Perchlorate de potassium et pathologies thyroïdiennes

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1 Le Point sur et pathologies thyroïdiennes Dahan A*, Duhamel C*, Bonnet H*, Sarrut B* et la participation du Comité de rédaction * SIMP PCH - AP-HP Remerciements : Bruno Estour (St Étienne, Sylvie Hiéronimus (Nice), Claude Jaffiol (Montpellier), Michel Malinsky (Thionville), Jean -Louis Schlienger (Strasbourg) Résumé Le perchlorate de potassium est fabriqué par la Pharmacie Centrale des Hôpitaux (PCH) de l Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP - HP) (gélules à 100 mg et 200 mg, préparation hospitalière). La thyroïde élabore les hormones thyroïdiennes - T4 et T3 - à partir d iode endogène et exogène et des résidus L tyrosine de la thyroglobuline ou TGB. La synthèse comporte 5 étapes : captation de l iodure (à l aide d un transporteurs protéique ou symporteur), oxydation de l iodure(sous la dépendance de la TSH, et l iodation des résidus tyrosine de la thyroglobuline, incorporation de l iode moléculaire dans la thyroglobuline (organification stimulée par la TSH et est inhibée par un excès d iodure), stockage et sécrétion (lyse de la thyroglobuline). Les concentrations de T3 et de T4 sont sous le contrôle de la TSH, elle-même sous le contrôle de la TRH sécrétée par l hypothalamus. Les variations de concentration de T3 et T4 modifient la sécrétion de TSH par un rétrocontrôle négatif. Plusieurs mécanismes permettent de maintenir l euthyroïdie en cas de surcharge iodée : diminution du transport actif de l iodure, freinage de la lyse de la thyroglobuline, effet Wolff- Chaikoff (freinage de l hormonogenèse mettant à l abri d une hyperthyroïdie, puis reprise de la synthèse avant 48 heures protégeant ainsi d une hypothyroïdie). Le perchlorate empêche la captation d iodure, et entraîne une sortie d iodure de la cellule thyroïdienne vers la circulation (compétition avec l iode au niveau de ses mécanismes de transport actif). Il n a pas d action sur l iode organifié. Il empêche ainsi indirectement la synthèse des hormones thyroïdiennes et provoque une augmentation réactionnelle de la concentration plasmatique de TSH. Son absorption se fait au niveau du tractus gastro-intestinal avec obtention d un pic plasmatique environ 3 heures après.la distribution de l ion perchlorate suit celle de l ion iodure. Il se concentre de façon importante au niveau de la thyroïde, de la glande salivaire et de la muqueuse gastrique. L ion perchlorate n est pas métabolisé. Son élimination se fait sous forme inchangée par voie urinaire. Il existe deux types d hyperthyroïdie liée à une surcharge iodée, en particulier due à l'amiodarone : le type I où la survenue de l hyperthyroïdie est favorisée par une pathologie thyroïdienne pré-existante ou bien une autonomie thyroïdienne avec euthyroïdie et le type II.sans pathologie thyroïdienne apparente. Le traitement du type I relève de l association des antithyroïdiens de synthèse (qui agissent au niveau de l organification de l iode) et du perchlorate du fait de la complémentarité de leurs mécanismes d action. Celui du type II passe par les corticoïdes. L hypothyroïdie induite par l'iode, notamment par l amiodarone résulte le plus souvent d une absence d'échappement à l'effet de Wolff-Chaikoff et plus rarement d une thyroïdite auto-immune exacerbée par l'apport d'iode. Le perchlorate de potassium, en réduisant le contenu intrathyroïdien en iode, lève le blocage de la peroxydase et constitue ainsi une alternative au traitement hormonal. Le perchlorate est une alternative aux antithyroïdiens de synthèse dans la prévention de survenue d'une thyrotoxicose à l'occasion d'une surcharge iodée, notamment de l'utilisationr d un produit de contraste iodé Enfin, le perchlorate de potassium est utilisé dans le dépistage des troubles congénitaux de l organification de l iode. (test au perchlorate de potassium). Des réactions éruptives, le plus souvent maculo-papulaire, des troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements), une discrète albuminurie et surtout des atteintes hématologiques (aplasie médullaire d évolution parfois fatale, anémie isolée, agranulocytose, leucopénie) ont été rapportés. Le risque de survenue d effets indésirables graves étant fonction de la posologie et de la durée du traitement, la posologie ne doit pas dépasser 1g/jour, pendant 2 mois au maximum. L association aux antithyroïdiens de synthèse ne semble pas potentialiser les risques digestif et sanguin communs à ces deux spécialités.une surveillance très stricte du bilan sanguin et rénal est nécessaire. L apparition de toute fièvre ou infection oropharyngée doit faire interrompre le traitement et pratiquer une NFS. Mots clés : Amiodarone, iodure, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, perchlorate de potassium, thyroïde, Wolff-Chaikoff. 34

2 É d i t o r i a l Amiodarone et surcharge iodée : le renouveau du perchlorate Les dysthyroïdies iatrogènes constituent un chapitre de plus en plus important de la pathologie thyroïdienne Lithium, traitements par cytokines, produits de contraste iodés et surtout, amiodarone, en sont les principaux pourvoyeurs. Cette dernière substance dérivé benzofurane très riche en iode (75 mg d'iode pour un comprimé de 200 mg avec 6 mg d'iodure absorbés) occupe le devant de la scène depuis des décennies par les défis diagnostiques et thérapeutiques qu'elle pose en pathologie thyroïdienne. Ses caractéristiques pharmacocinétiques, ses interférences avec le métabolisme et les sites d'action des iodothyronines, ses vraisemblables actions immunomodulatrices et la toxicité de son métabolite principal, la déséthylamiodarone, font que la problématique thyroïdienne de l'amiodarone dépasse largement le cadre d'une simple surcharge iodée. Il en résulte des situations cliniques contrastées avec des tableaux paradoxaux (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie) et des réponses thérapeutiques aléatoires. L'hypothyroïdie induite par l'amiodarone est directement liée à l'importante charge iodée avec inhibition de l'hormonogenèse par un échappement à l effet Wolff-Chaikoff. Elle survient précocement et est d'autant plus fréquente (3, 7 à 22 %) que la disponibilité en iode est élevée. Il s'agit principalement d'un trouble fonctionnel de l'organification de l'iodure dû à l'accumulation intrathyroïdienne d'iode. Preuve en est que l'administration de perchlorate de potassium qui provoque une chasse des iodures intrathyroïdiens en réduisant compétitivement la pénétration intrathyroïdienne de l'iode et en révélant l'efflux passif de l'iode non organifié, diminue la disponibilité en iode et restaure l'activité de la thyroperoxydase impliquée dans l'organification de l'iodure et du même coup, rétablit la fonction thyroïdienne de façon spectaculaire. En fait, la grande majorité des hypothyroïdies induites se corrige par la simple interruption de l amiodarone. L'hyperthyroïdie induite par l'amiodarone, plus fréquente dans nos régions à faible disponibilité en iode (1 à 13 %) est nettement favorisée par la préexistence d'un goitre. Son évolution avec ou sans traitement est imprévisible et peut aboutir à un tableau de thyrotoxicose grave répondant mal aux antithyroïdiens de synthèse. Deux mécanismes physiopathologiques sont en cause. Il peut s'agir soit d'un trouble fonctionnel lié à l'excès d'apport en iode, soit d'une atteinte lésionnelle par thyroïdite iodée. En l'absence de régression spontanée et du fait de l'inefficacité des antithyroïdiens de synthèse utilisés seuls, nécessité a été faite de se tourner vers des moyens non conventionnels lorsque l'hyperthyroïdie était prolongée : perchlorate de potassium utilisé en assocociation aux antithyroïdiens de synthèse dans le premier cas, corticoïdes dans le second. Les formes rebelles d'hyperthyroïdies à l'amiodarone ont ainsi abouti à la redécouverte des propriétés du perchlorate de potassium, «vidangeur» d'iodure, dont l'utilisation était jusqu'ici confinée à l'exploration de quelques rares cas de troubles de l'hormonogenèse thyroïdienne. L'emploi de cette substance chimique à visée thérapeutique paraissait à haut risque en raison d'une réputation de toxicité «historique». Il a fallu le défi de l'hyperthyroïdie pour que les interdits tacites soient transgressés mettant en lumière l'appoint remarquable, mais inconstant, d'un ion perchlorate délaissé depuis près de 50 ans, à tel point qu'il est aujourd'hui l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché. Le dossier du CNHIM qui lui est consacré décrit sa place dans la boîte à outil utile à la correction de la fonction thyroïdienne dans certaines situations dont la pratique nous apprend qu'elles ne sont pas exceptionnelles. J.L. Schlienger Service de Médecine Interne et Nutrition Hôpital de Hautepierre Strasbourg Dossier 2001, XXII,

3 Introduction Le perchlorate de potassium a été utilisé dans les années 1950 pour traiter les hyperthyroïdies (62), l ion perchlorate ayant la même distribution dans les tissus que l iode. Ensuite, il a été délaissé au profit des antithyroïdiens de synthèse (ATS) mieux tolérés. À partir des années 1980, le perchlorate de potassium a été utilisé dans le traitement et la prévention des dysthyroïdies induites par l'iode et en particulier par l'amiodarone du fait de son mécanisme d action. Depuis 1988, la Pharmacie Centrale des Hôpitaux (PCH) de l Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) fabrique des gélules de perchlorate de potassium dosées à 100 mg et 200 mg (préparation hospitalière). Le perchlorate de potassium est utilisé dans le : - traitement et prévention des dysthyroïdies induites par l iode, - exploration des troubles de l organification de l iode. La consommation hospitalière en France est de l ordre de unités par an pour les gélules de 100 mg et de unités pour celles de 200 mg, avec une importante rétrocession aux patients ambulatoires. Les hormones thyroïdiennes actives, toujours sous forme L, ou iodothyronines, sont au nombre de deux : - la 3,5,3 5 -tétraiodothyronine ou thyroxine ou T4, - la 3,5,3 -triiodothyronine ou T3 qui est l hormone active. La thyroïde élabore ces deux hormones à partir d iode endogène et exogène et des résidus L tyrosine de la thyroglobuline ou TGB. La thyroglobuline est une glycoprotéine iodée, d un poids moléculaire très élevé ( KD), présente dans la sunstance colloïde des follicules du corps thyroïde et sécrétée au pôle basal ou apical des follicules. Elle contient 95 % de l iode thyroïdien. Elle constitue la colloïde amorphe tapissant la face interne des vésicules thyroïdiennes, en contact avec les thyréocytes. Les hormones thyroïdiennes sont partie intégrante des chaînes peptidiques de la thyroglobuline à l intérieur des vésicules thyroïdiennes. En France, l alimentation assure des apports quotidiens d iode de l ordre de 60 à 150 µg (68). Cet apport s effectue sous forme d iode organique, transformé en iodures dans l estomac et l intestin grêle (cf Figure 1). Physiologie de la thyroïde (28, 32, 63, 93, 116, 135) En bref La thyroïde élabore les hormones thyroïdiennes - T4 et T3 - à partir d iode endogène et exogène et des résidus L tyrosine de la thyroglobuline ou TGB. La synthèse comporte 5 étapes : captation de l iodure (à l aide d un transporteurs protéique ou symporteur), oxydation de l iodure(sous la dépendance de la TSH, et l iodation des résidus tyrosine de la thyroglobuline, incorporation de l iode moléculaire dans la thyroglobuline (organification faisant intervenir la thyroperoxydase, stimulée par la TSH et est inhibée par un excès d iodure), stockage et sécrétion (lyse de la thyroglobuline). Les concentrations de T3 et de T4 sont sous le contrôle de la TSH, elle-même sous le contrôle de la TRH sécrétée par l hypothalamus. Les variations de concentration de T3 et T4 modifient la sécrétion de TSH par un rétrocontrôle négatif. Plusieurs mécanismes permettent de maintenir l euthyroïdie en cas de surcharge iodée : diminution du transport actif de l iodure, freinage de la lyse de la thyroglobuline), effet Wolff-Chaikoff (freinage de l hormonogenèse par inhibition de la thyroperoxydase, mettant à l abri d une hyperthyroïdie, puis reprise de la synthèse avant 48 heures protégeant ainsi d une hypothyroïdie). Les hormones thyroïdiennes interviennent dans la croissance et le développement d une part et dans l'homéostasie métabolique d autre part. Synthèse des hormones thyroïdiennes La synthèse des hormones thyroïdiennes comporte 5 étapes : captation de l iodure, oxydation de l iodure et iodation de la tyrosine, incorporation de l iode moléculaire dans la thyroglobuline (organification), stockage et sécrétion des hormones. 1. Captation La captation de l iodure par la glande thyroïde se fait essentiellement à l aide d un transporteurs protéique ou symporteur situé dans la membrane basale des cellules folliculaires, le NIS (Natrium Iodide Symporter), selon un mécanisme de transport actif ATPase dépendant qui fait passer l iodure des capillaires sanguins aux thyréocytes à travers la membrane basolatérale du thyréocyte. Ce mécanisme de transport est réversible et saturable. Il est stimulé par la thyréostimuline hypophysaire ou TSH. Certains anions tels le perchlorate, le pertechnétate, le perrhénate et le thiocyanate, utilisent le même système de transport et peuvent entrer en compétition à ce niveau avec l iodure. 36

4 colloïde cellule folliculaire Figure 1 : Étape de la synthèses des hormones thyroïdiennes au niveau du follicule thyroïdien (117) Figure1 : Etapes de la synthèse 37

5 2. Oxydation de l iodure et iodation de la tyrosine Après captation, l étape suivante est l oxydation de l iodure sous la dépendance de la TSH, et l iodation des résidus tyrosine de la thyroglobuline en mono-iodotyrosine (MIT) et di-iodotyrosine (DIT). Il y a un transport actif de l iodure de la cellule jusqu à la zone apicale de la colloïde adjacente par l intermédiaire de la pendrine. Devenir des hormones thyroïdiennes 1. Formes circulantes Les hormones thyroïdiennes circulent sous deux formes : - une forme inactive liée aux protéines de transport, la Thyroxin Binding Globulin (TBG), la Thyroxin Binding Prealbumin (TBPA) et l albumine, - une forme libre, active, ne dépassant pas 1 %. 3. Incorporation de l iode moléculaire dans la thyroglobuline : organification La thyroxine (T4) et la triiodothyronine (T3) résultent du couplage d'iodotyrosines (MIT et DIT) par des réactions d'oxydation catalysées par la thyroperoxydase ou TPO. Cette étape est stimulée par la TSH et est inhibée par un excès d iodure. La synthèse a lieu au pôle apical. Au cours de la synthèse, les hormones thyroïdiennes sont intégrées dans la thyroglobuline. 4. Stockage Les hormones thyroïdiennes sont stockées dans les vésicules thyroïdiennes. Sécrétion des hormones thyroïdiennes La sécrétion des hormones thyroïdiennes dans le sang circulant se fait par protéolyse de la thyroglobuline. Il se produit une endocytose de la colloïde à la partie apicale du follicule thyroïdien à partir de la lumière folliculaire. Les gouttelettes de substance colloïde fusionnent avec les lysosomes contenant les enzymes protéolytiques qui dégradent totalement la thyroglobuline. Il s'ensuit la libération des hormones thyroïdiennes qui quittent le follicule probablement au niveau de la membrane basale. La TSH active la dégradation de la thyroglobuline par stimulation des enzymes lysosomiales. Lors de l'hydrolyse de la thyroglobuline, des MIT et des DIT sont également libérées. Dans les conditions normales, MIT et DIT ne sont pas sécrétées en dehors de la thyroïde. Elles sont métabolisées et l'iode, libéré sous forme d'iodure, est réincorporé dans la protéine. La thyroïde est la seule source de T4 tandis que la T3 provient pour 20 à 30 % de la thyroïde et de la transformation périphérique de la T4 pour le reste. 2. Transformation de la T4 en T3 La T4 sécrétée par la thyroïde est transformée en T3, par élimination de l'iode en 5', à 70 à 80 %. La T4 peut également être désiodée en position 5, ce qui conduit à la formation de 3,3',5'-triiodothyronine (T3 inverse ou T3 reverse ou rt3), non active en tant qu'hormone thyroïdienne, et dont le rôle reste actuellement inconnu. L'enzyme responsable de la conversion de la T4 en T3 est l'iodothyronine 5'-désiodase. Elle existe dans les tissus sous deux formes : - la désiodase de type I, présente dans le foie, le rein et la thyroïde, qui permet la formation de la T3 circulante utilisée par la plupart des tissus cibles périphériques, - la désiodase de type II, présente uniquement dans le cerveau et l'hypophyse, qui permet la formation de T3 à l'intérieur de ces tissus ; en cas d'hyperthyroïdie, le taux de cette désiodase est diminué. 3. Forme active La T3 correspond à la forme active avec une affinité forte pour les récepteurs aux hormones thyroïdiennes, 10 fois supérieure à celle de la T4. La demi-vie de la T4 est de l ordre de 6 jours, alors que celle de la T3 n excède pas 24 heures. Régulation de la synthèse des hormones thyroïdiennes (cf Figure 2) Les concentrations de T3 et de T4 sont sous le contrôle de la TSH, elle-même sous le contrôle de la Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) sécrétée par l hypothalamus. Les variations de concentration de T3 et T4 modifient la sécrétion de TSH par un rétrocontrôle négatif. 38

6 Figure 2 : Régulation de la sécrétion des hormones thyroïdiennes (95) 39

7 Rôle des hormones thyroïdiennes Les hormones thyroïdiennes possèdent deux types de fonctions : dans la croissance et le développement d une part et dans l'homéostasie métabolique d autre part. Elles jouent un rôle primordial sur le développement du système nerveux central. L'absence d'hormones thyroïdiennes durant la période de neurogenèse active (jusqu'au 6 ème mois post-partum chez l'homme) conduit à un retard mental irréversible et s'accompagne de lésions cérébrales multiples. Chez l'adulte, les hormones thyroïdiennes interviennent dans l'homéostasie métabolique et modulent la fonction de la plupart des organes (cœur, muscle squelettique, foie, rein, etc.). Mécanismes d adaptation de la glande thyroïde à une surcharge iodée La thyroïde possède une grande faculté d adaptation à l apport iodé. Plusieurs mécanismes permettent de maintenir l euthyroïdie. 1. Adaptation à l iodémie circulante Le transport actif de l iodure diminue lorsque l iodémie augmente. 2. Protéolyse de la thyroglobuline Lorsque la surcharge en iodure est progressive et prolongée, la quantité d iode organifiée est augmentée en dépit de la réduction de la clairance thyroïdienne de l iodure. La protéolyse de la thyroglobuline est alors freinée. 3. Effet Wolff-Chaikoff L effet Wolff-Chaikoff correspond à une variation du taux d organification de l iode en fonction de la concentration en iode du milieu. Il s exerce en cas de surcharge aiguë massive en iodure. L organification de l iodure est alors bloquée (inhibition de la TPO), freinant ainsi l hormonogenèse et mettant à l abri d une hyperthyroïdie. Cependant, un échappement à l effet Wolff-Chaikoff se produit avant 48 heures, permettant une reprise de la synthèse hormonale, protégeant ainsi d une hypothyroïdie. Renseignements généraux et galéniques Cf Tableau I. Renseignements physicochimiques Cf Tableau II. Toxicologie Aucune donnée concernant un effet mutagène ou cancérigène du perchlorate de potassium n a été rapportée à dose thérapeutique chez l homme. Renseignements pharmacologiques En bref Le perchlorate empêche la captation d iodure, et entraîne une sortie d iodure de la cellule thyroïdienne vers la circulation (compétition avec l iode au niveau de ses mécanismes de transport actif). Il n a pas d action sur l iode organifié. Il empêche ainsi indirectement la synthèse des hormones thyroïdiennes et provoque une augmentation réactionnelle de la concentration plasmatique de TSH. L inhibition du mécanisme de concentration des iodures est obtenue dans les 30 à 60 minutes qui suivent l administration orale du produit. La concentration intrathyroïdienne des iodures peut être perturbée pendant 3 jours suivant la dernière prise du perchlorate de potassium. Après administration par voie orale, l absorption du perchlorate de potassium se fait au niveau du tractus gastrointestinal avec obtention d un pic plasmatique environ 3 heures après.la distribution de l ion perchlorate suit celle de l ion iodure. Il se concentre de façon importante au niveau de la thyroïde, de la glande salivaire et de la muqueuse gastrique. L ion perchlorate n est pas métabolisé. Son élimina- 1. Mécanisme d action Le perchlorate de potassium empêche la captation d iodure, et entraîne une sortie d iodure de la cellule thyroïdienne vers la circulation. Il n a pas d action sur l iode organifié. 40

8 Tableau I : Renseignements généraux et galéniques Code PCH Substance active Dosage 100 mg 200 mg Excipients Carbonate de calcium Carbonate de calcium Forme pharmaceutique Gélules Gélules Couleur Blanc/rouge Blanc/bleu Présentation Étui de 10 blisters de 10 gélules Étui de 10 blisters de 10 gélules avec étiquetage hospitalier avec étiquetage hospitalier Mise en forme et distribution PCH AP - HP PCH AP - HP Conservation 5 ans 5 ans sans précautions particulières sans précautions particulières PCH (AP - HP) : Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Remarque : le perchlorate de potassium est commercialisé aux Etats-Unis (PERCHLORACAP ), au Canada (PEROIDIN ) et en Italie (PERTIROID ) sous forme de gélules dosées à 200 mg. En Allemagne et en Autriche du perchlorate de sodium est commercialisé sous forme buvable (IRINAT ) à 300 mg/ml (Autriche) et à 326,2 mg/ml (Allemagne) (76). Tableau II : Renseignements physico-chimiques DCI/Nom chimique Point de fusion 525 C ± 10 C Formule brute KClO4 Formule développée O O Cl O - K + O Caractères organoleptiques Poudre cristalline blanche ou cristaux incolores Substance explosive, à manipuler avec précaution (76, 82) Solubilités Eau : 1 partie pour 65 à 20 C et 1 partie pour 15 à 100 C Alcool éthylique : pratiquement insoluble Masse molaire 138,55 41

9 1.1. Action au niveau de l entrée des iodures L anion perchlorate est un puissant inhibiteur de la pénétration de l iodure dans le thyréocyte. L analogie de sa configuration avec l iode lui permet d entrer en compétion avec ce dernier au niveau de ses mécanismes de transport actif dans la thyroïde, avec une affinité supérieure. Le perchlorate de potassium en diminuant la concentration des iodures dans la glande thyroïde empêche la synthèse des hormones thyroïdiennes et provoque une augmentation réactionnelle de la concentration plasmatique de TSH. L inhibition du mécanisme de concentration des iodures au niveau de la glande thyroïde est obtenue dans les 30 à 60 minutes qui suivent l administration orale du perchlorate. La concentration intrathyroïdienne des iodures peut être perturbée pendant 3 jours suivant la dernière prise du perchlorate de potassium. En revanche, il n intervient pas de manière directe sur la synthèse hormonale (1, 123, 126) Action sur le flux sortant des iodures intra-thyroïdiens Le perchlorate de potassium favoriserait également le flux sortant de l iodure hors de la thyroïde par un phénomène de compétition pour un site de liaison de l iodure sur le transporteur basolatéral. Le mouvement de l iodure à travers la membrane basolatérale du thyréocyte vers le milieu extérieur est favorisé à la fois par le gradient de concentration de l iodure et par la différence de potentiel (100, 135) Absorption (1) 2. Pharmacocinétique Après administration par voie orale, l absorption du perchlorate de potassium se fait au niveau du tractus gastrointestinal avec obtention d un pic plasmatique environ 3 heures après Distribution (1) La distribution de l ion perchlorate suit celle de l ion iodure. Il se concentre de façon importante au niveau de la thyroïde, de la glande salivaire et de la muqueuse gastrique Métabolisme et élimination L ion perchlorate n est pas métabolisé. Son élimination se fait sous forme inchangée par voie urinaire. Environ la moitié de la dose administrée par voie orale est excrétée dans les urines dans les 5 heures qui suivent. L autre moitié est éliminée dans les 48 à 72 heures. 42 Utilisations thérapeutiques En bref Il existe deux types d hyperthyroïdie liée à une surcharge iodée, en particulier due à l'amiodarone : le type I où la survenue de l hyperthyroïdie est favorisée par une pathologie thyroïdienne pré-existante ou bien une autonomie thyroïdienne avec euthyroïdie et le type II.sans pathologie thyroïdienne apparente. Le traitement du type I relève de l association des antithyroïdiens de synthèse (qui agissent au niveau de l organification de l iode) et du perchlorate du fait de la complémentarité de leurs mécanismes d action. Celui du type II passe par les corticoïdes. L hypothyroïdie induite par l'iode, notamment par l amiodarone résulte le plus souvent d une absence d'échappement à l'effet de Wolff-Chaikoff et plus rarement d une thyroïdite auto-immune exacerbée par l'apport d'iode. Le perchlorate de potassium, en réduisant le contenu intrathyroïdien en iode, lève le blocage de la peroxydase et constitue ainsi une alternative au traitement hormonal. Le perchlorate est une alternative aux antithyroïdiens de synthèse dans la prévention de survenue d'une thyrotoxicose à l'occasion d'une surcharge iodée, notamment de l 'utilisation d un produit de contraste iodé. Le perchlorate de potassium est utilisé dans le dépistage des troubles congénitaux de l organification de l iode. (test au perchlorate de potassium). Enfin, il est utilisé en médecine nucléaire pour la protection ou le blocage de la thyroïde. 1. Traitement des hyperthyroïdies non liées à la prise d iode Le perchlorate de potassium a été utilisé avec succès dans les années 1950, seul ou en association à une faible dose d antithyroïdien de synthèse, dans le traitement de la maladie de Basedow de l adulte et de l enfant à des posologies journalières de 200 à 400 mg (42, 87, 97, 109), voire lorsque la réponse était lente ou incomplète, à des posologies allant jusqu à 2 g/j (5, 21, 62, 86). Mais ces fortes posologies ont donné lieu à des effets indésirables graves à type d agranulocytose, d aplasie médullaire parfois mortelle et de syndrome néphrotique. Il a alors été délaissé au profit des antithyroïdiens de synthèse, le rapport bénéfice/risque étant jugé négatif. Son emploi a seulement persisté pour des indications nécessitant l'usage d'une dose unique, comme dans l'exploration des troubles de l'organification ou en association avec le pertechnétate lors d'examen radio-isotopique. Le perchlorate de potassium a de nouveau été utilisé dans la maladie de Basedow au cours d un essai clinique cherchant à évaluer l effet immunosuppresseur des ATS en suivant l évolution des valeurs des immunoglobulines thyréostimulantes (134).

10 Cette publication ainsi que celles faisant état de l emploi du perchlorate de potassium dans la maladie de Basedow à de faibles posologies comprises entre 100 et 400 mg pendant plusieurs années sans survenue d effets indésirables ont attiré de nouveau l intérêt des cliniciens pour le perchlorate de potassium (19, 97) dans les dysthyroïdies. En effet dans les formes graves d hyperthyroïdie liée à la prise d iode, les ATS utilisés seuls peuvent se révéler insuffisants, même à fortes doses, car ils agissent au niveau de l organification de l iode et n empêchent pas le relargage des stocks intrathyroïdiens déjà disponibles. Le perchlorate de potassium, en entrant en compétition avec l iodure, en inhibe sa capture et participe également à la sortie d iode hors de la thyroïde (mais il est lui aussi sans effet sur le relargage des hormones déjà synthétisées). Il est donc logique d associer les ATS et le perchlorate du fait de la complémentarité de leurs mécanismes d action Généralités * Épidémiologie 2. Traitement des hyperthyroïdies liées à la prise d'iode De très nombreuses spécialités contiennent de l'iode, soitsous forme ionisée, soit le plus souvent incorporé à la molécule organique sous forme non ionisée. L'intensité de la surcharge iodée induite par un médicament dépend de plusieurs facteurs : - la nature minérale ou organique de l'iode, - la concentration en iode, - la cinétique de l'iode contenu, - le métabolisme du médicament. L'hyperthyroïdie induite par l'iode est relativement fréquente. Dans les pays comme la France, où existe une relative carence en iode, sa fréquence est de l'ordre de 6 %. Elle peut être induite par tous les médicaments contenant de l'iode ainsi que par les produits de contraste. * Physiopathologie Classiquement, l'hyperthyroïdie liée à une surcharge iodée peut résulter de deux mécanismes (Cf Tableau III), amenant à distinguer deux types d hyperthyroïdie. Type I La survenue de l hyperthyroïdie est favorisée par une pathologie thyroïdienne pré-existante : hyperthyroïdie déjà présente mais méconnue, parfois fruste ou bien autonomie thyroïdienne avec euthyroïdie. Dans les deux cas, la surcharge iodée donne lieu à une synthèse hormonale accrue au niveau des nodules autonomisés. Type II (hyperthyroïdie induite en l'absence de pathologie thyroïdienne apparente) Lorsque l hyperthyroïdie survient, les hormones thyroïdiennes stockées dans la colloïde et déversées dans la circulation vont bloquer la sécrétion de TSH. En l'absence d'autonomisation du parenchyme thyroïdien, la captation d'iode est stoppée (ce que traduit l'absence d'image scintigraphique). Les critères diagnostiques permettant la distinction entre le type I et le type II ne sont pas toujours aussi nets rendant la prise en charge thérapeutique plus complexe. L échographie Doppler de la thyroïde est intéressante et plus accessible que le dosage de l interleukine 6. * Traitement La surcharge iodée, en particulier due à l'amiodarone, peut être responsable de dysthyroïdies ou aggraver une pathologie préexistante. Son évolution est habituellement favorable à l'arrêt du traitement, sa régression étant généralement liée à la demi-vie du médicament. Les délais de guérison ou d amélioration sont fonction du type d hyperthyroïdie concernée. Ainsi, dans certains cas, l'intensité de la symptomatologie, les pathologies associées ou la lenteur de la guérison spontanée rendent nécessaires un traitement. Le perchlorate de potassium par ses propriétés pharmacologiques présente un intérêt thérapeutique dans la prise en charge de ces dysthyroïdies (14, 15, 46, 101, 126). Par exemple, un cas d hyperthyroïdie liée à la prise d iode contenu dans un médicament antiasthmatique a été traité avec succès par l association de 400 mg/jour de propylthiouracile et de 900 mg/jour de perchlorate de potassium pendant 40 jours puis par propylthiouracile uniquement. L euthyroïdie a été obtenue en 3 mois (12) Cas spécifique de l amiodarone * Épidémiologie L'amiodarone, par ses caractéristiques pharmacologiques, reste la principale substance active responsable d hyperthyroïdie (28, 69, 118). La population nécessitant un traitement par amiodarone est généralement âgée et souvent atteinte d une dysthyroïdie présente ou latente. L'amiodarone est alors le facteur causal aggravant ou révélateur de cette pathologie. Ainsi une hyperthyroïdie survient, selon les auteurs, chez 3 à 12 % des sujets traités par amiodarone en touchant préférentiellement les hommes (14, 17, 28, 39, 44, 46, 64, 70, 73, 75, 84, 101, 103, 104, 128, 129, 132, 133, 136). 43

11 Tableau III : Hyperthyroïdie sous amiodarone, mécanismes {d après (8, 136)}. Pathologie thyroïdienne sous-jacente Fixation iode 131 ou iode 123 radioactif Pathogénie Interleukine 6 plasmatique Traitement Basse * Bilan ou supprimée thyroïdien sous amiodarone L'amiodarone Libération hormonale excessive induit une modification par destruction systématique des follicules du thyroïdiens bilan thyroïdien, Forte résumée dans augmentation le tableau IV, sans avoir pour Corticoïdes autant de retentissement clinique. Évolution Hypothyroïdie * Diagnostic possible Le diagnostic d'hyperthyroïdie sous amiodarone peut être difficile car souvent masqué par la maladie cardiaque sous jacente et par l'effet anti-adrénergique de l'amiodarone. Cliniquement, l'hyperthyroïdie est le plus souvent fruste (peu de sudations, de tremblements, de nervosité). Tableau IV : Bilan thyroïdien sous amiodarone (d après 67) Durée de traitement T3 libre T4 libre TSH Fonctionnel (Type I) Oui Normale ou augmentée Synthèse hormonale accrue Légère augmentation Perchlorate potassium (+ antithyroïdiens de synthèse) Elle peut aussi se manifester par un tableau clinique caractérisé par un amaigrissement massif et une grande faiblesse musculaire) qui peut égarer le diagnostic, ou un tableau de défaillance cardiaque chez des sujets le plus souvent âgés et fragiles (angor, troubles du rythme). Elle doit être suspectée devant une perte pondérale avec une anorexie, une asthénie ou la réapparition de troubles du rythme. Le goitre est habituellement absent. L'hyperthyroïdie induite par 1 -l'amiodarone 3 mois est > généralement 3 mois bien tolérée en particulier au niveau Diminution ou Limite basse de la normale Augmentation Augmentation Lésionnel (Type II) Non Normale basse cardiaque Normale ; haute cependant des ou cas mortels Augmentation ont été décrits. modérée Dans le type I, l hyperthyroïdie Normale peut se manifester très précocément au cours des deux semaines qui suivent le début du traitement par amiodarone. Dans le type II, elle peut survenir plusieurs mois ou même plusieurs années après le début du traitement ou même jusqu à 12 à 18 mois après l arrêt du traitement par amiodarone. L'existence d'un goitre multinodulaire et/ou un traitement prolongé constituent des facteurs favorisants. Biologiquement, les taux de TSH sont effondrés et non stimulables, les taux de T4 totale ainsi que ceux de la fraction libre sont franchement augmentés. Les taux de T3 libre sont plus tardivement augmentés du fait des effets métaboliques de l'amiodarone. Actuellement le dosage radioimmunométrique ultrasensible de la TSH (TSHu) à l aide d un anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité β spécifique de la TSH permet à lui seul le diagnostic (13, 18, 25, 40, 44, 74, 102, 104, 105, 108, 131, 132, 133). * Traitement La majorité des hyperthyroïdies liées à l'amiodarone régressent spontanément, quelle que soit leur intensité, en un à quinze mois suivant l'arrêt du traitement (4 à 6 mois pour le type II). Pour le type I (sur pathologie thyroïdienne préexistante), il n y a pas toujours de régression spontanée. Dans certains cas, où le traitement ne peut pas être interrompu et où l'hyperthyroïdie ne diminue pas voire s'aggrave, un traitement doit être entrepris. Le perchlorate de potassium, s'opposant compétitivement au captage de l'iode, peut être utilisé en association avec des ATS (9, 23, 27, 44, 45, 70, 77, 78, 79, 80, 91, 96, 105, 107, 111, 126, 127, 132). Cf tableaux VI. * En conclusion La prise en charge thérapeutique d une hyperthyroïdie liée à la prise d amiodarone est délicate, étant donnée la très longue demi-vie de ce médicament. Un traitement par iode radioactif ne peut être envisagé qu en cas de persistance de la captation d iode par la thyroïde. La chirurgie n est à employer qu après échec des traitements médicaux, ou si le pronostic vital est mis en jeu. Le recours aux corticoïdes est, en principe, réservé aux hyperthyroïdies associant une élévation des taux d interleukine 6 et une fixation négligeable de l iode (hyperthyroïdie de type II). Dans les hyperthyroïdies de type I liées à la prise d iode, le perchlorate de potassium - inhibiteur du transport des iodures réalisant une vidange de l iode intrathyroïdien -, simplifie la prise en charge des malades. À l arrêt de l amiodarone, il entraîne une normalisation hor- 44

12 monale rapide tout en restaurant l efficacité des antithyroïdiens de synthèse. Il a parfois été employé en monothérapie. Aujourd hui, la plupart des auteurs l utilisent en association avec un ATS dont il renforce l action sur l inhibition de la captation d iode. La dose initiale journalière recommandée comprise entre 800 à 1000 mg est administrée en 4 à 5 prises ; puis, selon les auteurs, soit le traitement est maintenu à la même posologie pendant 40 jours, soit une réduction des doses intervient après 2 à 4 semaines pour atteindre une posologie d'entretien comprise entre 200 et 400 mg. En raison de sa toxicité hématologique et rénale, la posologie ne doit pas excéder 1 g/jour et le traitement ne doit pas se poursuivre au-delà de 2 mois, la dose cumulée de perchlorate de potassium ne devant pas excéder 60 à 70 g. Toutefois, certains auteurs rapportent l expérience de traitements plus prolongés à la dose de 400 mg/j. Chez des patients pour lesquels l arrêt de l amiodarone n est pas possible, l association perchlorate de potassium et ATS permet la poursuite du traitement tout en traitant l hyperthyroïdie liée à prise d amiodarone (24, 25, 33, 44, 48, 50, 81, 89, 106, 119). De nombreuses études comparatives ou de suivi ont été réalisées sur ce sujet (Cf Tableaux VI). Dans les hyperthyroïdies de type II et en l'absence d'autonomisation du parenchyme thyroïdien, la captation d'iode étant stoppée, le perchlorate n est pas utile. Il en est de même pour les ATS. En effet, dès que la thyrotoxicose s'installe, il n'y a plus de captation d iodure mais il n'y a pas non plus de synthèse hormonale. Le traitement repose sur l utilisation des corticoïdes Épidémiologie 3. Traitement des hypothyroïdies induites par l'iode L hypothyroïdie induite par l'iode survient dans des régions où l'apport en iode est important, ce qui explique en partie la grande disparité des fréquences de survenue retrouvée dans la littérature, comprise entre 3,7 et 22 %. Elle peut être induite par tous les médicaments contenant de l'iode ainsi que par les produits de contraste. L'amiodarone, par ses caractéristiques pharmacologiques, reste le principal produit responsable de cette pathologie. Environ 10 % des sujets âgés traités par amiodarone ont une hypothyroïdie (64, 68, 130, 131) Physiopathologie Cf Tableau V * Généralités L hypothyroïdie induite par l iode résulte le plus souvent d'un trouble fonctionnel, d une absence d'échappement à l'effet de Wolff-Chaikoff. Plus rarement, elle résulte d'un mécanisme lésionnel, une thyroïdite auto-immune exacerbée par l'apport d'iode. La présence d'anticorps circulants - anticorps anti-thyroïdiens, anti-tpo et antithyroglobuline -, ou l'existence d'antécédents thyroïdiens sont des facteurs favorisants. * Cas spécifique de l amiodarone L'hypothyroïdie survient généralement au cours des 18 premiers mois de traitement, rarement après 2 ans et touche préférentiellement les femmes. Ni la durée, ni la posologie du traitement par amiodarone ne sont des facteurs prédictifs (16, 28, 46, 64, 118, 133). Il s'agit d'une hypothyroïdie pauci-symptomatique, de découverte biologique, associant à des degrés divers : - des signes généraux : asthénie, prise de poids, anorexie et frilosité ; - des manifestations cutanéo-muqueuses : sécheresse cutanée, myxœdème, infiltration des muqueuses ; - des manifestations cardiovasculaires : les plus fréquentes sont la bradycardie, la diminution d'amplitude du pouls et l'assourdissement des bruits du cœur ; l'hypertension artérielle est retrouvée chez 15 à 20 % des hypothyroïdiens, prédominant chez les femmes de plus de 50 ans ; - des manifestations neuromusculaires : crampes, myalgies, paresthésies, syndrome du canal carpien ; - des manifestations digestives : constipation, météorisme abdominal ; - des manifestations psychiatriques : ralentissement psychomoteur, dépression ; - des manifestations ostéo-articulaires touchant surtout les grosses articulations ; - des troubles des règles, une galactorrhée chez la femme ; - une baisse de la libido et des troubles de l'érection chez l homme ; - des manifestations biologiques : anémie le plus souvent macrocytaire, tendance hémorragique par diminution de l'adhésivité plaquettaire, hyperlipoprotéinémie. À la différence des hypothyroïdies par surcharge iodée où la présence d'un goitre est classiquement observée, le développement d'un goitre est inhabituel sous amiodarone Diagnostic * Cliniquement, le diagnostic clinique d'hypothyroïdie, en 45

13 Mécanisme Fixation iode radioactif Test de décharge sous perchlorate Tableau V : Hypothyroïdie sous amiodarone, mécanismes {d après (130, 131)} l'absence de goitre, peut rester longtemps méconnu, la symptomatologie Atteinte pouvant Fonctionnelle être attribuée à la Lésionnelle pathologie cardiaque Diminution associée ou à l'amiodarone (4, 47, Ininterprétable 55, 123). Anticorps +/- * Biologiquement, ++ anti-thyroïdiens l élévation de la TSH est l'examen Évolution Régression le Pas plus de régression fiable permettant le diagnostic d'hypothyroïdie. Cependant une élévation discrète de la TSH pendant les 3 premiers mois de traitement peut résulter de l'action propre de l'amiodarone. En cas de doute, l'absence d'une réponse tardive de T3 et T4 lors du test de stimulation à la TRH permet d'établir le diagnostic d'hypothyroïdie. Le dosage de la TSH ultrasensible (TSHu) a limité le recours à ce test. Enfin, pour évaluer la responsabilité de l iode dans la survenue d une hypothyroïdie, une scintigraphie peut être réalisée. Elle objective le plus souvent une capture des isotopes normale, en dépit de l hypofonctionnement thyroïdien et de la surcharge en iode. De même, le test de chasse des iodures par le perchlorate est le plus souvent positif (2, 15, 16, 38, 46, 56, 71, 104, 108, 132) Traitement La majorité des hypothyroïdies régresse dans les 2 à 4 mois suivant l'arrêt du traitement par amiodarone (15). Dans certains cas, l hypothyroïdie doit être corrigée rapidement, lorsque le traitement ne peut être interrompu ou lorsqu elle est mal supportée. Le perchlorate de potassium, en réduisant le contenu intrathyroïdien en iode, lève le blocage de la peroxydase et constitue ainsi une alternative au traitement hormonal. Un certain nombre d études comparatives ou de suivi ont été réalisées sur ce sujet (Cf Tableaux VII) En conclusion Trouble de l'organification Conservée ou augmentée > 15 % Diminution du parenchyme fonctionnel L'utilisation de perchlorate de potassium peut être envisagée dans le traitement d'une hypothyroïdie sévère liée à l'amiodarone bien que le traitement usuel demeure la substitution hormonale. Le perchlorate de potassium entraîne une normalisation plus rapide des hormones thyroïdiennes qu un traitement par L-thyroxine seule. Cette correction brutale de l'hypothyroïdie pousse à recommander une posologie initiale comprise entre 500 et 600 mg/jour afin d'éviter toute aggravation de l'état cardiaque du patient. Le traitement par perchlorate de potassium doit être poursuivi pendant 4 à 6 semaines pour éviter toute rechute éventuelle. 4. Prévention des dysthyroïdies induites par l'iode Le perchlorate paraît intéressant dans la prévention de survenue d'une thyrotoxicose à l'occasion d'une surcharge iodée, notamment chez un patient présentant un goitre autonomisé et chez qui il est indispensable d'utiliser un produit de contraste iodé, par exemple pour faire une artériographie ou un scanner... Dans cette indication, il peut remplacer les ATS Prévention des hyperthyroïdies induites par une surcharge iodée aiguë * Épidémiologie Des antécédents personnels ou familiaux de dysthyroïdie, un goitre ou des valeurs de TSHu < 0,10 µu/ml avant traitement doivent être considérés comme des facteurs de risque de complication thyroïdienne lors de l instauration d un traitement comprenant de l iode (3, 26, 37, 72, 92, 127). Une liste exhaustive des médicaments contenant de l iode doit être portée à la connaissance des patients ayant des antécédents thyroïdiens. Celle-ci peut être obtenue à l aide de Thériaque, banque de données sur le médicament, accessible : - sur minitel code CNHIM - sur internet - * Traitement Un traitement préventif par perchlorate de potassium ou de sodium associé ou non à un ATS peut être envisagé pour chaque acte programmé où existe une surcharge iodée aiguë et brève (65) Prévention des dysthyroïdies par surcharge iodée chronique * Recherche des facteurs de risque En cas de traitement provoquant une surcharge iodée chronique comme l amiodarone, les facteurs de risques doivent être systématiquement recherchés. Un examen clinique avec palpation de la thyroïde - complétée éventuellement par une échographie -, et le dosage 46

14 systématique de la TSH doivent être pratiqués avant la mise en route d un traitement par amiodarone puis tous les 6 mois pendant le traitement et l année suivant son interruption (102, 103, 124). * Traitement Chez un patient qui a présenté une dysthyroïdie lors d un traitement contenant de l iode et en particulier de l amiodarone, il existe un risque de récidives lors de la réintroduction d un tel traitement. Le perchlorate de potassium bloquant la pénétration intrathyroïdienne de l iodure peut être utilisé pour préserver la fonction thyroïdienne chez de tels patients (96, 106, 128). Chez un patient à haut risque, des mesures préventives peuvent être envisagées pour éviter une récidive qui pourrait mettre en jeu la vie du sujet. Le traitement préventif de choix reste l iode radioactif. Cependant pour être actif, il doit être entrepris sur une glande totalement désaturée. La thyroïdectomie peut être discutée après retour à l euthyroïdie. Si un traitement radical est impossible à réaliser en raison de l urgence de la reprise d un traitement par amiodarone ou de la persistance d une saturation de la glande, un traitement d une durée limitée par perchlorate de potassium peut se justifier (44, 45, 58, 98, 124, 127, 133). 5. Utilisation du perchlorate de potassium dans l exploration des troubles de l organification de l iode Test au perchlorate de potassium 5.1. Introduction Le test au perchlorate de potassium ou test de décharge de l iode radioactif par le perchlorate est considéré depuis les années 1960 comme une méthode sensible et spécifique de détection des troubles de l organification de l iode, congénitaux ou acquis (36, 54, 113, 126) Principe profit de l iode 123 irradiant moins le patient. Habituellement, 0,4 à 1 gramme de perchlorate de potassium sont donnés par voie orale, quelques heures, voire vingt-quatre heures après l administration d iode radioactif, pour permettre de visualiser d une part la captation d iode par la thyroïde et d autre part d évaluer l affinité maximale de la glande pour l iode. Le test au perchlorate sera difficile à interpréter si le captage de l iode est inférieur à 5 %. L administration de perchlorate de potassium permet de tester la transformation de l iodure en iode organique. Il y a une décroissance brutale du captage de l iode, maximale à la trentième ou soixantième minute. Le test est considéré comme pathologique si la chute de la radioactivité est supérieure à 10 % au cours des 60 minutes qui suivent l administration de perchlorate de potassium. Lorsque le défaut d organification est sévère, la décroissance peut excéder 50 % (29, 43, 49, 51, 54, 126). Pour dépister les troubles latents de l organification, la sensibilité du test au perchlorate peut être augmentée en administrant conjointement à l iode radioactif, 0,5 mg d iodure de sodium. La captation de l iode est mesurée à trois heures et immédiatement après administration par voie orale de 1 g de perchlorate de potassium. La décroissance de la radioactivité peut excéder 20 % au cours de troubles même mineurs de l organification (114, 126) Utilisation - Le test au perchlorate est utilisé dans le dépistage des troubles congénitaux de l organification de l iode. Ces troubles peuvent être importants, à l origine d hypothyroïdies franches avec goitre, ou moins sévères, responsables de goitres familiaux euthyroïdiens. Lorsque la thyroïde est normale, la pénétration intracellulaire est l étape limitante du métabolisme de l iode. En raison de leur organification, une faible accumulation des iodures est observée. Si la capacité d organifier l iode est altérée ou débordée, une accumulation intrathyroïdienne d iodures se produit. Cependant, la captation de l iode reste conservée, d une part par stimulation de la TSH - la production d hormones thyroïdiennes étant réduite -, et d autre part en raison d un défaut de production des protéines organifiées qui rétrocontrôlent négativement la pénétration de l iode Réalisation L iode 131 utilisé dans le passé est de nos jours délaissé au 47

15 Tableau VI : - Études cliniques : hyperthyroïdies liées à l amiodarone. -Exclusion /Conclusion Étude comparative. 23 patients : de 32 à 77 ans (13 hommes) Treatment of amiodarone associated thyrotoxicosis by simultaneous administration of potassium perchlorate and methimazole (79). - Groupe A (n = 9) : sans traitement. - Groupe B (n = 6) Méthimazole : 40 mg/j, per os. - Groupe C (n = 8) : 1 g/j per os. Méthimazole : 40 mg/j, per os. à l amiodarone. Évaluation - Taille de la thyroïde. - T3 et T4 totale et libre. - TSH. Durée de l étude : 40 jours. Obtention de l euthyroïdie : - groupe C en 16 à 36 jours à l exception d un patient (3,5 mois). - groupes A et B : au mieux en 2 à 4 mois. - Leucopénie au 40 ème jour. - Gastralgies. Amiodarone : A common source of iodine-induced thyrotoxicosis (81). Étude comparative. 55 patients : de 28 à 77 ans (32 hommes) - Groupe A (n = 11) : sans traitement - Groupe B (n = 17) Méthimazole : 40 mg/j, per os. - Groupe C (n = 27) : 1 g/j per os. Méthimazole : 40 mg/j, per os. à l amiodarone. Évaluation Bilan thyroïdien clinique et biologique. Durée de l étude : 15 à 45 jours. Obtention de l euthyroïdie : - groupe C en 6 à 90 jours à l exception d un patient (3,5 mois). - groupes A et B : au mieux en 3 à 9 mois. Neutropénie transitoire chez un patient. Étude comparative. 58 patients : âge non renseigné. - : 1 g/j per os. - Propylthiouracile, carbamizole : posologie non renseignée, per os. Étude comparative. 9 patients : âge de 35 à 82 ans (5 hommes). - Groupe A (n = 3) : sans traitement. - Groupe B (n = 6) : 1 g/j per os. Aspects cliniques et thérapeutiques des hyperthyroïdies induites par l iode dans une région iodo-déficiente (Auvergne) (24). liée à la prise d iode. Évaluation Bilan thyroïdien clinique et biologique. Durée de l étude : 1,5 à 5 mois. Obtention de l euthyroïdie : - perchlorate de potassium : en 1,1 mois, - propylthiouracile : en 2,7 mois, - carbamizole : en 2,2 mois. Short term administration of potassium perchlorate restores euthyroidism in amiodarone iodine-induced hypothyroidism (80). liée à la prise d amiodarone. Évaluation T3 et T4 libre, TSH. Durée de l étude : 9 à 34 jours. Obtention de l euthyroïdie : - groupe B en 2 semaines. - groupe A : au mieux en 95 et 180 jours. 48

16 Tableau VI : - Études cliniques : hyperthyroïdies liées à l amiodarone (suite 1). -Exclusion /Conclusion Delayed control of iodine-induced thyrotoxicosis with a thionamide after KCIO4 withdrawal (12). Étude de cas. 1 patient âgé de 60 ans. - : 900 mg/j per os. - Propylthiouracile : 400 mg/j per os. Étude de cas. 1 patient âgé de 60 ans. - : 1 g/j per os. - Méthimazole : 40 puis 60 mg/j per os. - Propylthiouracile : 400 mg/j per os. Étude de suivi. 9 patients (7 hommes), âgés de 41 à 78 ans - : 800 mg/j per os. - Propylthiouracile : 800 mg/j per os. Étude de cas. 1 patient de 66 ans. - : 800 mg/j per os. - Méthimazole : 15 puis 30 mg/j per os. liée à la prise d iode. Évaluation T3 et T4 libre. Durée de l étude : 40 jours. Obtention de l euthyroïdie en 3 mois après traitement associant perchlorate de potassium et propylthiouracile pendant 40 jours, puis propylthiouracile seul. Failure to control hyperthyroidism with a thionamide after KClO4 withdrawal in a patient with amiodarone associated thyrotoxicosis (27). liée à la prise d amiodarone. Évaluation T3 et T4. Durée de l étude : 8 jours. Après échec d un traitement de 15 jours par méthimazole, le perchlorate de potassium a été associé. Au 8 ème jour, dès normalisation de T3, le perchlorate de potassium a été arrêté. L hyperthyroïdie a récidivé bien que les posologies de méthimazole puis de propylthiouracile aient été augmentées. Éruption cutanée sous méthimazole et propylthiouracile. Amiodarone induced hyperthyroidism : assessement of the predictive value of biochemical testing and response to combined therapy using propylthiouracil and potassium perchlorate (91). liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T3 et T4 libres, TSH. Durée de l étude : jusqu à obtention de l euthyroïdie. - T4 libre : normalisation au maximum en 9 semaines. - T3 libre : normalisation en 6 à 19 semaines. - L évolution clinique a suivi une évolution parallèle à celle des valeurs biologiques. More on KClO4 and amiodarone associated thyrotoxicosis (23). liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T3 et T4. Durée de l étude : 3 semaines. - L hyperthyroïdie résistante au méthimazole a été traitée par l adjonction de perchlorate de potassium. - Un arrêt à 2 semaines du perchlorate de potassium a provoqué une rechute qui a été traitée avec succès par 10 jours supplémentaires de perchlorate de potassium. 49

17 Tableau VI : - Études cliniques : hyperthyroïdies liées à l amiodarone (suite 2). -Exclusion /Conclusion Cardio-thyréoses graves induites par l amiodarone. Intérêt du perchlorate de potassium (111). Étude de cas. 4 patients (1 homme) Âge moyen : 61 ans (46-75). - : 1 g/j per os. - Propylthiouracile : 600 mg/j per os. Étude de cas. 3 patients (sexe non renseigné). Âge moyen : 65 ans (59-71). - : 1 g/j per os. - Méthimazole : 40 mg/j per os. - Propylthiouracile : 400 mg/j per os. Étude de cas. 7 patients (âge et sexe non renseignés). - : 1 g/j per os. - Carbimazole : 45 à 60 mg/j per os. liée à la prise d amiodarone Évaluation Clinique, T3, T4 libre, TSHu. Durée de l étude : jusqu à obtention de l euthyroïdie. 50 Après échec d un traitement par antithyroïdiens de synthèse seuls ou associés aux corticoïdes, un traitement par perchlorate de potassium a été institué pendant 78 jours en moyenne, à une posologie totale moyenne de 78 g (46-160). Une amélioration clinique a été observée dès le 8 ème jour de traitement. Anémie arégénérative : survenue chez une patiente décédée dans un tableau de démence ; non imputée formellement au perchlorate de potassium. Treatment of amiodarone induced hyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole Étude de cas. 2 patients (hommes) 18 et 65 ans. - : 1 g/j per os. - Carbimazole : 40 mg/j per os. during amiodarone treatment (96). liée à la prise d amiodarone. Poursuite du traitement par amiodarone. Évaluation : T3 et T4 libre, TSH. Durée de l étude : 40 jours. liée à la prise d amiodarone. Évaluation : hormones thyroïdiennes. Durée de l étude : 11 semaines (3 à 38). Chez des patients pour lesquels l arrêt de l amiodarone n est pas possible, l association perchlorate de potassium et antithyroïdiens de synthèse a permis la poursuite du traitement tout en traitant l hyperthyroïdie liée à l amiodarone. Méthimazole : réaction allergique. Le perchlorate de potassium dans l exploration et le traitement des maladies thyroïdiennes (126). liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T3, T4, T4L, TSH. Durée de l étude : 4 à 6 mois. Le perchlorate de potassium en association avec le carbimazole a permis, chez 6/7 patients, de traiter une hyperthyroïdie liée à la prise d amiodarone et résistant à l arrêt de celui-ci. Leucopénie après 3 semaines de traitement par le perchlorate de potassium. Two cases of amiodarone-induced thyrotoxicosis successfully treated with a short course of antithyroid drugs while amiodarone was continued (119). Chez des patients pour lesquels l arrêt de l amiodarone n est pas possible, l association perchlorate de potassium et antithyroïdiens de synthèse a permis la poursuite du traitement tout en traitant l hyperthyroïdie liée à l amiodarone.

18 Tableau VI : - Études cliniques : hyperthyroïdies liées à l amiodarone (suite 3). -Exclusion /Conclusion Étude de cas. 2 patients (âge et sexe non renseignés). - : 1 g/j per os. - Carbimazole : 60 et 80 mg/j per os. Étude de cas. 2 patients (1 homme). 33 et 38 ans. - : patient 1 : 400 puis 200 mg/j per os, patient 2 : 400 puis 800 mg/j per os. - Propylthiouracile : 450 et 500 mg/j per os. Étude de suivi. 12 patients (9 hommes), Âge moyen : 64 ans (31-76) - : 800 mg/j per os. - Méthimazole : 30 mg/j per os. Correction de l hyperthyroïdie à l amiodarone par le perchlorate de potassium sans interruption de la prescription (106). liée à la prise d amiodarone Évaluation T4 libre. Durée de l étude : 8 semaines. Chez des patients pour lesquels l arrêt de l amiodarone n est pas possible, l association perchlorate de potassium et carbimazole a permis la poursuite du traitement tout en traitant l hyperthyroïdie liée à l amiodarone. dans le traitement de l hyperthyroïdie avec surcharge iodée (90). liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T4 libre. Durée de l étude : 50 jours à 2 mois. Le perchlorate de potassium administré soit seul pendant 50 jours, soit en association au propylthiouracile pendant deux mois a permis une normalisation du bilan thyroïdien. - Gastrite après deux mois de traitement par perchlorate de potassium et propylthiouracile. - Pancytopénie : propylthiouracile 450 mg après 20 jours de traitement. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study (9). Étude de cas. 11 patients (4 hommes) Âge moyen : 50 ans (11-90). - : 1 g/j per os. - Prednisone : 40 mg/j, per os. - Propylthiouracile : 300 à 600 mg/j per os ou Carbimazole : 30 mg/j per os. Hyperthyroïdie fonctionnelle liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T3 et T4 libres, IL-6. Durée de l étude : 18 à 40 jours. Qu apporte le dosage d interleukine-6? (78). Hyperthyroïdie liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T4 libre, IL-6. Durée de l étude : jusqu à obtention de l euthyroïdie. - Diminution des taux de T3 libre et d IL-6 après 4 semaines de traitement. - Rechute de l hyperthyroïdie améliorée sous corticothérapie chez 4/5 patients. Traitements de l hyperthyroïdie induite par l amiodarone : Corticoïdes ou perchlorate de potassium? L association de perchlorate de potassium et d antithyroïdiens de synthèse traite la majorité des hyperthyroïdies liées à la prise d amiodarone. Les corticoïdes ne sont efficaces que dans les hyperthyroïdies associant une thyroïde normale et des valeurs d interleukine-6 élevée. 51

19 Tableau VI : - Études cliniques : hyperthyroïdies liées à l amiodarone (suite 4). -Exclusion /Conclusion L hyperthyroïdie à l amiodarone : aspects thérapeutiques à partir d une série de 64 patients (45). Étude de suivi. 64 patients Âge et sexe non précisés. - : posologie non renseignée per os. Hyperthyroïdie sévère ou prolongée liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T4 libre. Durée de l étude : 60 jours en moyenne (9 à 365). 34 patients ont été traités par perchlorate de potassium seul ou en association à des antithyroïdiens de synthèse ou à une corticothérapie, pendant 60 jours en moyenne (9 à 365). Il a été inefficace chez 11 patients. Tableau VII : - Études cliniques : hypothyroïdies liées à l amiodarone. -Exclusion /Conclusion Place du perchlorate de potassium dans le traitement des dysthyroïdies induites par amiodarone (107). Étude de suivi. 11 patients (6 hommes) Âge : 41 à 80 ans : - 1 g/j per os, pour 10 patients mg/j per os, pour 1 patient. Étude de cas. 22 patients (7 hommes). Âgés de 22 à 88 ans. : 1 g/j, per os. Étude de cas. 1 patient 82 ans : 1 g/j per os. Dysthyroïdie liée à la prise d amiodarone Évaluation T3 et T4 libre, TSHu. Durée de l étude : jusqu à obtention de l euthyroïdie. Dysthyroïdie liée à la prise d amiodarone Évaluation : T3 et T4 libre, TSH. Durée de l étude : jusqu à obtention de l euthyroïdie Le perchlorate de potassium constitue un traitement rapidement efficace des hyperthyroïdies liées à une surcharge iodée. - Dans les hypothyroïdies, la correction brutale de la carence hormonale incite à préconiser une posologie initiale comprise entre 500 et 600 mg/j. - Le perchlorate de potassium associé aux antithyroïdiens de synthèse traite efficacement les hyperthyroïdies induites par l amiodarone. - Dans les hypothyroïdies, son action étant rapide et souvent transitoire, la durée du traitement doit être d au moins 3 semaines. Transitoria efficecia del perchlorato di potassio nell ipotiroidismo da amiodarone (35). Hypothyroïdie liée à la prise d amiodarone. Évaluation : T3 et T4 libres, TSH. Durée de l étude : 10 jours. Un traitement trop bref ou l emploi d une posologie trop faible de perchlorate de potassium n améliore que transitoirement l hypothyroïdie liée à la prise d amiodarone.

20 Tableau VII : - Études cliniques : hypothyroïdies liées à l amiodarone (suite 1). -Exclusion /Conclusion Traitement des hypothyroïdies liées à l amiodarone par le perchlorate de potassium (125). Étude de suivi. 6 patients Âge : de 64 à 79 ans. Sexe non renseigné. : 1 g/j per os. Étude de suivi. 20 patients Âge et sexe non renseignés. : 1 g/j per os. Étude de cas. 1 patient 63 ans : - 1 g/j per os. - puis 500 mg/j. Hypothyroïdie liée à la prise d amiodarone Évaluation T4, TSH, iodurie/créatinine. Durée de l étude : 8 à 32 jours. - Chez 5 patients, les taux de TSH se normalisent en 8 à 32 jours. Cependant, à l arrêt du traitement, ces taux augmentent de nouveau. - Chez la 6 ème patiente, l hypothyroïdie persiste après l arrêt du traitement malgré l instauration d un traitement par perchlorate de potassium pendant 13 mois. Le perchlorate de potassium : son intérêt dans la compréhension et la prévention des hypothyroïdies liées à l amiodarone (129). Hypothyroïdie liée à la prise d amiodarone Évaluation : TSH. Durée de l étude : 3 à 32 jours. La majorité des hypothyroïdies liées à l amiodarone résulte d un trouble fonctionnel de l organification de l iode, dépisté par le test au perchlorate de potassium. Le perchlorate de potassium restaure rapidement l euthyroïdie. Il présente des risques cardiaques. Il permet chez les sujets à risque de poursuivre le traitement par amiodarone. : Polynévrite imputée à l amiodarone chez deux patientes Treatment of amiodarone-induced hypothyroidism with potassium perchlorate (121). Hypothyroïdie liée à la prise d amiodarone Évaluation : T4 libre et TSH. Durée de l étude : 6 semaines. - En dépit de l arrêt de l amiodarone, l hypothyroïdie s aggravant, un traitement par perchlorate de potassium 1 g/j est instauré pendant 3 semaines jusqu à normalisation du bilan clinique et biologique. - Quatre semaines après l arrêt du traitement, l hypothyroïdie récidivant, le perchlorate de potassium est repris pendant 3 semaines à la posologie de 500 mg/j. - Aucune rechute n est survenue avec un recul d 1 an. 53