entre 65 et 95 ans [7, 94]. On peut donc estimer que la probabilité pour un individu d être atteint de MA varie de3à30%entre 70 et 85 ans. Dans les registres où l affection «démence sénile et présénile» est la cause principale du décès, le taux annuel de mortalité est de 4 pour 1 million aux États-Unis, et augmente régulièrement avec l âge. Ce taux aurait été multiplié par dix en 10 ans pour atteindre 4 pour en 1987, tendance intéressant les deux sexes mais touchant particulièrement les tranches d âge supérieures [18]. L influence de l âge précoce de survenue de la maladie sur son évolutivité est controversée, mais plusieurs études ont conclu à une diminution de l espérance de vie dans les formes de MA à début précoce. Dans l étude de Rochester, les femmes atteintes de MAont une durée de vie supérieure à celle des hommes [75]. La plupart des auteurs s accordent pour distinguer deux formes de MA, sporadique et familiale. Les études de jumeaux suggèrent que l affection n est pas expliquée par un seul gène à transmission dominante autosomique. Il a été montré que le risque cumulatif, plus élevé chez les femmes, augmentait de façon exponentielle de 5 % à 70 ans à 40 % à 95 ans chez les apparentés au premier degré [79]. Chez les individus ayant des antécédents familiaux de

2 Neurologie Tableau I. Facteurs génétiques et maladie d Alzheimer. démence, le risque, toujours nettement supérieur aux sujets contrôles, est estimé à 2-5 % à partir de 70 ans pour les parents au 1 er degré, et atteindrait près de 50 % après 85 ans [15]. Ce risque a été associé par certains à l existence de troubles du langage ou à un début précoce, mais ces résultats sont controversés. Génétique Gène APP PS1 PS2 APOE Chromosome Transmission AD AD AD+/- POLY Mutation (N) Âge de début > 40 Fréquence (N familles) > 20 > 100 < 10 (Volga) AD : Autosomique dominant Le tableau I résume les caractéristiques des principales formes de MA à transmission génétique connues à ce jour. Quatre gènes sont aujourd hui impliqués dans le développement de la MA. Trois semblent favoriser le développement précoce de la maladie chez des sujets de moins de 60 ans : le gène de l APP (amyloid precursor protein) lié au chromosome 21 ; le gène de la préséniline 1 (PS1) lié au chromosome 14 ; le gène de la préséniline 2 (PS2) lié au chromosome 1. Le gène de l APP est classiquement associé aux formes précoces de MA avec sept mutations de pénétrance complète rapportées dans une vingtaine de familles. Les gènes des présénilines sont associés à environ la moitié des formes précoces de MA avec actuellement 54 mutations décrites pour PS1 et seulement trois pour PS2. Environ 70 % des mutations des gènes présénilines semblent génétiquement spécifiques à un individu ou une famille, ce qui rend irréaliste tout dépistage systématique des formes précoces de MA [11].En France, on estime à environ 1000 le nombre des cas de MA précoce à transmission dominante autosomique. Le quatrième gène, lié au chromosome 19, détermine les trois isoformes e2, e3, e4 de l apolipoprotéine E (apoe), protéine impliquée dans le métabolisme lipidique, dont l allèle e4 est associé aux formes tardives de MA. L allèle e4 est présent chez 45 à 60 % des MA contre 20 à 30 % dans la population générale, et la forme homozygote dans 12 à 15 % contre 2 à 3 %, respectivement [11]. Le risque de MA est plus élevé pour les homozygotes E4E4 et varie pour certains en fonction de l âge : plus élevé entre 60 et 69 ans (x4) qu avant 60 ans ou après 80 ans (x2). L apoe4 n étant ni nécessaire, ni suffisant pour développer la MA, il n est pas recommandé de l utiliser à des fins de dépistage diagnostique [93], bien que le génotypage augmente la sensibilité et la spécificité du diagnostic de MA chez les déments. Contrairement aux précédents, le gène de l apoe4 est considéré comme un facteur de risque majeur de la maladie chez les Caucasiens, indépendant du sexe, rendant compte d une agrégation familiale importante. L allèle e4 pourrait influencer la sévérité des troubles mnésiques, du déficit cholinergique, de l atrophie hippocampique, ainsi que la rapidité du déclin cognitif [22]. Il pourrait aussi jouer un rôle dans la modulation de l âge de survenue des formes génétiquement déterminées. L allèle e2 semble jouer un rôle protecteur quels que soient les groupes ethniques, mais les populations afro-américaines et hispaniques auraient un risque accru de MA, indépendant du génotype de l apoe. Dans la trisomie 21, le sexe mâle et la présence d un allèle apoe4 favoriseraient un début précoce de la maladie [106]. Un autre gène de susceptibilité lié au chromosome 12 a été rapporté. Cette hétérogénéité génétique indique que la MA peut découler d anomalies génétiques différentes selon les cas, qu elle peut paraître génétiquement simple ou complexe, qu elle peut comporter des gènes déterminants et d autres de susceptibilité ou de protection. On ne peut donc exclure que la MA soit liée à plusieurs gènes, ou que l expression de ce ou ces gènes et leur pénétrance soient variables. On ne peut pas davantage écarter le rôle de facteurs liés à l environnement [85]. Facteurs de risque Comme nous l avons vu précédemment, l âge constitue le principal facteur de prédisposition de la MA. Les facteurs génétiquement déterminés comme les antécédents familiaux de démence et de trisomie 21, l homozygotie E4E4 de l apoe sont devenus des facteurs de risque établis. La prépondérance féminine de l affection est signalée dans de nombreux travaux mais non dans tous, cette discordance reflétant probablement des biais de recrutement. On retrouve la même discordance pour le rôle de l âge de la mère à la naissance, les antécédents de traumatisme crânien, de pathologie thyroïdienne, dysimmunitaire, virale ou psychiatrique. D autres facteurs de risque, apparus ces dernières années, restent à évaluer mais contribuent à donner à la MA une apparente hétérogénéité : ainsi le niveau d instruction et les conditions socioéconomiques, les facteurs de risque vasculaires comme l hypertension artérielle et l athérosclérose, des facteurs d environnement ou de mode de vie comme les antécédents de traumatisme crânien, les effets protecteurs éventuels du tabac ou du vin, le rôle de certaines thérapeutiques prises au long cours comme les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou les œstrogènes [4, 26, 45, 86]. Tous ces facteurs, susceptibles d être influencés par des caractères génétiques, n ont probablement pas la même signification mais leur polymorphisme apparent obscurcit notablement une vision simple de la maladie. Lésions cérébrales de la maladie d Alzheimer Le diagnostic clinique de MA est confirmé lorsque l examen neuropathologique permet de démontrer la présence de deux types de lésions cérébrales : les plaques séniles et les neurones en dégénérescence neurofibrillaire (DNF), en abondance dans la substance grise du néocortex [65]. Ces lésions ont été identifiées au début du siècle, grâce aux techniques histologiques d imprégnation argentique [2]. La caractérisation immunochimique de ces lésions, à partir des années 1984, permet de distinguer deux processus dégénératifs distincts à l origine de ces lésions : l amyloïdogenèse et la DNF. En parallèle à ces lésions, on peut observer d autres modifications cérébrales, macroscopiques (atrophie, dilatation ventriculaire) et microscopiques (perte neuronale, réaction gliale et microgliale, altération des microvaisseaux). Amyloïdogenèse (fig 1) Dans la substance grise du cortex cérébral des patients Alzheimer abondent des dépôts de substance amyloïde, sphériques, plus ou moins compacts. Il s agit des plaques amyloïdes, très bien colorées par des colorants tels que le rouge Congo ou la thioflavine (fig 1A). Les propriétés tinctoriales de la «substance amyloïde» résultent de l assemblage compact de protéines dénaturées sous forme de feuillets β plissés. À l échelle de la microscopie électronique, la substance amyloïde est formée de filaments compacts, de 6 à 10 nm de diamètre, situés dans le domaine extracellulaire. D une manière générale, la nature des protéines formant la substance amyloïde varie en fonction du type de pathologie (la plaque prion de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est formée de protéines PrP ; la transthyrétine peut s accumuler dans le tissu nerveux périphérique sous forme de dépôts amyloïdes, etc). Dans le cas de la MA, la substance amyloïde est constituée d un polypeptide de 39 à 43 résidus d acides aminés, appelé peptide Aβ (amyloïde bêta). Ce peptide Aβ est un fragment protéolytique d une protéine de grande taille nommée APP (amyloid protein precursor) (fig 2). Des anticorps dirigés contre le peptide Aβ synthétique détectent avec une grande sensibilité les plaques amyloïdes, ainsi que des dépôts diffus nommés dépôts préamyloïdes puisqu ils ne possèdent pas encore les propriétés physicochimiques de la substance amyloïde (fig 1B). Ces dépôts préamyloïdes et amyloïdes envahissent la presque totalité du cortex cérébral et diffusent essentiellement dans la substance grise corticale, et plus particulièrement dans les couches néocorticales II et III. Ils sont également présents dans la région hippocampique. Dans le cervelet, seuls les dépôts préamyloïdes sont observés. Le peptide Aβ s accumule également, à des taux variables, dans la paroi des artérioles et des capillaires pour former l angiopathie amyloïde [16]. L utilisation combinée de techniques histologiques et immunochimiques permet de distinguer des plaques neuritiques, constituées d une plaque amyloïde entourée par une couronne de neurites en DNF (fig 1C). L utilisation histologique d autres marqueurs indique que les cellules microgliales, cellules similaires à des macrophages, sont souvent au contact des plaques séniles, ainsi que des astrocytes hypertrophiés. À l échelle moléculaire, on constate que d autres protéines sont également présentes dans les plaques séniles. Certaines sont les témoins d une réaction inflammatoire : il s agit d antiprotéases tels l α1-antichymotrypsine, des facteurs du complément (C1q, membrane attack complement ou MAC). Une trentaine d autres composés ont été décrits, en particulier la protéine amyloïde P, la protéine présynaptique NACP nommée également α-synucléine, des héparanes sulfates protéoglycanes, l apoe, etc, [116]. En fonction de tous ces éléments, on peut proposer un scénario sur la cinétique de formation et de catabolisme des plaques séniles : le peptide Aβ s agrège progressivement dans le domaine extracellulaire sous forme de dépôts diffus, avec une prédominance du peptide Aβ Puis ces dépôts deviennent de plus en plus compacts, pour former des plaques amyloïdes denses, constituées du peptide Aβ majoritairement Enfin, autour de ces plaques «matures» sont observés des neurites en DNF, formant la plaque sénile telle que décrite par Alzheimer (fig 1C). Ces plaques seront «digérées» progressivement par les cellules microgliales et les astrocytes, tandis que d autres plaques se formeront en parallèle. Un point important reste à élucider, qui fait l objet de controverses intenses : la relation entre la formation des dépôts de Aβ d une part, et la dégénérescence neuronale ou la mort neuronale d autre part. Ce point sera abordé après la description du deuxième type de lésion : la DNF. page 2

3 Neurologie A B C 1 Immunohistochimie des plaques amyloïdes. Coupes de cortex cérébral d un patient atteint par la maladie d Alzheimer. A. Plaques amyloïdes colorées par la thioflavine (fluorescence jaune). Certaines plaques ont un cœur dense de substance amyloïde. B. Coloration immunochimique des dépôts amyloïdes avec un anticorps antipeptide amyloïde Aβ. Noter la disposition laminaire des dépôts. Certains dépôts sont diffus. Il s agit de la substance préamyloïde (flèche). C. Plaque sénile révélée par une double coloration. Le dépôt amyloïde central est marqué par la thioflavine. Les neurites dystrophiques périphériques sont immunomarqués par un anticorps dirigé contre les protéines tau-phf. 2 Protéine APP (amyloid protein precursor) et peptide amyloïde Aβ. Protéine APP : le gène de l APP, d une taille de 400 kb, est situé sur le chromosome >21q22.1. Il comporte 18 exons. Suite à un épissage alternatif, plusieurs ARN messagers de la protéine APP sont exprimés dans les neurones. Les isoformes de l APP contiennent 365 à 770 acides aminés. La forme longue de la protéine APP est représentée ici. Sont représentées les différentes régions fonctionnelles de l APP, ainsi que la séquence du peptide Aβ, partiellement ancrée dans la membrane. La partie N-terminale de l APP est située dans le domaine extracellulaire lorsque l APP est ancrée à la membrane cytoplasmique. L APP se trouve également ancrée aux membranes vésiculaires, avec la partie N-terminale dirigée vers la partie intérieure. Les mutations pathologiques directement responsables de formes familiales autosomiques dominantes portent sur des changements d acides aminés situés dans la région du peptide Aβ (flèches). L α-sécrétase est une activité protéolytique qui libère la partie extracellulaire de l APP, nommée sapp (soluble APP). Plusieurs régions de la sapp possèdent une activité neurotrophique. Il y a également des régions d interaction potentielle avec le cuivre (Cu), le zinc (Zn), l héparine, le collagène (COL). Dans la partie C-terminale, il y a une région d interaction potentielle avec une protéine Go. Ceci suggère que l APP pourrait être un récepteur couplé aux protéines G. Peptide Aβ : la région de l ARN messager qui code pour le peptide Aβ est située à cheval sur les exons 16 et 17. Les mutations pathologiques situées dans la région codante de Aβ sont indiquées. La région protéique du peptide Aβ est partiellement ancrée dans la membrane. Suite à une coupure enzymatique par des bêta et gamma-sécrétases, le peptide Aβ est libéré. Il est constitué de 39 à 43 acides aminés. Le peptide amyloïde de 4,2 kda est un produit normal du métabolisme cellulaire. Il existe deux formes majeures : le peptide 1-40 et le peptide La production de la forme 1-42 est augmentée dans les formes familiales de la maladie d Alzheimer. Le peptideaβ comporte une région (HHQK) qui est un domaine d interaction avec les cellules microgliales et les héparanes sulfate. Dégénérescence neurofibrillaire (fig 3) La DNF peut être visualisée par les techniques d imprégnation argentique, mises au point au début du siècle (fig 3A) et utilisées par Alzheimer dans sa description princeps. La DNF correspond à une accumulation intraneuronale de fibrilles formées de filaments très caractéristiques, appelés les paires de filaments appariées en hélice ou PHF (paired helical filaments). Ces filaments pathologiques sont d excellents marqueurs ultrastructuraux du processus dégénératif de type Alzheimer (fig 3B). Les PHF sont également observés dans les neurites en dégénérescence qui abondent dans le neuropile et à la périphérie des plaques séniles. Les protéines microtubulaires Tau sont les constituants majeurs des PHFs. Dans le neurone normal, ces protéines stabilisent les microtubules qui sont des filaments du cytosquelette jouant un rôle prépondérant dans les mécanismes de transport intraneuronal [32].Au cours de la MA, les protéines Tau s agrègent sous forme de PHF. Ces protéines sont anormalement phosphorylées sur quelques sites. Des anticorps dirigés contre ces sites de phosphorylation anormale permettent une visualisation et une quantification spécifiques de la DNF sur les plans histologiques (fig 3D, E) et biochimiques. Au total, les protéines Tau sont d excellents marqueurs immunochimiques du processus de DNF. L observation histologique des régions cérébrales de patients Alzheimer montre que la DNF affecte principalement la région hippocampique cortex entorhinal (fig 3C), en particulier le champ CA1 de l hippocampe (fig 3D) page 3

4 Neurologie A B C D E 3 Aspects histologiques et immunochimiques de la dégénérescence neurofibrillaire (DNF). A. Coloration du tissu cérébral par une imprégnation argentique. Coloration des neurones en DNF et des plaques neuritiques (flèche). B. Paires de filaments en hélice (PHF) de la DNF. Observation en microscopie électronique. Noter la périodicité des hélices (têtes de flèches). Les filaments appariés ont un diamètre de 10 nm. C. Immunomarquage du cortex entorhinal par un anticorps contre les protéines Tau pathologiques (PHF-tau). D. Immunomarquage avec le même anticorps dans la région CA 1 de l hippocampe (flèches). De nombreuses cellules pyramidales, ainsi que des plaques neuritiques sont immunomarquées. E. Même immunomarquage dans la région frontale du cortex cérébral. On peut observer un réseau de neurites en DNF, ainsi que des corps cellulaires marqués et quelques plaques neuritiques. 4 Distribution des lésions de la maladie d Alzheimer au cours du vieillissement cérébral et de la maladie d Alzheimer. Au cours du vieillissement cérébral normal, le processus de dégénérescence neurofibrillaire (DNF) s installe dans la région hippocampique. Il est systématiquement présent, mais à des taux variables, à l âge de 80 ans. Au cours de la maladie d Alzheimer, les dépôts de substance amyloïde diffusent d une manière hétérogène dans les différentes régions corticales, bien avant les manifestations cliniques. En revanche, le processus de DNF progresse dans les régions corticales selon un chemin précis, selon 6 ou 10 stades [33]. Jusqu au stade 6, la DNF peut rester asymptomatique. Le stade 7 correspond à l atteinte simultanée de nombreuses régions associatives ; il est toujours associé à des troubles cognitifs. Le stade 9 est hétérogène, avec une atteinte du cortex moteur (S9a) ou du cortex occipital (S9b et c). La DNF peut envahir toutes les régions corticales au dernier stade de la pathologie. et les grandes cellules pyramidales des couches II, III et V de la substance grise corticale (fig 3C). Les régions cérébrales les plus affectées sont la région hippocampique, le cortex temporal et les régions polymodales associatives (cortex préfrontal, cortex temporal supérieur, cortex pariétal), c est-à-dire celles qui intègrent les informations venant de tous les territoires cérébraux (fig 2). Les régions les moins affectées sont sensitives ou motrices (cortex occipital visuel, cortex frontal moteur) [41]. La DNF est un processus dégénératif qui s installe progressivement dans les différentes aires cérébrales, selon une séquence et une hiérarchie qui ont été précisées par les neuropathologistes [5, 41]. Tout d abord, la DNF est un processus qui semble lié à l âge et à la région hippocampique (cortex transentorhinal, entorhinal et CA1 de l hippocampe). Des neurones en DNF peuvent être visualisés parfois dès l âge de 50 ans et le sont systématiquement dans la population normale à l âge de 75 ans [14]. Il existe une phase infraclinique de la MA avec une extension de la DNF dans les régions temporales (pôle temporal, temporal inférieur, temporal moyen) [33]. La phase clinique correspond à la présence de la DNF dans les régions corticales associatives (temporal supérieur, pôle frontal, cortex pariétal) [41]. Aux derniers stades de la maladie, la DNF peut envahir la totalité des aires cérébrales et de nombreux noyaux sous-corticaux (fig 4). Les anticorps anti-tau permettent également de révéler une signature biochimique de la DNF et d en établir une cartographie biochimique cérébrale [114]. La technique des immunoempreintes met en évidence un triplet de protéines Tau pathologiques dans la MA (Tau 55, 64, 69). L approche biochimique permet de distinguer 10 stades qui correspondent à 10 régions cérébrales qui sont touchées successivement par la DNF au cours de la MA et de distinguer trois groupes : le vieillissement «normal» (stades S0 à S3) avec une atteinte systématique de la région entorhinale pour les témoins non déments âgés de plus de 75 ans (S1 à S3) ; une phase infraclinique allant jusqu au stade S6, pour les patients qui possèdent de nombreuses plaques amyloïdes, et une phase clinique (stages7à10) [33] (fig 4). page 4

5 Neurologie Perte neuronale Elle est, pour diverses raisons méthodologiques, difficile à quantifier. L épaisseur du cortex est peu modifiée, ce qui suggère qu il y a plutôt disparition de colonnes corticales et une diminution de la longueur du ruban cortical [42]. L examen histologique ne donne qu une vue très imparfaite de la perte neuronale, puisque l on voit ce qui reste, plutôt que ce qui a disparu. Il n en demeure pas moins que la souffrance neuronale est souvent extrême, visualisée par la DNF qui affecte les réseaux neuronaux dans de nombreuses aires cérébrales, et par une diminution importante de la concentration en terminaisons synaptiques. Gliose réactionnelle Une réaction gliale importante est observée parallèlement à la perte neuronale. Elle est visualisée sur coupe histologique par la présence d astrocytes hypertrophiques, et démontrée biochimiquement par l augmentation considérable des taux de GFAP (glial fibrillary acidic protein), protéine de base des filaments gliaux. Le rôle des astrocytes au cours de la gliose est principalement de phagocyter les neurones morts. On observe également une importante concentration de cellules microgliales, qui ont un rôle de phagocytose des lésions cérébrales et participent à la réaction inflammatoire. Systèmes de neurotransmetteurs Système cholinergique C est le système qui est atteint le plus précocement. L activité de l enzyme de synthèse de l acétylcholine, la choline-acétyltransférase (ChAT), est anormalement basse dans le cerveau des patients Alzheimer, surtout dans les régions affectées par la maladie comme l hippocampe et le cortex cérébral. Les neurones cholinergiques sont situés essentiellement dans le septum, avec des projections vers l hippocampe et le noyau basal de Meynert, avec des projections diffuses vers le cortex. Les biopsies corticales pratiquées au stade précoce de la MA ont révélé essentiellement un déficit cholinergique. L acétylcholinestérase (AchE) dégrade l acétylcholine au niveau de la fente synaptique (fig 5). Les molécules qui inactivent cette enzyme augmentent les taux d acétylcholine, avec un effet bénéfique sur la stimulation des fonctions cognitives, voire comportementales, des patients Alzheimer. Ces molécules (tacrine, rivastigmine, donepezil) sont la base des traitements symptomatiques actuels contre la MA [55]. Cette action bénéfique est possible parce que les récepteurs muscariniques situés sur les neurones postsynaptiques sont relativement épargnés. Les récepteurs muscariniques sont liés aux protéines G. Ils jouent un rôle important dans la mémoire de travail. Les récepteurs nicotiniques sont des canaux ioniques, situés essentiellement du côté présynaptique, avec une action sur le relargage d acétylcholine. Les agonistes muscariniques et nicotiniques pourraient avoir une activité pharmacologique intéressante [76], en cours d exploration actuellement. À noter qu il semble exister un lien entre le métabolisme de l APP et de l acétylcholine, qui fonctionne dans l un des deux sens suivants : la production d Aβ bloque la fonction cholinergique : le peptide Aβ soluble semble bloquer le relargage de l acétylcholine tandis que le peptide Aβ agrégé bloque le transport des lipides et le flux de choline [6] ;Aβ peut jouer également une action neurotoxique sur les cellules cholinergiques ; inversement, la stimulation des récepteurs muscariniques M1 augmente la libération de sapp et diminuerait la production de Aβ ; la partie soluble de l APP (sapp), libérée dans le domaine extracellulaire après coupure par l αsécrétase (fig 2, 5), stimule l acétylcholine-transférase et exerce son action neurotrophique. Autres systèmes de neurotransmetteurs La DNF va s étendre rapidement à de nombreuses régions corticales et souscorticales, ce qui explique que de nombreux systèmes de neurotransmetteurs soient atteints. À vrai dire, aucun système ne semble épargné, qu il soit glutamatergique, monoaminergique ou GABAergique. Les neurones corticaux pyramidaux de projection (projections corticocorticales ou sous-corticales) synthétisent des aminoacides excitateurs, comme le glutamate ou l aspartate, qui leur servent de neurotransmetteurs. Les grandes cellules pyramidales atteintes par la DNF sont glutamatergiques. Parmi les systèmes de neurones corticaux intrinsèques, plusieurs catégories semblent atteintes, comme les neurones synthétisant des neuropeptides tels la somatostatine ou le CRF. Les neurones GABAergiques les plus atteints sont ceux qui contiennent de la somatostatine [12]. Il existe un déficit des systèmes monoaminergiques dont les corps cellulaires d origine sont situés dans le tronc cérébral (systèmes noradrénergiques ou sérotoninergiques). Ces systèmes appartiennent, comme les voies cholinergiques, à la catégorie des systèmes à projections diffuses. En effet, ces réseaux neuronaux innervent de vastes régions du cerveau, dont le cortex et l hippocampe. Leur atteinte semble moins constante que l atteinte des systèmes cholinergiques, et peut être limitée aux formes à début précoce, toujours sévèrement affectées. Les taux de noradrénaline sont abaissés dans le cortex et il existe une perte neuronale variable, parfois importante dans le locus coeruleus, où sont situés les corps cellulaires d origine des voies noradrénergiques. Cette perte neuronale a été corrélée avec l existence clinique d une dépression. De même, une perte neuronale dans les noyaux du raphé entraîne une baisse de taux de sérotonine dans le cortex. Au total, on observe un effondrement progressif des systèmes de neurotransmetteurs qui suit la progression du processus dégénératif. Cette progression s effectue en fonction de la vulnérabilité de certaines populations neuronales (cortex entorhinal, hippocampe, amygdale et noyau basal de Meynert), selon des voies corticocorticales puis cortico-sous-corticales [91]. Physiopathologie Deux sources importantes d informations, génétiques et anatomocliniques, permettent de préciser la cascade d événements qui vont provoquer la destruction de nombreux réseaux neuronaux et l atteinte des fonctions intellectuelles. 5 Relation entre le métabolisme de la protéine APP et le système cholinergique. Le métabolisme de l acétylcholine est régulé par deux enzymes: l acétylcholine-transférase (ChAT) qui permet sa synthèse à partir de la choline et de l acétylcoenzyme-a, et l acétylcholinestérase qui coupe la molécule en acétate et choline. Les anticholinestérasiques (tacrine, ENA 713, donepezil, metrifonate, etc) inhibent le catabolisme de l acétylcholine, et augmentent les concentrations d acétylcholine dans la fente synaptique. L acétylcholine active les récepteurs muscariniques et nicotiniques des neurones postsynaptiques [76]. Cette activation semble interférer sur le métabolisme de l APP, en favorisant la libération de sapp dans le domaine extracellulaire. La sapp possède des domaines à activité neurotrophique (cf fig 3) et active la ChAT. Lorsque le métabolisme de l APP provoque la libération du peptide Aβ en excès, une action négative est observée au niveau du catabolisme de l acétylcholine : il y a inhibition du relargage d acétylcholine, diminution du transport des lipides et du flux de choline, ainsi qu une neurotoxicité probable vis-à-vis des neurones cholinergiques. page 5

6 Neurologie 6 Physiopathologie de la maladie d Alzheimer (MA) A. Carrefour métaboliqueapp et amyloïdogenèse : les mutations pathologiques des gènes APP, PS1 et PS2 nous enseignent que le carrefour métaboliqueapp/ps1 est directement impliqué dans la pathologie de la MA. Les dysfonctionnements de l APP conduisent à son catabolisme anormal, libérant ainsi le peptide amyloïde Aβ, essentiellement sous sa forme Ce dernier s agrège sous forme de plaques séniles, sous l influence d autres cofacteurs (ApoE, complément, protéoglycannes). Les plaques séniles s accumulent dans la presque totalité de la substance grise du cortex cérébral. A à E. La dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Les dysfonctionnements de l APP (A) ou la neurotoxicité du peptide Aβ (B) provoquent la dégénérescence du neurone. L APP est une protéine ubiquitaire, mais le dysfonctionnement de l APP affecte peut-être essentiellement les neurones (A ), provoquant simultanément ou secondairement la production de peptide Aβ (B ). Le processus de DNF (C) se manifeste par l accumulation de filaments pathologiques nommés PHF (paires de filaments appariées en hélice, paired helical filaments) dans les neurones. Les PHF sont constituées de protéines microtubulaires Tau anormales nommées «Tau 55, 64, 69» ou Tau-PHF. Les neurones en dégénérescence meurent (D) ; les débris cellulaires sont digérés par les cellules gliales (astrocytes, cellules microgliales). Le processus dégénératif envahit le cortex cérébral selon un chemin de connections nerveuses très précis et hiérarchisé (E). Il provoque au fur et à mesure l altération de toutes les fonctions intellectuelles. La dynamique de la cascade physiopathologique est certainement modulée par des facteurs accélérateurs (réaction inflammatoire des cellules microgliales, apoe E4, radicaux libres, stress oxydatif) ou ralentisseurs (œstrogènes, antioxydants, anti-inflammatoire non stéroïdiens, apoe E2, etc). Données génétiques Elles indiquent que l étiologie de la MA résulte d un dysfonctionnement du carrefour métabolique des protéines APP, PS1 et PS2. Des mutations pathologiques sur trois gènes sont directement responsables de formes familiales autosomiques dominantes de la MA. Ces mutations sont observées sur les gènes de l APP, de la PS1 et de la PS2 situés respectivement sur les chromosomes 21, 14 et 1. Les mutations pathologiques sur APP et PS1 provoquent inexorablement l apparition de la MA entre 30 et 55 ans (fig 2, 6). Les formes familiales présentent un tableau neuropathologique similaire aux formes dites «sporadiques», ce qui suggère un dysfonctionnement physiologique similaire. Dans les formes familiales, ainsi que dans les modèles cellulaires (cellules transfectées avec le gène de l APP ou de PS1 mutée) et animaux (animaux transgéniques avec le gène muté) [62], les mutations pathologiques de chacun des trois gènes provoquent une augmentation de la production de Aβ et du rapport Aβ 1-42 sur 1-40 (fig 2, 6). De plus, les souris transgéniques avec ces mutations développent fréquemment de nombreuses plaques amyloïdes. Nous pouvons en conclure que ces trois gènes agissent sur le même carrefour métabolique où la protéine APP joue un rôle central. Signes cliniques Les signes cliniques sont liés à l extension de la DNF dans les régions corticales associatives. La plupart des études de corrélation entre plaques amyloïdes, DNF et signes cliniques indiquent que ce qui est véritablement corrélé aux manifestations cliniques correspond à la DNF dans les régions associatives [9, 33, 41]. Des dépôts amyloïdes sont observés fréquemment chez les non-déments. Ils peuvent correspondre à la phase infraclinique. La DNF n est corrélée que si un certain seuil de destruction neuronale est atteint, lorsque le système de compensation par les neurones encore fonctionnels ne peut plus suppléer (fig 4). Les plaques séniles (plaques neuritiques) sont également corrélées à la démence, mais on peut noter qu elles correspondent à la coexistence de deux types de lésions : il s agit de dépôts d Aβ entourés de neurites en dégénérescence marqués par les anticorps anti-tau-phfs. Ces plaques neuritiques indiquent bien que la MA est la coexistence ou la succession de deux processus pathologiques : l amyloïdogenèse et la DNF. Quelle est la cause précise de la mort neuronale? Il s agit du cœur du problème, discuté âprement par les spécialistes qui ne sont pas tous du même avis. Deux hypothèses s affrontent : pour certains, la DNF et la mort neuronale résultent de la neurotoxicité du peptide Aβ ; de plus en plus souvent, il est mentionné que ce n est pas le peptide Aβ des plaques séniles qui serait toxique, mais l Aβ intracellulaire, lors de sa production ; pour d autres, la cause de la dégénérescence pourrait être une altération des fonctions physiologiques de l APP (fig 2), modulée par PS1 ou PS2 (fig 6) ; l amyloïde Aβ ne serait qu un reflet et une conséquence de ces dysfonctionnements. La réponse viendra d une meilleure connaissance du fonctionnement normal de ces protéines, nouvellement découvertes et encore relativement inconnues. Peut-on avoir une vue d ensemble de la cascade pathologique conduisant à la maladie d Alzheimer? Hormis le problème du peptide Aβ, agent neurotoxique causal ou marqueur d une perte ou d un gain de fonction des protéines APP, PS1 et PS2, nous disposons actuellement de données suffisamment solides pour proposer un schéma d ensemble des réactions successives qui vont provoquer la démence de typealzheimer. Ce schéma doit prendre en compte les dysfonctionnements moléculaires au niveau intracellulaire (le peptide Aβ intracellulaire est-il toxique?), cellulaire (quelles sont les cellules qui produisent le peptide Aβ : les neurones, les astrocytes ou les cellules endothéliales?), tissulaire et des ensembles neuronaux (quelles sont les premières régions touchées, y a-t-il un chemin de la dégénérescence neuronale?). Le schéma récapitulatif doit tenir compte de la spécificité (souvent limitée) de chaque processus physiopathologique (par exemple, la DNF est observée dans de nombreuses affections neurodégénératives et la substance amyloïde est observée parfois dans les démences avec corps de Lewy). Ce schéma doit tenir compte de l évolution de la maladie dans le temps et dans l espace. Le facteur temporel concerne l installation de la maladie (phase asymptomatique) et les différents stades de la maladie. Le facteur spatial concerne l implication des différents types cellulaires, puis des différentes régions cérébrales dans l expression clinique. page 6

7 Neurologie Pour établir ce schéma, il convient de faire un bilan du rôle précis joué par chaque facteur de la cascade physiopathologique. Ce bilan étant fait, l écriture de l histoire naturelle (et moléculaire) de la MA devient possible. Facteurs génétiques Ils indiquent incontestablement l origine de la pathologie et démontrent que les gènesapp, PS1 et PS2 jouent un rôle central. Cependant, 50 % des formes familiales restent inexpliquées. Les formes familiales pures (autosomiques dominantes) sont rares et ne représenteraient que 0,3 à 1 % de l ensemble des cas. La neuropathologie des cas familiaux et sporadiques étant identique, ces formes familiales nous indiquent précisément le point de départ de la pathologie : le carrefour métabolique de la protéine APP. Ceci est conforté par les modèles expérimentaux, qui montrent que des souris transgéniques avec ces gènes développent de nombreuses plaques amyloïdes [62]. L allèle e4 de l apoe (apoe) est retrouvé plus fréquemment chez les patients Alzheimer, par rapport à une population témoin appariée en fonction de l âge et suggère que l apoe e4 est un facteur de risque de la MA, alors que l allèle e2 serait un facteur neuroprotecteur (cf supra). Des concentrations familiales de MA peuvent être parfois observées, suite à une ségrégation des génotypes e3e4 ete4e4 parmi les membres de la famille [83]. Cependant, l allèle e4 de l apoe n est qu un facteur de risque, et non un dysfonctionnement génétique dominant comme les mutations sur les gènesapp, PS1 et PS2, car les porteurs du génotype e4e4 ne développent pas nécessairement la MA. Lésions amyloïdes Le dysfonctionnement de la protéine APP, dont le rôle trophique semble bien établi, et la neurotoxicité du peptide Aβ vont altérer le fonctionnement neuronal. Les dépôts d amyloïde étant diffus et la protéine APP étant ubiquitaire, on peut penser qu il s agit d une altération générale plutôt que ciblée à un groupe neuronal précis. Cette diffusion générale des plaques amyloïdes, alors que les neurones affectés par la DNF sont dans des régions cérébrales bien précises, indique que la réalité de la MA est plus complexe que la simple relation : amyloïde toxique implique neurone en DNF. Vulnérabilité neuronale Le dysfonctionnement général de l APP devrait se porter en priorité sur les cellules les plus vulnérables du cerveau : celles de la région hippocampique. C est cette même région qui va présenter systématiquement une DNF (parfois sans plaque amyloïde) à partir de l âge de 75 ans. Facteurs de la DNF La DNF n est pas spécifique à la maladie d Alzheimer. Elle est observée dans d autres pathologies : trisomie 21, syndrome de Guam, Parkinson postencéphalitique, maladie de Niemann-Pick type C. D autres affections neurodégénératives peuvent être affectées par la DNF, mais les signatures biochimiques sont différentes : doublet Tau 64, 69 de la dégénérescence corticobasale et de la paralysie supranucléaire progressive, doublet Tau 55 et 64 de la maladie de Pick. Nous savons également que les maladies dégénératives frontotemporales liées au chromosome 17 résultent de mutations sur le gène Tau. Toutes ces pathologies nous indiquent que la DNF n est pas spécifique de la MA, mais qu elle est toujours étroitement associée aux troubles cognitifs lorsqu elle est présente dans les régions corticales associatives [32, 97]. On peut constater qu il faut sept régions cérébrales touchées successivement pour voir obligatoirement une expression clinique patente. Ceci veut dire que la notion de seuil est importante et que les phénomènes de compensation jouent un grand rôle. Enfin, la DNF touche séquentiellement les régions cérébrales, selon un chemin précis, invariable, prédictible. L explication la plus logique à cette observation est que le début de déstabilisation des populations neuronales dans la région hippocampique va se poursuivre et se propager ensuite vers la région voisine. La région hippocampique affectée ne va plus produire les facteurs trophiques nécessaires à la survie des neurones connectés. Ceci va entraîner une vulnérabilité, suivie d une processus dégénératif, qui va s étendre progressivement à d autres populations neuronales, comme une réaction en chaîne. Ce processus d expansion peut avoir sa propre dynamique, relativement indépendante de la cause même de la maladie. Ralentir cette dynamique peut être une cible thérapeutique intéressante, puisqu elle est liée aux manifestations cliniques [33]. Phénomènes inflammatoires La présence d une réaction gliale et microgliale et de protéines du complément C1q et MAC (membrane attack complement) souligne que ce processus peut être un cofacteur important du phénomène dégénératif. Certains parlent de boucle autotoxique de l inflammation [80]. La réaction microgliale peut être médiée par le peptide Aβ, via son domaine de liaison HHQK (fig 2). Les AINS semblent ralentir le cours de la MA. La cyclooxygénase 2 (Cox-2), qui est inductible par les médiateurs de l inflammation, est augmentée dans le cortex des patients Alzheimer. Elle peut être une cible pharmacologique intéressante [80, 96]. Autres cofacteurs La MA est une maladie qui se développe sur de nombreuses années. Elle est complexe parce qu elle est l aboutissement de plusieurs phénomènes : une altération fonctionnelle, un processus dégénératif qui va s étendre, une plasticité neuronale compensatrice avec des mécanismes de réparation et une altération des systèmes neurochimiques. Chaque étape peut être modulée par de nombreux facteurs, neuroprotecteurs ou neurotoxiques. Ainsi, l apoe est un facteur de risque important qui semble jouer un rôle dans les phénomènes de réparation où l apoe e2 est plus efficace. De même, tous les facteurs qui interviennent sur la survie neuronale vont moduler la pathologie. On peut ainsi comprendre le rôle des neurostéroïdes et en particulier des œstrogènes [91]. Plusieurs études indépendantes indiquent une réduction du risque de MA chez les femmes ménopausées recevant une œstrogénothérapie substitutive. Une grande étude prospective est en cours aux États-Unis. Au cours de la MA, la production de ROS (reactive oxygen species) etun processus de glycation ont été démontrés. Ceci sous-entend que le stress oxydatif est un des cofacteurs de la MA et que des traitements antioxydants pourraient ralentir le développement de la pathologie. Enfin, d autres facteurs liés à la stimulation de l activité cognitive, à l éducation et à la réserve neuronale sont, en toute bonne logique, des facteurs neuroprotecteurs [1]. Modèles animaux Les souris transgéniques actuelles avec les gènes APP et/ou PS1 mutés développent de nombreuses plaques amyloïdes, ce qui confirme que le dysfonctionnement du carrefour métabolique APP (fig 6) est central à l étiologie de la MA. Cependant, on peut noter que ces souris, ou celles avec un gène Tau humain, ne développent pas de véritable processus de DNF [62]. Par ailleurs, les animaux âgés ne développent pas de DNF comparable à ce qui caractérise l espèce humaine. Les souris transgéniques avec des combinaisons de gènes mutés de l APP, PS1 et Tau sont en cours d étude. Elles permettront peut-être la modélisation globale des processus dégénératifs observés dans la MA, qui est absolument nécessaire pour développer efficacement les approches thérapeutiques. Au total, les progrès dans le domaine de la génétique et des marqueurs moléculaires ont conduit à l identification des étapes physiopathologiques de la MA. Ceci a permis d éliminer un certain nombre d hypothèses étiologiques telles que l aluminium, l hypothèse virale, un rôle des prions ou une origine auto-immune. La longue et complexe cascade de dysfonctionnements moléculaires, cellulaires, tissulaires sur les plus de 20 à 40 ans de la phase infraclinique est modulée par de nombreux cofacteurs. La liste de ces cofacteurs est vraisemblablement très longue. Cependant, le poids de chaque facteur est différent et peut être variable selon les individus, expliquant l hétérogénéité de la MA [105]. Bilan des différents facteurs Ces constats objectifs fondés sur les travaux de nombreuses équipes et d horizons différents nous amènent à suggérer que la MA est d abord un dysfonctionnement du carrefour métabolique APP. Ceci va influer sur la région hippocampique et accélérer sa vulnérabilité naturelle au phénomène de DNF. Ce phénomène va s amplifier et gagner d autres régions, sous la pression constante du dysfonctionnement de l APP. Lorsque le nombre de neurones affectés aura dépassé un seuil, lorsque les mécanismes de compensation dus à la plasticité neuronale seront débordés, apparaîtront les premiers signes cliniques. Mais le processus de DNF va continuer son chemin et toucher au fur et à mesure toutes les régions cérébrales et même de nombreux noyaux sous-corticaux. Diagnostic Le diagnostic de démence de type Alzheimer repose sur les critères définis par le DSM IV [3]. Il peut être suspecté à l aide de tests simples d évaluation de l état mental. Le Mini Mental State (MMS) de Folstein et al est l un des plus robustes et des plus universellement employés aussi bien à des fins diagnostiques qu épidémiologiques, évolutives ou thérapeutiques. On retiendra cependant que le MMS permet un dépistage de la démence, mais non un diagnostic de MA, a fortiori au stade prédémentiel. Sa sensibilité et sa spécificité ont été optimisées par plusieurs équipes, comme ont été précisées les limites de son utilisation [48]. Les scores sont principalement dépendants de l âge et du niveau d instruction [49]. Le tableau II indique selon quels critères on peut faire varier les valeurs du MMS à des fins diagnostiques. D autres tests d évaluation de l état mental ont été proposés durant ces 20 dernières années sans avoir plus de sensibilité et de spécificité que le MMS pour le diagnostic de démence [89, 108]. On peut rapprocher de ces tests les batteries neuropsychologiques simplifiées qui incluent des subtests de mémoire de Wechsler ou de Buschke, des épreuves de fluence verbale, de catégorisation de mots, les tests de Benton de rétention visuelle et page 7

8 Neurologie Tableau II. Évaluation du Mini Mental State (d après Fleming et al, 1995). SCORE Valeur seuil < 24 Anormal < 21 Risque de démence augmenté > 25 Risque de démence diminué Niveau d instruction primaire < 21 Anormal secondaire < 23 Anormal supérieur < 24 Anormal Gravité Pas de démence Atteinte cognitive modérée 0-17 Atteinte cognitive sévère Normes selon l âge Moyenne Extrêmes d orientation. Ces épreuves plus sélectives d évaluation du déficit cognitif n ont qu une valeur de dépistage pour le diagnostic de maladie d Alzheimer. Leur reproductibilité, leur simplicité se prêtent à des évaluations séquentielles comparatives pour juger de l évolutivité de la maladie. Parmi les critères diagnostiques de la maladie d Alzheimer, trois ont fait l objet d un développement spécifique et d une utilisation internationale : le DSM IV dérivé des versions antérieures DSM III et DSM IIIR, la classification CIM 10 de l OMS et les critères NINCDS/ADRDA. Les critères NINCDS/ADRDA [81] définissant les formes probable, possible et certaine du diagnostic sont rappelés ci-dessous. Pour ces derniers qui n ont pas varié en plus de 10 ans, c est spécifiquement le terme de maladie d Alzheimer qui a été retenu pour éviter toute confusion avec d autres démences dégénératives. Ces trois niveaux de probabilité (certaine, probable et possible) rappellent la difficulté de conclure cliniquement en l absence de marqueur spécifique biologique ou d imagerie, seule l étude pathologique ayant une valeur formelle pour un diagnostic «certain». Le diagnostic «probable» qui a le meilleur niveau de fiabilité en l absence de vérification anatomique suppose l apparition insidieuse de troubles mnésiques et d une autre fonction cognitive, une évolution progressive, l absence de troubles de vigilance, l exclusion de toute autre cause de démence. On remarquera que le NINCDS et le DSM IV font référence au concept clinique de démence qui est en fait rarement présent au début de la maladie, à un stade où les perturbations sont perceptibles cliniquement et font de plus en plus souvent l objet d une consultation. Les informations nécessaires au diagnostic font appel à l interrogatoire, à l examen clinique et aux examens complémentaires. Les manifestations les plus fréquentes, bien explorées par les échelles type IADL (Instrumental Activities of Daily Living) sont les oublis, les erreurs topographiques, les difficultés quotidiennes dans les activités demandant une stratégie (utiliser les transports, le téléphone, bricoler, etc), les problèmes d adaptation aux changements d environnement, les troubles de la lecture, de l écriture, la manipulation de sommes d argent, la gestion de médicaments. Très rapidement, ces troubles conduisent à un isolement social ou à un arrêt de l activité professionnelle pour les sujets les plus jeunes. Les modifications de la personnalité, des troubles psychiques ou du comportement encore mineurs sont fréquemment associés. Contrairement à l examen neuropsychologique qui est déterminant, il n y a pas grand-chose à attendre de l examen clinique traditionnel où aucun signe physique n est habituellement présent au début de la maladie. C est seulement la recherche de signes ou symptômes orientant vers une autre cause (psychiatrique, vasculaire, infectieuse, néoplasique, etc) qui importe. Pour les sujets les plus âgés, la prise en compte des déficits perceptifs élémentaires (vision, audition), des carences nutritionnelles, mais aussi affectives contribue à la fiabilité du diagnostic. De même, toute sémiologie organique atypique, neurologique (épilepsie, troubles de la marche, troubles sphinctériens précoces, signes de localisation) ou non (altération de l état général, douleurs, fièvre, troubles digestifs, insuffisance cardiaque, etc) incitent à placer des indicateurs de suspicion. Quant aux examens complémentaires, ils sont plus utiles au diagnostic différentiel qu au diagnostic de MA (cf infra). Le diagnostic probable ou possible de MA est donc le plus souvent fait, après examen clinique et examens complémentaires, par exclusion d autres causes de démences, curables, vasculaires ou dégénératives, la certitude n étant donnée, actuellement, que par l examen neuropathologique. La validation des critères diagnostiques de MA a révélé des discordances de reproductibilité en partie fonction de la définition de certains items [10, 51]. Plusieurs études anatomiques prospectives ont validé, à l aide de l imagerie, les critères cliniques, ceux du DSM III, du CERAD, du NINCDS. La validité du diagnostic n a pratiquement jamais été inférieure à 70 %, le plus souvent située entre 80 et 90 %, une fois égale à 100 %. [28] En réalité, beaucoup de ces études ont accepté le diagnostic de MA malgré des lésions vasculaires de petite taille. Deux études [29, 111] ont bien montré que selon les critères anatomiques retenus, le diagnostic de MA pouvait être discuté au profit du diagnostic de démence mixte ou, plus rarement, vasculaire, ce qui a conduit à proposer le concept de MA avec lésions vasculaires. Néanmoins, les critères neuropathologiques eux-mêmes doivent être mieux standardisés pour réaliser un réel consensus clinicopathologique [65]. Critères diagnostiques de démence de type Alzheimer définis par le DSM IV [3] (traduction JD Guelfi et al, 1996) A. Apparition de déficits cognitifs multiples comme en témoignent à la fois : 1) une altération de la mémoire (altération de la capacité à apprendre des informations nouvelles ou à se rappeler les informations apprises antérieurement) ; 2) une (ou plusieurs) des perturbations cognitives suivantes : a) aphasie (perturbation du langage) ; b) apraxie (altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes) ; c) agnosie (impossibilité de reconnaître ou d identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes) ; d) perturbations des fonctions exécutives (faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite). B. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 sont tous les deux à l origine d une altération significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. C. L évolution est caractérisée par un début progressif et un déclin cognitif continu. D. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 ne sont pas dus à : d autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner des déficits progressifs de la mémoire et du fonctionnement cognitif : maladie cérébrovasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, hématome sous-dural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale, etc ; des affections générales pouvant entraîner une démence : hypothyroïdie, carence en vitamine B 12 ou en folates, pellagre, hypercalcémie, neurosyphilis, infection par le VIH, etc ; des affections induites par une substance. E. Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l évolution d un delirium. F. La perturbation n est pas mieux expliquée par un trouble de l axe I (par exemple, trouble dépressif majeur, schizophrénie). Critères diagnostiques NINCDS/ADRDA de MA [81] (traduction P Davous, 1992) Maladie d Alzheimer probable Les critères diagnostiques de MA probable comprennent : une démence mise en évidence par l examen clinique et étayée par le MMS de Folstein et al (1975), l échelle de Blessed et al (1968) ou par un test équivalent, et confirmée par des tests neuropsychologiques ; un déficit d au moins deux fonctions cognitives ; une altération progressive de la mémoire et d autres fonctions cognitives ; une absence de trouble de la vigilance ; un début entre 40 et 90 ans, le plus souvent après 65 ans ; l absence d affection systémique ou cérébrale susceptible d être responsable de l altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives. Le diagnostic de MA probable s appuie sur les critères suivants : une aggravation progressive de fonctions cognitives précises comme le langage (aphasie), les activités motrices (apraxie) ou perceptives (agnosie) ; une réduction des activités de la vie quotidienne et des troubles du comportement ; une histoire familiale de troubles identiques, surtout s ils ont été confirmés anatomiquement ; les résultats paracliniques suivants : liquide céphalorachidien (LCR) de formule cytochimique normale, électroencéphalogramme normal ou perturbé de façon non spécifique par des ondes lentes diffuses, atrophie cérébrale au scanner, s aggravant lors d évaluations successives. Après exclusion d autres causes de démence, sont compatibles avec le diagnostic de MA probable les éléments suivants : présence d une phase évolutive en plateau ; présence des signes suivants : syndrome dépressif, insomnie, incontinence sphinctérienne, hallucinations, bouffées d agressivité verbale ou physique, émotivité excessive, troubles sexuels, amaigrissement ; d autres anomalies neurologiques survenant en général à un stade avancé de la maladie : hypertonie, myoclonies, troubles de la marche, crises convulsives ; page 8

9 Neurologie un scanner cérébral normal pour l âge. Le diagnostic de MA probable est incertain en cas de : début brutal ; signes neurologiques focaux (hémiparésie, troubles sensitifs, troubles du champ visuel, incoordination, crises convulsives, troubles de la marche) s ils surviennent à une phase initiale ou peu évoluée de la maladie. Maladie d Alzheimer possible Le diagnostic de MA possible associe les arguments suivants : présence d un syndrome démentiel ; absence d affection neurologique, psychiatrique ou systémique suffisante pour expliquer la démence ; présence d une atypie dans le mode de début, le syndrome clinique ou l évolution, appréciée par l anamnèse, l examen neurologique, psychiatrique et systémique, les tests neuropsychologiques et les examens complémentaires. Ce diagnostic est compatible avec l existence d une autre affection cérébrale susceptible d entraîner une démence si elle n est pas considérée comme le facteur étiologique dans le cas considéré. Il doit être utilisé dans les protocoles de recherche lorsqu il n existe qu un seul déficit cognitif sévère s aggravant progressivement, s il n existe pas d autre cause identifiable. Maladie d Alzheimer certaine Le diagnostic de certitude de MA repose sur la réunion de tous les critères nécessaires au diagnostic de MA probable et une confirmation anatomopathologique par biopsie ou autopsie. Sémiologie neuropsychologique Les déficits neuropsychologiques de la MA ont les caractéristiques sémiologiques d une démence corticale. Ils sont généralement corrélés à la topographie et à la sévérité des lésions étudiées anatomiquement, par imagerie tridimensionnelle ou métabolique [37]. Ils doivent être analysés en fonction de la sévérité des troubles cognitifs et de certaines données comportementales intégrant les modifications de la personnalité, les facteurs psychologiques, la motivation (conation) et la conscience des troubles (nosognosie). Certains tests ont été proposés pour une détection présymptomatique de la MA [66], alors que d autres ont été adaptés pour évaluer des formes particulièrement avancées de la maladie [95]. On a pu décrire des variations neuropsychologiques significatives, à la fois entre différentes fonctions cognitives et au sein d une même fonction, reflétant non seulement des variétés de topographie lésionnelle, mais aussi des variations interindividuelles [67]. Les études de groupes portant sur des malades vus assez précocement, comme les études longitudinales, ont bien montré cette hétérogénéité [43, 58]. Néanmoins, même avec des batteries d examen complètes et variées, les études portant sur des malades plus évolués et les études de suivi montrent de fortes corrélations des scores d altération des différentes fonctions cognitives, suggérant une voie finale commune de détérioration globale [63, 102]. Troubles de mémoire Les troubles de mémoire sont constants au cours de l évolution de la MA et constituent dans la plupart des cas les premiers symptômes de la maladie, qu il s agisse des formes préséniles ou séniles. Les performances mnésiques de ces malades diffèrent quantitativement et qualitativement de celles des sujets normaux ou atteints de troubles mnésiques sans démence. Elles sont explorées aujourd hui de façon standardisée et hiérarchisée [44]. Excepté la mémoire immédiate, liée à la vigilance et longtemps intacte, les deux types de mémoire, à court et long termes, sont affectés dans la MA. Le défaut de mémoire à court terme ou mémoire de travail résulterait d une diminution globale des capacités de traitement de l information impliquant précocement l administrateur central. La mémoire à long terme, qui concerne les souvenirs directement accessibles à la conscience, qui code des événements vécus dans le temps et dans l espace, est très déficitaire. Les tests de mémoire verbale montrent que l effet de primauté (qui reflète la mémoire à long terme) est précocement altéré, alors que l effet de récence (qui reflète la mémoire à court terme) reste plus longtemps conservé. Les scores du rappel libre à long terme et de la sensibilité à l indiçage sont précocement déficitaires [40, 115]. L atteinte de la mémoire sémantique est plus tardive que celle de la mémoire épisodique, révélant une dégradation hiérarchisée avec troubles des fluences catégorielles, déficit des tâches de connaissance générale, déficit aux épreuves d appariement, rapidement intriquée avec les troubles du langage oral et écrit [60, 78, 82]. Cette atteinte mnésique épisodique et sémantique se reflète dans les troubles de mémoire autobiographique. La mémoire implicite, procédurale, serait moins touchée que la mémoire explicite, déclarative, comme en témoigne la possibilité qu ont les malades de réaliser et mémoriser des apprentissages et programmes moteurs dans des conditions semblables aux sujets contrôles jusqu à un stade avancé de la maladie. Les intrusions, qui se rencontrent dans la plupart des syndromes amnésiques, sont particulièrement fréquentes dans la MAaux stades de démence modérée, mais leur valeur prédictive est controversée. Il en est de même des fabulations, présentes dans 20 à 70 % des cas [115]. En fonction des différents stades évolutifs de la maladie, on a pu proposer un profil hiérarchisé des déficits mnésiques touchant successivement mémoire épisodique, mémoire de travail, mémoire sémantique et mémoire procédurale. Ce profil évolutif pourrait refléter l extension des lésions anatomiques partant des structures hippocampiques, pour s étendre aux aires frontales, aux aires associatives temporales et enfin aux structures souscorticales [33, 78]. Troubles du langage oral et écrit Signalés dès la description princeps d Alzheimer, les troubles du langage touchent environ un tiers des cas au début, et la quasi-totalité des malades au stade de démence sévère, leur fréquence et leur sévérité s accentuant avec l évolution [46]. Dans la MA, le langage spontané reste longtemps fluent, sans erreur phonologique ou syntaxique majeure, mais devient moins informatif par appauvrissement sémantique avec paraphasies, puis jargon. Plusieurs auteurs ont insisté sur l anomie (difficulté à nommer les objets présentés visuellement), indépendamment des capacités de reconnaissance visuelle, rapportée à une perte d accès à la mémoire lexicale et/ou à une erreur de discrimination sémantique [82]. En situation de test, la réduction de la fluence verbale contraste avec la relative aisance du langage spontané. L étude du discours narratif (description d une image complexe, d une situation imagée) révèle sa détérioration au cours de l évolution, mais cette situation met en jeu d autres concepts (abstraction, reconnaissance visuelle...). La répétition est longtemps préservée pour les mots et les phrases simples, alors qu elle s altère progressivement pour les phrases complexes. La compréhension auditivoverbale et visuelle élémentaire et la lecture de mots à voix haute restent longtemps possibles, alors que les stades plus complexes de traitement de l information sont partiellement altérés et évoluent parallèlement aux tests de détérioration. Contrairement aux démences vasculaires, l aspect articulatoire et phonologique du langage n est altéré qu au stade ultime de la maladie où apparaissent écholalie, palilalies, logoclonies [25]. Les troubles de l écriture s observent spontanément et en copie chez la plupart des malades. Ils peuvent être précoces. Les caractéristiques de l agraphie associent à des degrés divers des agraphies aphasiques avec substitutions, dysorthographie, erreurs grammaticales, des perturbations spatiales du graphisme ou encore une réduction du discours narratif, avec des intrusions sémantiques et des persévérations [23]. L agraphie, où les perturbations lexicosémantiques précèdent l atteinte phonologique et syntaxique, est corrélée à la sévérité du syndrome démentiel. De plus, les différents aspects des troubles linguistiques (dénomination, compréhension, expression orale et écrite) sont corrélés entre eux [46]. La sévérité des troubles du langage est également corrélée à la diminution du métabolisme dans l hémisphère gauche et plus spécifiquement du gyrus angulaire pour les processus graphiques lexicaux. D une façon générale, les troubles du langage évoluent parallèlement aux autres déficits neuropsychologiques et leur sévérité est corrélée [25, 63, 102] (fig 7A). Manifestations apraxiques Les manifestations apraxiques peuvent toucher à des degrés divers l ensemble des fonctions qui constituent l organisation gestuelle. L apraxie constructive est probablement l une des manifestations les plus constantes de ce domaine, souvent précoce. Elle s objective par l écriture et des épreuves de dessin plus ou moins complexes. Les anomalies le plus fréquemment rencontrées sont le défaut de placement ou d organisation spatiale, la négligence d une partie de l espace, les simplifications, la perte de perspective, de parallélisme ou de concentricité, le recouvrement ou closing in [73] (fig 7B). La fréquence des apraxies idéatoire et idéomotrice est controversée, fonction des formes cliniques et du stade évolutif [34, 100, 102]. Les autres formes d apraxie ont été moins étudiées : l apraxie réflexive serait particulièrement précoce, l apraxie buccolinguale peut être associée à certaines formes aphasiques, l apraxie de l habillage n est pas rare à un stade évolué de la démence [35]. Les symptômes pariétaux seraient plus fréquents dans les formes précoces de MA. Ces apraxies reflètent un dysfonctionnement hémisphérique partiellement latéralisé qui rend compte des corrélations entre apraxie constructive et désorientation spatiale ou métabolisme cortical de l hémisphère droit, mais les corrélations anatomiques sont encore insuffisamment établies. Manifestations agnosiques La fréquence de l anosognosie dans la MA a été confirmée dans des études spécifiques et sa signification a été rapportée par certains à la prééminence de dysfonctionnements frontaux [90]. page 9

10 Neurologie A B 7 Caractéristiques de l aphasie, de l agraphie et de l apraxie constructive à trois stades évolutifs différents de la maladie d Alzheimer. A. Caractéristiques de l aphasie et de l agraphie. B. Caractéristiques de l apraxie constructive. page 10

11 Neurologie Les troubles de reconnaissance visuelle pour les images complexes, les visages, les objets, indépendants des lésions oculaires dues au vieillissement toucheraient environ un tiers des cas [35, 102]. Quelques cas d agnosie visuelle, d asimultagnosie, de négligence visuospatiale ou de syndrome de Balint ont été signalés à un stade précoce de la maladie et peuvent représenter la sémiologie dominante pendant plusieurs années [31, 61]. Troubles des fonctions exécutives Définis par une perte de l initiative, des capacités de jugement et de raisonnement, des fonctions de planification et de régulation des tâches, les troubles des fonctions exécutives caractérisent la démence mais ne sont pas spécifiques de la MA. Cliniquement, une évaluation succincte fait appel aux capacités d abstraction du malade dans les épreuves de définition ou de catégorisation de mots, et consiste à lui faire trouver des similitudes ou résoudre des problèmes simples et réaliser des tâches où interviennent attention, catégorisation, programmation. Ces troubles sont évalués au mieux par des échelles standardisées comme la WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale), les matrices de Raven, les temps de réaction, le Trail making Test, le test de Stroop, le Wisconsin. Dans la MA, les troubles des fonctions exécutives reflètent la sévérité de la démence, le degré d anosognosie, la sévérité des lésions frontales [98]. Troubles psychiques et du comportement La fréquence de la dépression et ses conséquences sur la démence ont été diversement appréciées, mais l association des deux syndromes, qu ils se succèdent ou coexistent, est généralement acceptée [50]. Les épisodes dépressifs majeurs seraient moins fréquents que dans les démences vasculaires. De simples comportements passifs ou négatifs, distincts de ceux existant dans la dépression, sont fréquents au début de la MA, associant troubles de l attention, perte d initiative et réduction d activité, émoussement affectif, anhédonie. Les modifications de la personnalité, du caractère, avec altération ou renforcement des traits prémorbides sont classiques. Les troubles du comportement le plus fréquemment signalés sont l agitation, l agressivité, l errance, la perte d hygiène, l incontinence sphinctérienne, l altération des rythmes de sommeil qui ont tendance à s aggraver parallèlement au déficit cognitif [110]. Les perturbations des comportements alimentaire et sexuel sont plus rares. Les hallucinations et les idées délirantes, à thème de préjudice ou de persécution, non spécifiques, s observeraient dans 20 à 50 % des cas [88]. Des échelles d évaluation, comme le Neuropsychiatric Inventory ou «Échelle de dyscomportement frontal», contribuent à mieux analyser et quantifier les troubles psychocomportementaux et à les distinguer de ceux propres aux démences frontotemporales. Les épisodes confusionnels sont souvent favorisés par une affection intercurrente, un changement d environnement ou une intervention pharmacologique intempestive. Sémiologie neurologique La symptomatologie clinique de la démence dégénérative a été détaillée dans les traités classiques [34], mais se trouvait alors entachée de biais de recrutement faute de critères diagnostiques standardisés ou reproductibles. Plusieurs études standardisées et prospectives, portant soit sur des malades relativement jeunes et modérément déments, soit sur des sujets âgés à un stade plus avancé de la maladie, ont précisé la sémiologie neurologique de la MA [30, 52, 54, 64]. Troubles de la marche Les troubles de la marche ne font pas partie de la sémiologie de la MA au début, même dans les formes séniles, mais la fréquence de ces troubles atteint 30 à 50 % des cas après plusieurs années d évolution, quel que soit l âge. Il est vraisemblable que ces troubles correspondent à une apraxie de la marche. Leur association significative à un réflexe de grasping ou de préhension renforce l hypothèse d un dysfonctionnement frontal, éventuellement en liaison avec la dilatation ventriculaire, ce qui paraît compatible avec les études neuroradiologiques [30]. Signes extrapyramidaux La classique triade parkinsonienne akinésie-rigidité-tremblement n a été observée que dans de rares cas. Ceci n exclut pas que ces malades aient des lésions anatomiques des noyaux gris, proches de celles observées dans la maladie de Parkinson. La rigidité constitue le signe le plus fréquent. Elle réalise rarement le phénomène typique de la «roue dentée», plutôt une hypertonie d opposition ou un mélange des deux. Cette rigidité, classiquement décrite comme paratonia ou gegenhalten, est particulièrement fréquente dans les formes évoluées de la maladie où elle s associe significativement aux troubles de la marche [30]. Le tremblement d attitude n est pas rare, contrairement au tremblement de repos typiquement parkinsonien. Les dyskinésies bucco-linguo-faciales paraissent plus fréquentes dans les formes sévèrement évoluées de la maladie, de même que les réflexes de grasping ou de préhension et de la moue, classiquement associés à une souffrance frontale [30]. Myoclonies et épilepsie La fréquence des myoclonies est faible dans la MA, inférieure à 10 % [30, 54, 64]. Leur survenue précoce pourrait avoir une valeur pronostique péjorative. Des crises d épilepsie s observeraient dans 10 à 30 % des cas, à un stade évolutif avancé de la maladie [35]. Déficits sensoriels Les troubles visuels de la MA sont, nous l avons vu, d origine centrale car la dégénérescence du nerf optique semble particulièrement tardive. Le handicap auditif, lorsqu il existe, pourrait contribuer à aggraver l évolutivité du déclin intellectuel dans la MA [112]. La perception olfactive est sévèrement altérée, en liaison avec les lésions neuropathologiques qui affectent la voie olfactive. Autres signes La rareté des signes pyramidaux et cérébelleux est en accord avec les critères diagnostiques de MA. Les anomalies du diamètre pupillaire après anticholinergiques ont peu de spécificité. Imagerie cérébrale L imagerie a profondément modifié l approche diagnostique des démences et de la MA depuis l apparition du scanner. Ces deux dernières décennies ont vu se développer d autres techniques d imagerie comme l IRM, la tomographie d émission monophotonique (TEMP), passées dans la pratique, ou la tomographie d émission de positons (TEP), réservée à la recherche. Cependant, aucune de ces techniques, aussi précise et sensible soit-elle, ne peut aujourd hui faire le diagnostic de démence ou de MA. Imagerie anatomique par scanner et IRM La contribution du scanner au diagnostic de MA consiste avant tout à exclure les causes curables de démence. En effet, les caractéristiques morphologiques observées sont difficilement quantifiables et non spécifiques. La comparaison de groupes de sujets contrôles et déments correctement appariés pour l âge et le sexe révèle une atrophie par perte de substance grise corticale, une dilatation ventriculaire et un volume de LCR supérieurs aux témoins. Ces anomalies, particulièrement la dilatation ventriculaire, sont liées à la sévérité et à l évolutivité de la démence et non à de simples variations non spécifiques dues à l âge. Dans certains cas, l atrophie cérébrale peut manquer, surtout dans les formes vues précocement. Dans d autres, l atrophie est asymétrique, souvent en rapport avec une sémiologie focale, aphasique ou apraxique, orientant vers des lésions prédominant à l un des hémisphères cérébraux. L existence d une leucoaraïose (raréfaction de la substance blanche) s observerait dans 30 à 50 % des cas de MA, mais sa signification reste discutée : facteurs de risque vasculaires associés ou pathologie intrinsèque ou secondaire de la substance blanche. Par définition, le scanner ne visualise pas de lésions ischémiques dans la forme «pure» de MA. L IRM définirait l atrophie mieux que le scanner, mais elle s avère surtout plus performante pour la distinction entre substance grise et substance blanche, pour l identification de petites lésions de la substance blanche, ou encore pour distinguer des hypersignaux non spécifiques observés chez des sujets normaux. L IRM peut être employée pour quantifier l atrophie de l hippocampe et d autres structures du lobe temporal [7, 72, 104]. L atrophie hippocampique objectivée en IRM (fig 8) a pu être corrélée à l atrophie anatomique [27], à certains troubles mnésiques de la MA [38, 47] et serait un facteur prédictif de démence chez les sujets âgés atteints de troubles mnésiques [21]. Sa spécificité pour le diagnostic de MA reste discutée. Les page 11

12 Neurologie Électrophysiologie Électroencéphalogramme Les études récentes sont en faveur de l anormalité du tracé de l électroencéphalogramme dans la quasi-totalité des cas de MA dès le début de la maladie. L analyse visuelle des tracés et les études quantifiées révèlent des anomalies non spécifiques mais distinctes des tracés de sujets contrôles appariés : la fréquence de l activité rythmique alpha, sa réactivité, les cohérences diminuent [68]. Certaines altérations EEG ont été corrélées à la sévérité du déficit intellectuel. Leur aggravation dans le temps n est pas toujours parallèle à celle de la maladie. L activité EEG est aussi anormale durant le sommeil, avec perturbation du sommeil paradoxal. 8 IRM cérébrale, séquence T1, coupe coronale : maladie d Alzheimer avec atrophie corticale et atrophie hippocampique (têtes de flèche) études de spectroscopie au 31P ont montré qu il existerait une altération des phospholipides membranaires dans la MA. Potentiels évoqués Le potentiel P300 est le plus utilisé en clinique, après stimulations visuelles ou auditives. Plusieurs études ont conclu à un allongement de latence et à une diminution d amplitude du P300 dans la MA, mais seul le premier paramètre a été corrélé au déficit neuropsychologique, et ces anomalies ne sont pas spécifiques [84]. Marqueurs biologiques La recherche de marqueurs biologiques de la maladie s est développée dans des directions très variées. Dans la majorité des cas, les résultats peuvent certes montrer des différences entre patients Alzheimer et contrôles si l on considère l ensemble des groupes, mais il existe toujours un recouvrement considérable entre les valeurs individuelles des deux groupes. Des travaux récents, révélant des modifications des isoformes de l APP plaquettaire corrélées à la progression des signes cliniques, ont relancé l intérêt pour les marqueurs diagnostiques périphériques [39]. Dans le LCR, une élévation significative des concentrations de protéine Tau semble confirmée [70]. Cependant, des très nombreux résultats publiés, on retiendra qu ils n ont pas démontré de sensibilité et spécificité supérieures à la clinique pour le diagnostic de MA [53, 109]. Évolution et pronostic 9 Étude du métabolisme cérébral par tomographie d émission monophotonique à l HM- PAO à trois stades évolutifs différents de maladie d Alzheimer. Imagerie fonctionnelle et métabolique ou de perfusion Plusieurs techniques isotopiques en tomographie (TEP, TEMP) sont aujourd hui disponibles pour mesurer les débits sanguins et les métabolismes globaux ou régionaux, mais leur sensibilité et leur spécificité pour le diagnostic de MA restent à optimiser [8]. Les études s accordent sur la baisse du débit sanguin cérébral (DSC) et de la consommation d oxygène et de glucose dans la MA, indépendamment de l atrophie, corrélée au déficit neuropsychologique. Cette baisse du DSC est en général diffuse, survient secondairement au processus démentiel et ne s accompagne pas d une perte de réactivité au CO 2, caractéristiques qui distinguent la MA des démences vasculaires. L imagerie métabolique peut révéler des déficits de perfusion ou de métabolisme, là où l imagerie morphologique paraît encore normale. La plupart des études (TEMP ou TEP) ont rapporté un hypométabolisme bitemporopariétal postérieur dans la MA(fig 9). Les mesures de métabolisme régional sont en faveur de la prédominance du déficit au cortex associatif pariéto-occipital et du respect des cortex primaires visuel, moteur et sensitif, ainsi que des noyaux gris et du cervelet, sauf à un stade très avancé de la maladie [57]. L hypométabolisme postérieur démontré en TEP est corrélé à l atrophie hippocampique [117] et la coexistence des deux augmente leur valeur diagnostique propre [103]. Au cours de l évolution de la démence, on observe une majoration et une extension topographique du déficit métabolique qui peut avoir une prédominance frontale, en particulier dans les formes sévères. Des asymétries métaboliques, corrélées à la prédominance de certains déficits neuropsychologiques, sont observées en regard des cortex associatif postérieur ou préfrontal dans certains cas de MA [57]. Des perturbations métaboliques plus sélectives ont pu être corrélées à certains déficits neuropsychologiques, comme les troubles mnésiques ou de l orientation, les troubles du langage, les troubles visuospatiaux [17, 31, 37, 59]. Le diagnostic de MA est souvent fait avec retard,1 à 2 ans après le début réel des troubles, ceux-ci étant aisément minimisés par l entourage, surtout après 70 ans. Les formes à début focal, aphasique, apraxique ou agnosique, beaucoup plus rares, sont reconnues plus précocement. Il est habituel de voir le syndrome démentiel progresser régulièrement, les déficits cognitifs évoluer parallèlement aux troubles du comportement et à la perte d autonomie, ce qui se reflète dans les échelles globales de handicap comme dans les tests psychométriques ou les batteries d évaluation plus spécifiques [92]. Schématiquement, on peut distinguer trois phases évolutives durant respectivement environ 2 à 4 ans: stade I de démence légère avec troubles mnésiques dominants mais modérés, autres fonctions cognitives peu altérées, autonomie conservée, absence de signes neurologiques, imagerie peu contributive ; stade II de démence modérée avec troubles mnésiques importants et invalidants, atteinte manifeste d une ou plusieurs autres fonctions cognitives, autonomie partiellement limitée, imagerie contributive ; stade III de démence sévère avec syndrome aphaso-apraxo-agnosique, perte d autonomie, troubles de la marche, rigidité, incontinence, atrophie cortico-sous-corticale et hypométabolisme étendus [24]. L évolutivité de la maladie reste imprévisible, variant d un sujet à l autre et chez le même sujet d une période à l autre, la mortalité et l institutionnalisation ne semblant plus représenter des critères satisfaisants pour juger de l évolution de la MA. Le pronostic est considéré comme plus péjoratif en cas de myoclonies, de signes extrapyramidaux, de manifestations psychotiques précoces [19, 87, 107]. La durée de survie de la MA est inférieure à celle de la population générale de même âge. Estimée à 7-10 ans après les premiers symptômes, elle a presque doublé ces 30 dernières années, probablement par meilleure efficacité de traitement des affections intercurrentes. Celles-ci restent les principales causes, non spécifiques, de décès (infections, traumatismes, complications de décubitus, etc), alors que les pathologies associées sont relativement rares. L influence de l âge précoce de survenue de la maladie, du sexe, des antécédents familiaux et d autres facteurs sur son évolutivité reste controversée [13]. Diagnostic différentiel Dans la plupart des arbres de décision proposés dans la littérature, c est encore le critère «démence» qui sert de mode d entrée dans la démarche étiologique, ce qui suppose souvent un processus déjà évolué. Dans la réalité, des outils page 12

13 Neurologie Tableau III. Syndrome démentiel débutant : quels examens complémentaires? (d après Fleming et al, 1995). diagnostiques plus performants incitent à une approche plus sélective. Ne pas attendre la démence constituée, savoir distinguer une sémiologie cognitive corticale d une atteinte sous-corticale, reconnaître un processus confusionnel chronique, rassembler un faisceau d arguments cliniques et paracliniques constituent une démarche de bonne pratique clinique. Sur le plan pratique, le problème le plus fréquemment posé consiste à éliminer les causes potentiellement curables [20]. Le tableau III résume les recommandations établies par plusieurs groupes de travail pour le choix des examens complémentaires [49], afin de reconnaître schématiquement deux groupes d affections : les affections cérébrales organiques (tumeurs, hématomes, abcès, hydrocéphalie, etc) qui donnent souvent des signes neurologiques focaux et sont reconnues au scanner qui constitue ici le meilleur examen de dépistage ; les affections systémiques, métaboliques, infectieuses et apparentées, reconnues par une batterie d examens biologiques simples. En pratique de routine, les examens à recommander sont d abord le scanner afin d éliminer une lésion expansive, en particulier frontale, donnant rarement des signes focaux, des lésions vasculaires, un hématome sous-dural chronique, une hydrocéphalie. L existence d une leucoaraïose incite à rechercher des facteurs de risque vasculaire. L EEG, généralement anormal dans la MA sous forme d un ralentissement diffus, peut, s il est normal, contribuer au diagnostic de démence frontotemporale ou maladie de Pick en cas de sémiologie corticale ou à celui de dépression pseudodémentielle en cas de sémiologie sous-corticale. Inversement, de grandes ondes lentes peuvent suggérer une encéphalopathie métabolique devant un syndrome confusodémentiel. Plus rarement, des pointes pseudopériodiques orientent vers une maladie de Creutzfeldt-Jakob. Les examens biologiques sont réduits aux plus courants, complétés des sérologies de la syphilis et du virus VIH. Dans certaines unités spécialisées ou dans des cas particuliers, l enquête d imagerie ou de biologie sera plus approfondie, soit pour détecter en IRM des lésions vasculaires infraradiologiques, soit pour objectiver un hypométabolisme focal en cas d imagerie normale, soit encore pour reconnaître une cause rare de démence (hypothyroïdie, carence en vitamine B 12, etc) parfois suspectée sur des antécédents ou des signes cliniques particuliers, des anomalies d un premier bilan biologique. Deux problèmes diagnostiques plus difficiles sont relativement fréquents : le diagnostic de dépression en raison de l association fréquente de ce syndrome à la MA, surtout si le traitement antidépresseur, qui doit toujours être tenté, s avère inefficace ou aggravant ; le diagnostic «de déclin cognitif lié à l âge», évoqué par des troubles mnésiques isolés ; le contexte est cependant différent : la personnalité est préservée, la plainte mnésique réelle, le retentissement sur la vie sociale ou l autonomie quotidienne minime ou nul ; ce diagnostic s avère plus délicat lorsque se surajoutent des facteurs aggravants comme un état dépressif, des troubles visuels ou auditifs. Les intoxications médicamenteuses iatrogènes, dont l expression clinique est souvent aiguë ou subaiguë, plus confusionnelle que démentielle, sont aisément curables par la seule suspension du traitement suspect. Reste le diagnostic différentiel des démences dégénératives où dominent démences frontotemporales et démences à corps de Lewy diffus qui répondent aujourd hui à des critères diagnostiques bien définis. Il en est de même des démences sous-corticales dont la fréquence n est pas négligeable, qu il s agisse des démences vasculaires ou d autres affections (Huntington, Parkinson avec démence, gliose de Neumann, démence alcoolique avec syndrome de Korsakoff) [56]. S il existe des facteurs de risque vasculaire et/ou des lésions ischémiques radiologiques mais un contexte clinique évocateur de MA, on discutera le diagnostic de démence mixte. Traitement En routine/dépistage Scanner EEG Biologie standard (NFS, VS Iono, glycémie, créatinine...) Sérologies syphilis, VIH Traitements pharmacologiques Cas particuliers/unités spécialisées IRM TEMP P300 B 12, folates, hormones thyroïdiennes Bilan hépatique complet EEG : électroencéphalogramme. NFS : numération formule sanguine. VS : vitesse de sédimentation. VIH : virus de l immunodéficience humaine. IRM : imagerie par résonance magnétique. TEMP : tomographie par émission monophotonique. Les thérapeutiques visant à rétablir une neurotransmission normale concernent essentiellement, pour la MA, le système cholinergique. Leur utilisation est pharmacologiquement fondée sur la mise en évidence du déficit en choline-acétyltransférase (ChAT), associé à la dégénérescence des neurones cholinergiques. Leur manipulation est rendue délicate par la nécessité de traverser la barrière hématoencéphalique, la mauvaise biodisponibilité de certains précurseurs, la fréquence ou la sévérité des effets périphériques. Leur conception a fait appel à trois mécanismes schématiques : Augmenter la quantité d ACh présynaptique à l aide de précurseurs (choline, lécithine, déanol...). Plusieurs études ont montré leur faible efficacité. Augmenter l effıcacité de l ACh synaptique en retardant sa destruction par l acétylcholinestérase à l aide d inhibiteurs plus ou moins sélectifs. Quatre inhibiteurs ont été mis successivement sur le marché depuis 5 ans. La tacrine (Cognext) a été la seule molécule disponible jusqu en 1997 et plus de malades en ont bénéficié en France. L utilisation du produit a révélé une efficacité contrastée à l échelle individuelle, mais un bénéfice cognitif et comportemental statistiquement modeste. La posologie efficace a été estimée à mg, les effets secondaires étant dose-dépendants. Les principaux effets secondaires étaient une toxicité hépatique et des troubles digestifs, plus rarement des effets neuropsychiatriques ou cardiovasculaires. Le donepezil (Ariceptt) est la seconde molécule a avoir été commercialisée. Prescrit à une posologie de 5à10mg/j, sa pharmacocinétique lui donne l avantage d une simplicité d observance (prise unique). Les effets secondaires d ordre digestif, cardiovasculaire ou comportemental semblent rares et bénins. La rivastigmine (Exelont), imposant des adaptations posologiques de 6 à 12 mg/j en plusieurs prises, et le metrifonate, prescrit en prise unique à mg/j, viennent d être mis sur le marché. Compte tenu des essais thérapeutiques, leurs propriétés ne devraient pas être significativement différentes de celles des autres inhibiteurs. D une façon générale, il apparaît que les inhibiteurs d acétylcholinestérase sont des produits qui ont une action bénéfique clinique plus comportementale que cognitive et qu ils n ont que peu d effet sur l évolutivité de la maladie [55, 74]. Les indications de ces traitements sont les formes «légères, modérées ou modérément sévères» de MA, soit des malades dont le score MMS est supérieur à 10 et dont la maladie, définie par les critères de Mc Khann comme probable, évolue depuis au moins 6 mois [99]. Agir directement sur les récepteurs muscariniques Les premiers agonistes muscariniques comme le RS 86, l arécoline, le bétanéchol se sont révélés d un maniement difficile. Des agonistes plus spécifiques, agissant en particulier sur les récepteurs postsynaptiques M1 (xanomeline, milameline, SB ) sont les successeurs logiques des inhibiteurs de cholinestérase. L utilisation des psychotropes est l affaire de cas individuels, fonction du stade évolutif de la démence, fondée sur une bonne analyse des troubles du sommeil, des épisodes d agitation et d agressivité, de la composante dépressive ou anxieuse, de l existence ou non de manifestations délirantes ou hallucinatoires. Les neuroleptiques classiques type halopéridol sont modérément efficaces et souvent mal tolérés justifiant de les réserver aux manifestations productives en recherchant la posologie minimale efficace. Les neuroleptiques atypiques ayant moins d effets secondaires extrapyramidaux (clozapine, rispéridone) seraient à privilégier. L emploi des anticholinergiques est à proscrire, même en cas de recours aux neuroleptiques. Les antidépresseurs seront choisis pour leur absence d effet anticholinergique dans les drogues non imipraminiques, en particulier les inhibiteurs de recapture de sérotonine qui peuvent aussi améliorer les comportements agressifs. Les benzodiazépines, susceptibles de majorer les troubles cognitifs, de modifier la vigilance, sont à réserver aux formes avec anxiété majeure en prescrivant les drogues à demi-vie courte sur de brèves périodes. On peut leur préférer les carbamates ou les antihistaminiques. D autres drogues, normothymiques et/ou anticonvulsivantes (lithium, carbamazépine, valpromide) ont des indications ponctuelles. Certaines thérapeutiques, actuellement à l étude, résultent des connaissances physiopathologiques acquises et des facteurs de risque identifiés : AINS ou non, œstrogènes, antioxydants, agonistes du glutamate, facteurs de croissance et analogues [74]. Traitements non pharmacologiques La prise en charge des déficits cognitifs doit prendre en compte leur hétérogénéité et les aptitudes préservées, la progression de la maladie, la collaboration des proches. Pour les troubles mnésiques, on peut s attacher à faciliter l encodage et la récupération, à coordonner des tâches concurrentes, à apprendre de nouvelles connaissances, à optimiser des performances dans des domaines d expertise antérieure [113]. D autres approches thérapeutiques de la maladie ne doivent pas être négligées, même si elles apparaissent comme secondaires [36]. Elles prennent en compte l aspect psychiatrique et comportemental de la démence, l environnement physique, familial et social. Elles visent à restaurer ou maintenir une autonomie suffisante. Il s agit de psychothérapies individuelles ou de groupes, thérapies souvent «médiatisées», impliquant une participation page 13

14 Neurologie corporelle. On peut aussi avoir recours à l aménagement de l environnement, à la modification des interactions sociales, aux stratégies interpersonnelles. D une façon générale, toutes les actions visant à maintenir l autonomie et la dignité, qu il s agisse des troubles cognitifs, des comportements, des soins personnels, de la continence, sont à prendre en compte, tant en milieu familial qu institutionnel. Ceci suppose de réels réseaux de soins adaptés à une prise en charge globale du patient. Perspectives thérapeutiques Si une approche thérapeutique univoque est difficile à concevoir, certaines constantes se retrouvent pour privilégier la lutte contre les dépôts amyloïdes, les phénomènes d oxydation liés à la production de radicaux libres, les altérations du métabolisme énergétique et tenter d intervenir sur des facteurs promoteurs voire d initiation [28]. On peut se demander, à l heure où nous n opposons à la maladie qu un groupe pharmacologique de drogues symptomatiques, si nous formerons demain des sous-groupes pour des thérapeutiques spécifiques ou pour une réelle prévention. Cette dernière perspective, étayée par les données récentes de la génétique devrait contribuer au développement de la thérapie génique. Dans la MA, la thérapie génique peut être dirigée contre la composante génétique lorsqu elle existe (APP, présénilines, ApoE) ou pour le codage d une molécule «protectrice», trophique, antiapoptotique, antioxydante, anti-inflammatoire, etc. Ces approches thérapeutiques, encore expérimentales, supposent le développement de modèles animaux ou in vitro appropriés et des garanties technologiques d efficacité et de sécurité qui sont loin d être réalisés. Aspects éthiques Envisager la MA comme une maladie chronique génétiquement déterminée a des implications éthiques dans le diagnostic et la prise en charge, qu elle soit thérapeutique ou sociale. En termes de diagnostic, nos comportements évoluent rapidement. La situation d hier était d attendre la démence pour confirmer un diagnostic de maladie incurable. Aujourd hui, l information des médecins et du public conduit à des diagnostics beaucoup plus précoces mais qui ne restent que «probables» faute de marqueurs spécifiques. Ils nous confrontent à la formulation du diagnostic au malade ou à son entourage qui doit se faire avec la retenue, l éclairage propres à une relation tripartite médecin-malade-famille empreinte de confiance et de disponibilité. Les problèmes soulevés par le génotypage de l ApoE ou d autres gènes attachés à des formes familiales sont assez proches de ceux rencontrés dans d autres pathologies en termes de confidentialité, de respect des volontés individuelles, de consentement éclairé. Ils sont différents des problèmes propres aux tests spécifiquement diagnostiques et/ou du contexte où une prévention peut être réalisée. Des aspects particuliers résultent de la modification du jugement et de la personnalité inhérents à la démence, mais aussi des implications sociales, professionnelles et financières que constitue un diagnostic défini de MA. On doit donc recommander la mise en place de structures de conseil génétique assurant les mêmes garanties que pour d autres affections. En termes de prise en charge, outre les efforts des partenaires sociaux, des associations, le comportement des médecins est plus responsable. Ils se trouvent confrontés, généralistes comme spécialistes, dans un souci de plus grande qualité de vie, à participer aux mesures de protection juridique, aux aides au maintien à domicile, aux décisions de placement en institution, à l accompagnement en fin de vie. Ils doivent donc en permanence être à l interface entre le patient, ses proches, les acteurs paramédicaux et sociaux, les associations et les institutions, tout en se tenant informés de l évolution des connaissances, particulièrement rapide dans ce domaine. Références [1] Alexander GE, Furey ML, Grady CL, Pietrini P, Brady DR, Mentis MJ et al. Association of premorbid intellectual function with cerebral metabolism in Alzheimer s disease : implications for the cognitive reserve hypothesis. Am J Psychiatry 1997 ; 154 : [2] Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift Psychiatrie 1907 ; 64 : [3] American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington : American Psychiatric Association, 1994 [4] Amouyel P. Épidémiologie et facteurs de risque de la maladie d Alzheimer. Rev Prat 1998 ; 48 : [5] Arnold SE, Hyman BT, Flory J, Damasio AR, Van Hoesen GW. The topographical and neuroanatomical distribution of neurofibrillary tangles and neuritic plaques in the cerebral cortex of patients with Alzheimer s disease. Cereb Cortex 1991;1: [6] Auld DS, Kar S, Quirion R. Beta-amyloid peptides as direct cholinergic neuromodulators : a missing link? Trends Neurosci 1998 ; 21 : [7] Bachman DL, Wolf PA, Linn RT, Knoefel JE, Cobb JL, Belanger AJ et al. Incidence of dementia and probable Alzheimer s disease in a general population : The Framingham study. Neurology 1993 ; 43 : [8] Baron JC. Démences et troubles de la mémoire d origine dégénérative. Apport de l imagerie fonctionnelle. Rev Neurol 1998 ; 154 : [9] Bierer LM, Hof PR, Purohit DP, Carlin L, Schmeidler J, Davis KL et al. Neocortical neurofibrillary tangles correlate with dementia severity in Alzheimer s disease. Arch Neurol 1995 ; 52 : [10] Blacker D, Albert MS, Bassett SS et al. Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer s disease. Arch Neurol 1994 ; 51 : [11] Blacker D, Tanzi RE. The genetics of Alzheimer disease. Current status and future prospects. Arch Neurol 1998;55: [12] Blennow K, Cowburn RF. The neurochemistry of Alzheimer s disease. Acta Neurol Scand [suppl] 1996 ; 168 : [13] Bowler JV, Munoz DG, Merskey H, Hachinski V. Factors affecting the age of onset and rate of progression of Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: [14] Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol Aging 1997 ; 18 : [15] Breitner JC, Silverman JM, Mohs RC, Davis KL. Familial aggregation in Alzheimer s disease : comparison of risk among relatives of early-and late-onset cases, and among male and female relatives in successive generations. Neurology 1988 ; 38 : [16] Buée L, Hof PR, Bouras C, Delacourte A, Perl DP, Morrison JH et al. Pathological alterations of the cerebral microvasculature in Alzheimer s disease and related dementing disorders. Acta Neuropathol 1994 ; 87 : [17] Cardebat D, Demonet JF, Puel M, Agniel A, Viallard G, Celsis P. Brain correlates of memory processes in patients with dementia of Alzheimer s type : a SPECT activation study. J Cereb Blood Flow Metab 1998 ; 18 : [18] CDC. Mortality from Alzheimer disease- United States, JAMA 1991 ; 265 : [19] Chui HC, Lyness SA, Sobel E, Schneider LS. Extrapyramidal signs and psychiatric symptoms predict faster cognitive decline in Alzheimer s disease. Arch Neurol 1994;51: [20] Clarfield AM. The reversible dementias : do they reverse? Ann Intern Med 1988 ; 109 : [21] Convit A, DeLeon MJ, Tarshish C, De Santi S, Kluger A, Rusinek H et al. Hippocampal volume losses in minimally impaired elderly. Lancet 1995 ; 345 : 266 [22] Craft S, Teri L, Edland SD et al. Accelerated decline in apolipoprotein E -ε4 homozygotes with Alzheimer s disease. Neurology 1998 ; 51 : [23] Croisile B. Langage écrit et maladie d Alzheimer. Alzheimer Actual 1997 ; 118 : 6-10 [24] Cummings JL, Benson DF. Dementia. A clinical approach. Boston : Butterworth-Heinemann, 1992 [25] Cummings JL, Benson DF, Hill MA, Read S. Aphasia in dementia of the Alzheimer type. Neurology 1985 ; 35 : [26] Dartigues JF, Gagnon M, Michel P, Letenneur L, Commenges D, Barberger-Gateau P et al. Le programme de recherche PAQUID sur l épidémiologie de la démence. Méthodes et résultats initiaux. Rev Neurol 1991 ; 147 : [27] Davis PC, Gearing M, Gray L, Mirra SS, Morris JC, Edland SD et al. The CERAD experience part VIII : neuroimagingneuropathology correlates of temporal lobe changes in Alzheimer s disease. Neurology 1995, 45 : [28] Davous P. Vingt ans de maladie d Alzheimer. Aspects cliniques. In : De la neurophysiologie à la maladie d Alzheimer. Marseille : Solal, 1997, [29] Davous P, Fallet-Bianco C, Lamour Y, Roudier M. Validation neuropathologique du diagnostic clinique de démence sénile de type Alzheimer. Encéphale 1991 ; 17 : [30] Davous P, Lamour Y, Roudier M. Étude neurologique standardisée dans la démence sénile de type Alzheimer. Encéphale 1989 ; 15 : [31] Davous P, Panisset M, De Agostini M, Boller F. Visuo-spatial dysgnosia and Balint s syndrome as major symptoms of probable Alzheimer s disease. Eur J Neurol 1996 ; 3 : [32] Delacourte A, Buée L. Normal and pathological Tau proteins as factors for microtubule assembly. Int Rev Cytol 1997 ; 171 : [33] Delacourte A, David JP, Sergeant N, Buée L, Wattez A, Vermersch P et al. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer s disease. Neurology 1999; 52: [34] Delay J, Brion S. Les démences tardives. Paris : Masson, 1962 [35] Derouesne C. Maladie d Alzheimer : étude clinique. In : Signoret JL, Hauw JJ eds. Maladie d Alzheimer et autres démences. Paris : Flammarion, 1991 : [36] Derouesne C, Baudouin-Madec V, Kerromes I. Prise en charge non médicamenteuse de la maladie d Alzheimer. Rev Prat 1998 ; 48 : [37] Desgranges B, Baron JC, De La Sayette V et al. The neural substrates of memory systems impairment in Alzheimer s disease. A PET study of resting brain glucose utilization. Brain 1998 ; 121 : [38] Deweer B, Lehericy S, Pillon B, Baulac M, Chiras J, Marsault C et al. Memory disorders in probable Alzheimer s disease : the role of hippocampal atrophy as shown with MRI. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995 ; 58 : [39] Di Luca M, Pastorino L, Bianchetti A et al. Differential level of platelet amyloid β precursor protein isoforms. An early marker for Alzheimer disease. Arch Neurol 1998 ; 55 : [40] Dubois B, Tounsi H, Michon A, Deweer B. Les déficits cognitifs dans la maladie d Alzheimer. In : De la neurophysiologie à la maladie d Alzheimer. Marseille : Solal, 1997 : [41] Duyckaerts C, Bennecib M, Grignon Y, Uchihara T, He Y, Piette F et al. Modeling the relation between neurofibrillary tangles and intellectual status. Neurobiol Aging 1997; 18: [42] Duyckaerts C, Hauw JJ, Piette F, Rainsard C, Poulain V, Berthaux P et al. Cortical atrophy in senile dementia of the Alzheimer type is mainly due to a decrease in cortical length. Acta Neuropathol 1985 ; 66 : page 14

15 Neurologie [43] Eberling JL, Reed BR, Baker MG, Jagust WJ. Cognitive correlates of regional cerebral blood flow in Alzheimer s disease. Arch Neurol 1993 ; 50 : [44] Eustache F, Desgranges B, Lalevee C. L évaluation clinique de la mémoire. Rev Neurol 1998 ; 154 : [45] Evans DA, Hebert LE, Beckett LA et al. Education and other measures of socioeconomic status and risk of incident Alzheimer disease in a defined population of older persons. Arch Neurol 1997 ; 54 : [46] Faber-Langendoen K, Morris JC, Knesevich JW, La Barge E, Miller JP, Berg L. Aphasia in senile dementia of the Alzheimer type. Ann Neurol 1988 ; 23 : [47] Fama R, Sullivan EV, Shear PK et al. Selective cortical and hippocampal volume correlates of Mattis dementia rating scale in Alzheimer s disease. Arch Neurol 1997 ; 54 : [48] Feher EP, Mahurin RK, Doody RS, Cooke N, Sims J, Pirozzolo FJ. Establishing the limits of the mini-mental state. Examination of subtests. Arch Neurol 1992 ; 49 : [49] Fleming KC, Adams AC, Petersen RC. Dementia: diagnosis and evaluation. Mayo Clin Proc 1995 ; 70 : [50] Fondation nationale de gérontologie. Démences et dépressions. Paris : Maloine,1989 [51] Fratiglioni L, Grut M, Forsell Y, Viitanen M, Winblad B. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease and other dementias in a population survey. Agreement and causes of disagreement in applying diagnostic and statistical manual of mental disorders, revised third edition, criteria. Arch Neurol 1992; 49: [52] Funkenstein HH, Albert MS, Cook NR, West CG, Scherr PA, Chown MJ et al. Extrapyramidal signs and other neurologic findings in clinically diagnosed Alzheimer s disease. Arch Neurol 1993 ; 50 : [53] Galasko D, Chang L, Motter R et al. High cerebrospinal fluid tau and low amyloid β42 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apolipoprotein E genotype. Arch Neurol 1998 ; 55 : [54] Galasko D, Kwo-On-Yuen PF, Klauber MR, Thal LJ. Neurological findings in Alzheimer s disease and normal aging. Arch Neurol 1990 ; 47 : [55] Giacobini E. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer s disease therapy: from tacrine to future applications. Neurochem Int 1998 ; 32 : [56] Hauw JJ, Dubois B, Verny M, Duyckaerts CH. La maladie d Alzheimer. Paris : John Libbey Eurotext, 1997 [57] Haxby JV. Cognitive deficits and local metabolic changes in dementia of the Alzheimer type. In : Rapoport SI, Petit H, Leys D, Christen Y eds. Imaging cerebral topography and Alzheimer s disease. Berlin : Springer Verlag, 1990 : [58] Haxby JV, Grady CL, Koss E, Horwitz B, Heston L, Schapiro M et al. Longitudinal study of cerebral metabolic asymmetries and associated neuropsychological patterns in early dementia of the Alzheimer type. Arch Neurol 1990 ; 47 : [59] Hirono N, Mori E, Ishii K et al. Hypofunction in the posterior cingulate gyrus correlates with disorientation for time and place in Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998 ; 64 : [60] Hodges JR, Patterson K. Is semantic memory consistently impaired early in the course of Alzheimer s disease? Neuroanatomical and diagnostic implications. Neuropsychologia 1995 ; 33 : [61] Hof PR, Bouras C, Constantinidis J, Morrison JH. Balint s syndrome in Alzheimer s disease: specific disruption of the occipito parietal visual pathway. Brain Res 1989 ; 493 : [62] Holcomb L, Gordon MN, McGowan E, Yu X, Benkovic S, Jantzen P et al. Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloïd precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nat Med 1998; 4: [63] Huff FJ, Becker JT, Belle SH, Nebes RD, Holland AL, Boller F. Cognitive deficits and clinical diagnosis of Alzheimer s disease. Neurology 1987 ; 37 : [64] Huff FJ, Boller F, Lucchelli F, Querriera R, Beyer J, Belle S. The neurologic examination in patients with probable Alzheimer s disease. Arch Neurol 1987 ; 44 : [65] Hyman BT, Trojanowski JQ. Editorial on consensus recommendations for the post mortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute working group on diagnostic criteria for the neuropathological assessment of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 1997 ; 56 : [66] Jacobs DM, Sano M, Dooneief G, Marder K, Bell KJ, Stern Y. Neuropsychological detection and characterization of preclinical Alzheimer s disease. Neurology 1995 ; 45 : [67] Joanette Y, Ska B, Poissant A, Beland R. Neuropsychological aspects of Alzheimer s disease: Evidence for inter- and intra-function heterogeneity. In : Boller F, Forette F, Khachaturian Z, Poncet M, Christen Y eds. Heterogeneity of Alzheimer s disease. Berlin : Springer Verlag, 1992 : [68] Jonkman EJ. Modifications EEG au cours du vieillissement normal et dans les démences de type Alzheimer. Alzheimer Actual 1998 ; 130 : 6-12 [69] Jorm AF, Jolley D. The incidence of dementia. Neurology 1998 ; 51 : [70] Kanai M, Matsubara E, Isoe K et al. Longitudinal study of cerebrospinal fluid levels of tau, A beta 1-40, and A beta 1-42 (43) in Alzheimer s disease ; a study in Japan. Ann Neurol 1998 ; 44 : [71] Katzman R, Fox PJ. The world-wide impact of dementia projections of prevalence and costs. In: Mayeux R, Christen Y ed, Epidemiology of Alzheimer s disease. Frome gene to prevention. Berlin: Springer Verlag; 1999: 1-17 [72] Killiany RJ, Moss MB, Albert MS, Sandor T, Tieman J, Jolesz F. Temporal lobe regions on magnetic resonance imaging identify patients with early Alzheimer s disease. Arch Neurol 1993 ; 50 : [73] Kirk A, Kertesz A. On drawing impairment in Alzheimer s disease. Arch Neurol 1991 ; 48 : [74] Knopman DS, Morris JC. An update on primary drug therapies for Alzheimer disease. Arch Neurol 1997 ; 54 : [75] Kokmen E, Beard CM, O Brien PC, Kurland LT. Epidemiology of dementia in Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1996 ; 71 : [76] Ladner CJ, Lee JM. Pharmacological drug treatment of Alzheimer s disease : the cholinergic hypothesis revisited. J Neuropathol Exp Neurol 1998 ; 57 : [77] Lancet writing committee, Lancet Conference. The challenge of the dementias. Lancet 1996 ; 347 : [78] Laurent B, Thomas-Anterion C, Allegri RF. Mémoires et démences. Rev Neurol 1998 ; 154 : [79] Lautenschlager NT, Cupples LA, Rao VS, Auerbach SA, Becker R, Burke J et al. Risk of dementia among relatives of Alzheimer s disease patients in the MIRAGE study : what is in store for the oldest old? Neurology 1996 ; 46 : [80] Mc Geer EG, McGeer PL. Inflammatory cytokines in the CNS : Possible role in the pathogenesis of neurodegenerative disorders and therapeutic implications. CNS Drugs 1997;7: [81] Mc Khann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease. Report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of department of health and human services task force on Alzheimer s disease. Neurology 1984 ; 34 : [82] Martin A, Fedio P. Word production and comprehension in Alzheimer s disease : the breakdown of semantic knowledge. Brain Lang 1983 ; 19 : [83] Martinez M, Camion D, Brice A et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele and familial aggregation of Alzheimer s disease. Arch Neurol 1998 ; 55 : [84] Mauguiere F. Électro-encéphalographie et potentiels évoqués. In : Signoret JL, Hauw JJ eds. Maladie d Alzheimer et autres démences. Paris : Flammarion, 1991 : [85] Mayeux R. Understanding Alzheimer s disease: Expect more genes and other things. Ann Neurol 1996 ; 39 : [86] Mayeux R, Ottman R, Tang MX, Noboa-Bauza L, Marder K, Gurland B et al. Genetic susceptibility and head injury as risk factors for Alzheimer s disease among community dwelling elderly persons and their first degree relatives. Ann Neurol 1993 ; 33 : [87] Mayeux R, Stern Y, Spanton S. Heterogeneity in dementia of the Alzheimer type : evidence of subgroups. Neurology 1985 ; 35 : [88] Mega MS, Cummings JL, Fiorello T, Gornbein J. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer s disease. Neurology 1996 ; 46 : [89] Meiran N, Stuss DT, Guzman A, Lafleche G, Willmer J. Diagnosis of dementia. Methods for interpretation of scores of 5 neuropsychological tests. Arch Neurol 1996 ; 53 : [90] Michon A, Deweer B, Pillon B, Agid Y, Dubois B. Relation of anosognosia to frontal lobe dysfunction in Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994 ; 57 : [91] Morrison JH, Hof PR. Life and death of neurons in the aging brain. Science 1997 ; 278 : [92] Mortimer JA, Ebbitt B, Jun SP, Finch MD. Predictors of cognitive and functional progression in patients with probable Alzheimer s disease. Neurology 1992 ; 42 : [93] NIA / Alzheimer association working group. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimer s disease. Lancet 1996 ; 347 : [94] Ott A, Breteler MM, Van Harskamp F, Stijnen T, Hofman A. Incidence and risk of dementia. The Rotterdam study. Am J Epidemiol 1998 ; 147 : [95] Panisset M, Roudier M, Saxton J, Boller F. Batterie d évaluation neuropsychologique pour la démence grave. Étude de validité. Presse Méd 1992 ; 21 : [96] Pasinetti GM. Cyclooxygenase and inflammation in Alzheimer s disease : experimental approaches and clinical interventions. J Neurosci Res 1998 ; 54 : 1-6 [97] Pasquier F, Delacourte A. Non-Alzheimer neurodegenerative dementias. Curr Opin Neurol 1998 ; 11 : [98] Patterson MB, Mack JL, Geldmacher DS, Whitehouse PJ. Executive functions and Alzheimer s disease; problems and prospects. Eur J Neurol 1996; 3: 5-15 [99] Petit H, Bakchine S, Dubois B et al. Convergences d un groupe pluridisciplinaire d experts français sur les modalités du diagnostic et du traitement médicamenteux de la maladie d Alzheimer au stade démentiel. Rev Neurol 1998 ; 154 : [100] Rapcsak SZ, Croswell SC, Rubens AB. Apraxia in Alzheimer s disease. Neurology 1989 ; 39 : [101] Rocca WA,, Hofman A,, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Copeland JR, et al. Frequency and distribution of Alzheimer s disease in Europe. A collaborative study of prevalence findings. Ann Neurol 1991 ; 30 : [102] Roudier M, Marcie P, Podrabinek N, Lamour Y, Davous P. Étude neuropsychologique quantifiée dans la démence sénile de type Alzheimer. Encéphale 1989 ; 15 : [103] Scheltens P, Launer LJ, Barkhof F, Weinstein HC, Jonker C. The diagnostic value of magnetic resonance imaging and technetium 99m-HMPAO single-photon-emission computed tomography for the diagnosis of Alzheimer disease in a community-dwelling elderly population. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997 ; 11 : [104] Scheltens P, Leys D, Barkhof F et al. Contribution de l imagerie morphologique au diagnostic des démences. I-Maladie d Alzheimer. Rev Méd Interne 1994 ; 15 : [105] Scheltens P, Vermersch P, Leys D. Hétérogénéité de la maladie d Alzheimer. Rev Neurol 1993 ; 149 : [106] Schupf N, Kapell D, Nightingale B, Rodriguez A, Tycko B, Mayeux R. Earlier onset of Alzheimer s disease in men with Down syndrome. Neurology 1998 ; 50 : [107] Stern Y, Albert M, Brandt J et al. Utility of extra-pyramidal signs and psychosis as predictors of cognitive and functional decline, nursing home admission, and death in Alzheimer s disease: Prospective analysis from the predictors study. Neurology 1994 ; 44 : [108] Stuss DT, Meiran N, Guzman A, Lafleche G, Wilmer J. Do long tests yield a more accurate diagnosis of dementia than short tests? Arch Neurol 1996 ; 53 : [109] Tapiola T, Lehtovirta M, Ramberg J et al. CSF tau is related to apolipoprotein E genotype in early Alzheimer s disease. Neurology 1998 ; 50 : [110] Teri L, Larson EB, Reifler BV. Behavioral disturbance in dementia of the Alzheimer s type. J Am Geriatr Soc 1988;36: 1-6 [111] Tierney MC, Fisher RH, Lewis AJ et al. The NINCDS- ADRDA work group criteria for the clinical diagnosis of probable Alzheimer s disease : a clinico-pathologic study of 57 cases. Neurology 1988 ; 38 : [112] Uhlmann RF, Larson EB, Rees TS, Koepsell TD, Duckert LG. Relationship of hearing impairment to dementia and cognitive dysfunction in older adults. JAMA 1989 ; 261 : [113] Van Der Linden M, Juillerat AC. Prise en charge des déficits cognitifs chez les patients atteints de maladie d Alzheimer. Rev Neurol 1998 ; 154 : [114] Vermersch P, Frigard B, Delacourte A. Mapping of neurofibrillary degeneration in Alzheimer s disease - evaluation of heterogeneity using the quantification of abnormal tau proteins. Acta Neuropathol 1992 ; 85 : [115] Welsh KA, Butters N, Hughes JP, Mohs RC, Heyman A. Detection and staging of dementia in Alzheimer s disease. Use of the neuropsychological measures developed for the consortium to establish a registry for Alzheimer s disease. Arch Neurol 1992 ; 49 : [116] Wisniewski T, Ghiso J, Frangione B. Biology of A beta amyloid in Alzheimer s disease. Neurobiol Dis 1997;4: [117] Yamaguchi S, Meguro K, Itoh M, Hayasaka C, Shimada M, Yamazaki H et al. Decreased cortical glucose metabolism correlates with hippocampal atrophy in Alzheimer s disease as shown by MRI and PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 ; 62 : page 15